Застосування будь-яких ліків передбачає дуже детальну оцінку анамнезу конкретного пацієнта, об’єктивного огляду, додаткових методів обстеження, наявної супутньої патології. Нереальним є призначення одного препарату всім без винятку хворим навіть за умов наявності даних про його ефективність у конкретній клінічній ситуації.

Від авторів

Загальна інформація про інгібітори ангіотензиперетворювального ферменту (ІАПФ)

ІАПФ широко використовуються в клінічній практиці для лікування артеріальної гіпертонії (АГ) та хронічної серцевої недостатності (СН). Накопичені експериментальні, епідеміологічні та клінічні дані свідчать, що представники цього класу препаратів здатні позитивно впливати на судинну систему, знижувати ризик гострих ішемічних подій, поліпшувати функціональний стан ендотелію артерій і сповільнювати прогресування атеросклерозу (дослідження PROGRESS, Quinapril Ischemic Event Trial, EUROPA, TREND, SCAT та ін.).

Розрізняють ліпофільні (зв’язуються з білками плазми, метаболізуються в печінці та проникають через гематоенцефалічний бар’єр) і гідрофільні ІАПФ. До перших належать каптоприл, алацеприл, проліки з переважно нирковою (беназеприл, квінаприл, периндоприл, цилазаприл, еналаприл) та печінковою (спіраприл, трандолаприл) екскрецією. Гідрофільними є лізиноприл, лібензаприл, церонаприл. Лізиноприл не зв’язується з білками плазми, не змінює фармакокінетику інших препаратів, мало проникає через гематоенцефалічний і плацентарний бар’єри.

За фармакокінетикою ІАПФ поділяють на дві групи: первинно активні препарати (каптоприл і лізиноприл); неактивні речовини, які утворюють активні метаболіти (прилати) після трансформації в печінці і/або слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту. За хімічною структурою ІАПФ поділяють на препарати, які містять: сульфгідрильну (каптоприл, зофеноприл), карбоксильну (еналаприл, лізиноприл, раміприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квінаприл, трандолаприл, спіраприл) та фосфонільну (фозиноприл) групи. Сульфгідрильні ІАПФ відрізняються від несульфгідрильних більшою вираженістю деяких особливих властивостей, наприклад антиоксидантною активністю. В експериментальних дослідженнях показано, що кардіопротективні ефекти каптоприлу й зофеноприлу виражені значно більше, ніж у несульфгідрильних препаратів (http://www.consilium-medicum.com/magazines/cm/medicum/article/17289).

За останні 20 років ІАПФ стали незамінними в лікуванні серцево-судинних хвороб. Враховуючи їхню здатність блокувати активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) та органопротективну дію, визначено основні показання для їх застосування: АГ, хронічна СН, гострий інфаркт міокарда, нефропатія. Важливою характеристикою ІАПФ є здатність знижувати смертність і збільшувати тривалість життя пацієнтів із серцево-судинними хворобами, що найкраще простежується при СН. Ефекти ІАПФ наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Властивості інгібіторів АПФ

Кардіопротективні
Зменшення постнавантаження завдяки артеріальній вазодилатації, зниження переднавантаження на міокард унаслідок збільшення ємності венозної системи без розвитку рефлекторної тахікардії, сповільнення процесів ремоделювання лівого шлуночка, зменшення симпатичного тонусу й антиаритмічний ефект (при реперфузійних аритміях)
Вазопротекторні
Вазодилатація, зокрема коронарна; антиатерогенна дія, поліпшення ендотеліальної функції, антитромбоцитарний ефект, посилення ендогенного фібринолізу
Нефропротекторні
Зниження внутрішньоклубочкової гіпертензії, збільшення швидкості клубочкової фільтрації, натрійурезу та зменшення калійурезу, зменшення мікроальбумінурії та протеїнурії, поліурії, зниження креатиніну, сечовини в крові, проліферації мезангіальних клітин й активності прозапальних цитокінів у нирковій тканині; продовження додіалізного періоду, сповільнення розвитку хронічної ниркової недостатності
Метаболічні
Посилення розпаду ліпопротеїнів дуже низької густини, зниження синтезу тригліцеридів, підвищення чутливості клітинних рецепторів до інсуліну та посилення використання глюкози, прискорене утворення холестерину ліпопротеїнів високої густини
Гемодинамічні
Блокада АПФ	Зменшення потреби міокарда в кисні завдяки зниженню перед- і постнавантаження; збільшення відношення величини коронарного кровоплину до постачання міокарда киснем унаслідок потенціювання релаксації судин, викликаної брадикініном, впливу на синтез простагландинів, індукції утворення оксиду азоту в ендотелії, зниження секреції ендотеліну та симпатикоадреналової активності; зменшення ремоделювання лівого шлуночка після інфаркту міокарда; пригнічення гіпертрофії гладеньких м’язів судинної стінки; ослаблення вазоконстрикторних реакцій, зумовлених підвищеною нейрогуморальною активністю
Вплив на нейрогуморальну активацію	Зменшення продукування ангіотензину ІІ (кількість тканинного ангіотензину ІІ не змінюється або зростає); зменшення синтезу альдостерону, внаслідок чого зменшується кількість позаклітинного натрію й об’єму циркулюючої крові; блокування виходу норадреналіну з пресинаптичних рецепторів; підвищення вмісту брадикініну в тканинах; підвищення секреції передсердного натрійуретичного та зниження продукування антидіуретичного гормонів; підвищення проникності клітинних мембран для глюкози

Протягом останнього десятиліття ІАПФ називають золотим стандартом для лікування хворих із синдромом СН (CONSENSUS, Vet-HF-II, SOLVD-Treatment, ATLAS). Сьогодні ІАПФ показані всім хворим із систолічною СН, незалежно від наявності клінічних симптомів.

Дослідження HOPE показало ефективність раміприлу у хворих віком понад 55 років і високим ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень. В European Trial on the Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease подібні дані було отримано під час застосування периндоприлу у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС). Водночас вивчення ефектів квінаприлу (QUІET) і трандолаприлу (PEACE) в таких пацієнтів не засвідчили переваг застосування зазначених ліків перед плацебо.

Не вдалося довести зниження ризику основних серцево-судинних ускладнень у великих багатоцентрових дослідженнях трандолаприлу (РЕACE), квінаприлу (QUIET) у хворих на ІХС без дисфункції лівого шлуночка, але в подібних дослідженнях раміприл (НОРЕ) і периндоприл (EUROPA) достовірно знижували ризик кардіоваскулярних катастроф.

Як свідчать результати Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II, застосування еналаприлу з перших годин інфаркту міокарда (ІМ) не мало успіху в усіх хворих, тому дослідження було зупинено дотерміново.

Зареєстровано перевагу ІАПФ щодо зменшення частоти ІМ, інсульту та інших нефатальних і фатальних серцево-судинних ускладнень у хворих на цукровий діабет (ЦД) порівняно з препаратами групи дигідропіридину (ABCD, FALET), β-адреноблокаторами й тіазидними діуретиками (CAPP).

Дослідження SOLVD довело, що еналаприл допомагає не тільки на термінальних, але й на всіх інших етапах розвитку хронічної СН. Крім того, виявлено, що використання еналаприлу може зменшувати ризик розвитку ЦД і пароксизмів миготливої аритмії. Дослідження ANBP2 виявило, що еналаприл здатний достовірно знижувати індексовану масу міокарда лівого шлуночка, збільшувати фракцію викиду (ФВ) лівого шлуночка та суттєво зменшувати дисперсію інтервалу QT.

Проте K. Swedberg et al. [48] відзначають, що стійка гіпотонія, яка розвивалася за умов застосування еналаприлу, призводила до зростання смертності пацієнтів із гострим інфарктом міокарда.

У 80-і роки вчені H.-H. Parvіng et al. започаткували вивчення ефективності каптоприлу в пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу. Препарат сприяв достовірному зменшенню альбумінурії та сповільнював прогресування ураження нирок (http://rpt.health-ua.com/article/4.html). Численні дослідження показали, що у хворих на АГ та ЦД 2 типу застосування ІАПФ порівняно з плацебо приводило до значного зниження мікро- та макроальбумінурії; це дало підстави говорити про прямі нефропротективні властивості ІАПФ у такого контингенту хворих.

У дослідженні TREND вдалося встановити, що блокада АПФ достовірно поліпшує функцію артеріального ендотелію, пригнічує здатність ангіотензину ІІ звужувати судини та утворювати аніони супероксиду, сприяє накопиченню брадикініну з подальшим посиленням вивільнення оксиду азоту.

Багато дослідників висловлювали гіпотезу про те, що пригнічення АПФ буде найбільш ефективним у хворих із підвищеним рівнем ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ), артеріальною гіпертензією і клінічно значущим атеросклерозом судин. Позитивний вплив ІАПФ у зазначених групах підтверджений дослідженнями TREND, QUIET, QUO VADIS та HOPE. Ще одна гіпотеза про те, що у хворих із низьким рівнем ЛНГ і/чи нормальним рівнем артеріального тиску (АТ) ефект від призначення ІАПФ виявиться незначним, отримала своє підтвердження в дослідженнях TREND, QUIET, SCAT. За даними TREND, у хворих із холестеролом ЛНГ (ХС-ЛНГ) > 130 мг/дл спостерігалося значне поліпшення функції ендотелію під час використання квінаприлу, в групах із нижчим рівнем ХС-ЛНГ такого ефекту не було.

Результати досліджень UKPDS, ABCD, CAPPP, FACET продемонстрували нейтральну дію ІАПФ на вуглеводний та ліпідний обміни.

У дослідженні SCAT вивчали ефект статинів, ІАПФ та їхньої комбінації на прогресування атеросклеротичних бляшок у коронарних артеріях хворих на ІХС. Як монотерапія зазначені препарати сприяли зменшенню кількості коронарних подій, але в комбінації цього ефекту не спостерігалося.

Інгібітори АПФ та апоптоз

Сприятливий ефект ІАПФ на ремоделювання серця й судин при АГ та ІХС здійснюється шляхом підтримання препаратами сталого балансу між проліферацією та загибеллю клітин [9]. Описано, що периндоприл зменшує проапоптичний вплив на ендотелій та збільшує його оновлення в осіб із гострим коронарним синдромом [10].

ІАПФ поліпшують функцію ендотелію при коронарній хворобі, що може бути результатом зменшення ендотеліального апоптозу. Тривале вживання ІАПФ зменшує індуковану ліпополісахаридами програмовану смерть клітин, що доведено для периндоприлу й недостовірно для інших ІАПФ [13]. Відзначають центральну роль РААС у розвитку кардіального апоптозу, особливо на ранніх стадіях ІМ [28]. Серед багатьох чинників-тригерів програмованої клітинної смерті при СН розглядається ангіотензин ІІ, а використання ІАПФ може сприяти зменшенню апоптозу [15]. Раннє призначення квінаприлу послаблює апоптоз кардіоміоцитів [28]. Прийом β-агоніста ізопротеренолу сприяє розвитку апоптозу кардіоміоцитів, периндоприл зменшує інтенсивність зазначеного процесу [22].

Оваріектомія стимулює програмовану смерть клітин міокарда в експерименті, а чинниками, які протидіють апоптозу, є ІАПФ та 17β-естрадіол [21].

Активація тубулярного апоптозу в експериментальних діабетичних тваринних моделях ослаблюється блокадою РААС [47].

В експерименті лікування хронічного панкреатиту інгібіторами РААС пом’якшує апоптоз панкреатичних ацинарних клітин та індукує елімінацію панкреатичних зіркових клітин [34]. ІАПФ пригнічують ріст клітин, знижують експресію c-myc (ген, характерний для багатьох В-клітинних пухлин) та посилюють апоптоз лейкемічних клітин [17].

ІАПФ та атеросклероз

Ангіотензин ІІ здатний посилювати: 1) синтез ХС макрофагами; 2) експресію ендотелієм рецептора LOX-1 для окиснених ЛНГ; 3) експресію клітинами ендотелію і макрофагами молекул адгезії; 4) окиснення ЛНГ ендотелієм та макрофагами; 5) утворення ендотелієм інгібітору тканинного активатора плазміногену; 6) синтез макрофагами матриксних металопротеїназ у бляшці; 7) проліферацію гладком’язових клітин; порушувати – NO-опосередковану ендотелійзалежну дилатацію артерій.

В одній із праць на сайті mediasphera.ru ми знайшли таку інформацію: в кількох експериментальних моделях виявлено, що пригнічення АПФ поліпшує ендотеліальну функцію, зменшує відносну кількість макрофагів у бляшці, обмежує розвиток атеросклеротичного процесу; використання ІАПФ обмежувало прогресування атеросклеротичних уражень сонних артерій за даними сонографії.

Позитивний вплив на розвиток і прогресування атеросклеротичного ураження виявлений для квінаприлу та еналаприлу (QUIET, QUO VADIS), раміприлу, фозиноприлу (SECURE, PHYLLIS).

Проте результати досліджень QUIET з квінаприлом та Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial з еналаприлом не показали антиатеросклеротичної дії ІАПФ. Дослідження PARIS, в якому оцінювався вплив квінаприлу на частоту рестенозу й проліферацію неоінтими в коронарних артеріях після стентування, показало, що тривала терапія ІАПФ суттєво не впливає на прогресування коронарного атеросклерозу та частоту рестенозу після коронарної ангіопластики. У MERCATOR не спостерігалося суттєвої різниці в частоті рестенозів у хворих, яких лікували цилазаприлом і плацебо (http://www.consilium-medicum.com/article/14051).

Якщо використання квінаприлу (QUIET) і трандолаприлу (PEACE) не впливало на ризик виникнення серцево-судинних подій, то вживання раміприлу (HOPE) і периндоприлу (EUROPA) суттєво поліпшувало якість життя таких пацієнтів.

I. Migdalis et al. [36] показали, що фозиноприл достовірно сповільнює потовщення комплексу інтима-медіа сонної артерії порівняно з плацебо.

Дослідження SCAT виявило, що монотерапія статинами чи ІАПФ зменшує кількість коронарних подій, проте комбінація зазначених препаратів такого ефекту не викликає.

За даними H. Bonnemeier et al. [7], невеликі дози еналаприлату, введеного інтракоронарно, знижують частоту реперфузійних шлуночкових аритмій у хворих із вперше діагностованим ІМ.

Першим дослідженням із використання ІАПФ у гострому періоді ІМ стало CONSENSUS II (1992), яке було припинене дотерміново через недостовірне збільшення смертності в основній групі. Проте за даними ретроспективного аналізу виявлено, що зростання смертності спостерігалося лише у тих хворих, в яких терапія еналаприлом викликала зниження САТ < 90 мм рт. ст. У той самий час показано, що еналаприл поліпшував прогноз щодо виживання та знижував частоту ускладнень у пацієнтів із поширеним ІМ, але не впливав на наслідки дрібновогнищевих інфарктів.

Дослідження AIRE, TRACE, FAMIS показали доцільність призначення ІАПФ усім хворим, які в гострому періоді ІМ мали явну чи приховану СН. Зниження смертності від інфаркту міокарда доведено для каптоприлу, лізиноприлу, раміприлу, трандолаприлу та фозиноприлу (SAVE, GISSI-3, AIRE, TRACE, FAMIS).

ІАПФ та серцева недостатність

Детально вивчена активність циркулюючої та тканинної ренін-ангіотензинової систем і тісно пов’язаних із нею симпатико-адреналової та альдостеронової систем у патогенезі СН. Із їх активацією асоціюється задишка, тахікардія, застій у легенях та периферійні набряки, слабість. Надмірна активність РААС викликає порушення функції нирок, підвищену реабсорбцію та затримку натрію й води в організмі, збільшення об’єму циркулюючої крові. Ангіотензин ІІ і норадреналін спричиняють вазоконстрикцію та погіршують кровопостачання нирок і кінцівок, збільшують об’єм циркулюючої крові внаслідок мобілізації депонованої крові із селезінки, печінки, підшкірної клітковини ніг.

Ангіотензин ІІ, альдостерон, норадреналін, ендотелін-1 є стимуляторами проліферації та гіперплазії клітин. За умов тривалої активації зазначених систем розвиваються гіпертрофія та фіброз міокарда, гіпертрофія м’язового шару артерій. Така активація виявляється вже на ранніх стадіях систолічної дисфункції лівого шлуночка, коли клінічні симптоми ще відсутні. Передсердний і мозковий натрійуретичні пептиди пригнічують синтез реніну, ослаблюють ефекти ангіотензинів І та IІ, альдостерону, аргінін-вазопресину на рівні ниркових канальців, зменшують синтез альдостерону та його вивільнення у відповідь на дію ангіотензину ІІ.

Блокада АПФ сприяє усуненню вазопресорної, антидіуретичної та антинатрійуретичної дій ангіотензину II і посиленню судинорозширювального, діуретичного та натрійуретичного ефектів брадикініну.

ІАПФ вважаються препаратами першої лінії в усіх пацієнтів із СН за відсутності протипоказань. Їх використання сприяє зниженню загальної смертності, частоти повторних госпіталізацій і сповільнює прогресування СН. У жінок позитивний вплив ІАПФ виражений дещо менше, ніж у чоловіків. Препарати позитивно діють на ускладнення в разі поєднання СН та ЦД. На відміну від традиційних периферійних вазодилататорів, гемодинамічне розвантаження декомпенсованого серця під впливом ІАПФ супроводжується патогенетично сприятливим підвищенням парасимпатичної складової регуляції ритму серця. Ефективність при СН доведена для каптоприлу, еналаприлу, лізиноприлу, раміприлу і трандолаприлу.

У дослідженні FAMIS використовували фозиноприл у хворих після ІМ без ознак дисфункції лівого шлуночка (ФВ більше 45%). У цій групі препарат знижував ризик смерті та розвиток вираженої хронічної СН. У пацієнтів із безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка після ІМ тривале застосування каптоприлу асоціювалося з вищим рівнем виживання і зменшенням захворюваності та смертності від великих кардіоваскулярних подій [41,46].

Хворим із ознаками затримки рідини ІАПФ варто призначати в комбінації з діуретиками.

Алгоритм призначення ІАПФ при СН •Починають із мінімальних доз із подальшим поступовим (упродовж кількох тижнів) збільшенням до максимально переносимих доз під клініко-лабораторним контролем. •Перед початком лікування в кожного хворого необхідно оцінити потенційний ризик у зв’язку з можливістю виникнення клінічно значущої гіпотензії, азотемії та гіперкаліємії. •Не слід також призначати ІАПФ хворим із тяжкою СН та низьким серцевим викидом, які перебувають на врутрішньовенній інотропній підтримуючій терапії (симпатоміметики, інгібітори фосфодіестерази)

Артеріальна гіпертензія та ІАПФ

У хворих на АГ застосування ІАПФ особливо показане за умов поєднання підвищеного тиску з такими станами: 1) СН чи дисфункція лівого шлуночка; 2) перенесений ІМ; 3) гіпертрофія лівого шлуночка; 4) атеросклероз сонних артерій; 5) діабетична та недіабетична нефропатія; 6) протеїнурія; 7) миготлива аритмія; 8) метаболічний синдром.

За даними багатоцентрових досліджень (CAPPP, UKPDS, HOPE), застосування ІАПФ в осіб із АГ та ЦД ефективно знижувало АТ і ризик розвитку серцевих, цереброваскулярних, ниркових ускладнень, ретинопатії, сприяло зменшенню ступеня інсулінорезистентності. Проте за даними T. Kohro et al. [29], інтенсивне зниження ХС-ЛНГ та АТ не зменшує кардіоваскулярного ризику в пацієнтів із коронарною хворобою в японській популяції.

Найбільш поширеними є фіксовані комбінації ІАПФ і тіазидного діуретика. Перевагами такої комбінації є: посилення діуретиками антигіпертензивного ефекту ІАПФ; відсутність несприятливих метаболічних ефектів, які виникають під час застосування тіазидних діуретиків; запобігання ефекту «вислизання», характерного для тривалої монотерапії діуретиками або ІАПФ; спрощення режиму прийому препаратів і підвищення прихильності до тривалого лікування АГ.

У дослідженні ADVANCE показано, що додавання до терапії фіксованої комбінації периндоприлу з індапамідом у хворих на ЦД 2 типу (у разі підвищеного або нормального АТ) сприяло достовірному зниженню рівня загальної смертності та смертності від серцево-судинних ускладнень, ризику мікро- і макроваскулярних ускладнень.

За даними деяких авторів, поєднане застосування ІАПФ і блокаторів кальцієвих каналів є достатньо перспективним для досягнення ефективного контролю за рівнем АТ [3]. Комбінація ІАПФ і блокаторів кальцієвих каналів має не тільки виражений антигіпертензивний ефект, але й інші плейотропні ефекти (перші мають ренопротективну дію та позитивно впливають на великі судини, другі – антиішемічну й антиатерогенну дії). Це підтверджено в дослідженнях PREVENT, INSIGHT та SECURE.

ІАПФ та ураження нирок

ІАПФ визнані препаратами вибору для лікування гіпертензії при діабеті, діабетичній нефропатії та всіх хронічних хворобах нирок. Навіть незначні ознаки порушення функції нирок достовірно підвищують ризик розвитку серцево-судинних ускладнень і кардіальної смерті.

Підвищений АТ є як причиною, так і наслідком хронічних хвороб нирок. Поява АГ на ранніх стадіях хронічної ниркової патології асоціюється із швидким подальшим прогресуванням ураження та розвитком ниркової недостатності.

Блокада синтезу системного та внутрішньониркового ангіотензину ІІ під впливом ІАПФ викликає зниження системного АТ, зменшує внутрішньоклубочкову гіпертензію й гіперфільтрацію, поліпшує реабсорбційну функцію проксимального нефрону, знижує протеїнурію, зменшує гіпертрофію нирки та інтенсивність проліферативних процесів у ній.

Знижуючи АТ, усі класи антигіпертензивних препаратів зменшують ступінь ушкодження нирок. ІАПФ більш ефективно порівняно з діуретиками, β-адреноблокаторами і блокаторами кальцієвих каналів зменшують макро- й мікроальбумінурію, уповільнюють прогресування ниркової дисфункції та підвищують рівень виживання хворих на АГ з ураженням нирок (ALLHAT).

Слід відзначити, що на початку антигіпертензивної терапії і зниженні АТ протягом перших двох-трьох місяців може спостерігатися транзиторне сповільнення швидкості клубочкової фільтрації й незначне підвищення рівня креатиніну. У таких випадках необхідно ретельно моніторувати ці показники, не відміняючи лікування. В осіб із прогресуючим погіршенням функції нирок на фоні антигіпертензивної терапії, особливо при застосуванні ІАПФ й антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ, слід запідозрити стеноз ниркової артерії.

На відміну від інших класів антигіпертензивних засобів, ІАПФ викликають не тільки дилатацію привідної артеріоли, але й розширюють відвідну артеріолу, що значно зменшує тиск всередині клубочка. Зниження гідростатичного тиску в клубочку приводить до значного зменшення гіперфільтрації та зниження чи усунення протеїнурії. Встановлено, що застосування каптоприлу порівняно з плацебо достовірно зменшує альбумінурію [16] й уповільнює прогресування ураження нирок [32]. Ще в одному дослідженні показано позитивний ефект еналаприлу на функцію нирок у хворих на ЦД 2 типу [42].

Застосування раміприлу в пацієнтів із АГ і ЦД протягом 4,5 років приводило до достовірного зниження частоти розвитку ІМ, інсульту або серцево-судинної смерті [49].

Аналіз даних дослідження REIN дав змогу оцінити ефективність застосування ІАПФ у хворих із недіабетичним ураженням нирок і різним ступенем ниркової дисфункції. Застосування раміприлу сповільнювало зниження швидкості клубочкової фільтрації та зменшувало частоту розвитку термінальної ниркової недостатності. Важливо, що ефективність ІАПФ не залежала від виразності ниркової дисфункції. Максимальний ренопротективний ефект ІАПФ спостерігався у хворих із початковими стадіями ниркової дисфункції, коли тривале (протягом 36 місяців) лікування приводило до стабілізації величини швидкості клубочкової фільтрації та запобігало розвитку кінцевої стадії ниркової недостатності. Ренопротективний ефект раміприлу був однаково виражений у хворих із АГ та без неї, але максимальна дія спостерігалася у хворих із підвищеним артеріальним тиском та значною протеїнурією (більше 2 г за добу).

Хворим із дуже низькою швидкістю клубочкової фільтрації (менше 30 мл/хв) необхідне зменшення дози тих ІАПФ, які виводяться нирками, і моніторинг показників функції нирок.

Найчастіше з ІАПФ поєднують тіазидні діуретики, які призначають у низьких дозах. Така комбінація посилює дію ІАПФ (їхній максимальний ефект проявляється на фоні зниженого надходження натрію в організм чи посиленого його виведення, що досягається введенням тіазидів); дає можливість розширити сольовий режим пацієнта. Іншою ефективною комбінацією для досягнення цільового тиску є поєднання ІАПФ із блокаторами кальцієвих каналів.

G.L. Bakris і M.R. Weir у 2000 р. [5] показали, що ренопротективний ефект ІАПФ залежить від тривалості їх використання. Автори вказують на можливе погіршення функції нирок у деяких хворих, які мали виражену ниркову недостатність. Групами ризику вважаються хворі з ішемічною нефропатією внаслідок двобічного стенозу ниркових артерій; із генералізованим атеросклерозом, насамперед із двобічним стенозом ниркових артерій та особи старшого віку; пацієнти із застійною СН.

Критерієм погіршення ниркової функції в разі призначення ІАПФ хворим із хронічною нирковою недостатністю є зростання креатиніну крові понад 30% від вихідного рівня, яке зберігається впродовж 1,5-2 місяців, незважаючи на зниження дози препарату вдвічі. Ця ситуація є підставою для відміни ІАПФ.

Мікроальбумінурія – екскреція альбуміну нижча від рівня, який визначається якісним тестом, але вища від рівня в загальній популяції (у межах від 20-30 до 300 мг/добу). У дослідженні MONICA встановлено, що наявність мікроальбумінурії підвищує ризик розвитку коронарної хвороби серця порівняно з нормальним рівнем екскреції альбуміну з сечею (http://health-ua.сom/articles/1341.html). У великому популяційному дослідженні NHANES III найбільшу поширеність мікроальбумінурії виявлено у хворих на ЦД, значною була її частота при АГ без супутніх порушень вуглеводного обміну.

Підвищення АТ, особливо систолічного, вважається однією з найбільш вагомих детермінант мікроальбумінурії. У дослідженні GUBBIO ризик розвитку мікроальбумінурії зростав за наявності ізольованої систолічної АГ і при підвищенні пульсового АТ на кожні 15 мм рт. ст.

Відзначається поєднання мікроальбумінурії з певними варіантами уражень органів-мішеней при есенціальній АГ. Зв’язок між мікроальбумінурією та збільшенням індексованої маси міокарда лівого шлуночка підтверджено даними аналізу популяції пацієнтів із есенціальною АГ високого ризику, включених у дослідження LIFE.

Переконливі аргументи на користь призначення ІАПФ усім хворим із мікроальбумінурією, незалежно від її походження й навіть за відносно невисоких величин систолічного й діастолічного АТ, отримані в дослідженні PREVEND IT, яке показало, що призначення фозиноприлу супроводжується зменшенням до кінця першого місяця рівня альбумінурії, який зберігався впродовж усього дослідження.

У хворих на есенціальну АГ виникнення мікроальбумінурії може зумовлювати носійство D-алеля гена АПФ (ID- та DD-варіанти). При ЦД 2 типу мікроальбумінурія частіше виникає за наявності Т-алелю, здебільшого при ТТ-варіанті гена ангіотензиногену. Схильність до мікроальбумінурії при есенціальній АГ може визначати також і взаємодія DD-варіанта гена АПФ і гомозиготного носійства алеля 460Gly.

Побічні дії ІАПФ

Відзначають фактори ризику розвитку побічних ефектів: старший вік, жіноча стать, етнічна приналежність до інших, ніж афро- чи латиноамериканська, популяцій, вживання ІАПФ вперше, кашель при застосуванні інгібіторів АПФ в анамнезі, гіпертензія, неспокій чи депресія, високий рівень креатиніну [37]. Одночасне куріння тютюну може бути фактором ризику кашлю, ангіоневротичного набряку та гіперкаліємії. Посилювати дію ІАПФ можуть препарати калію, літію, цитостатики, інтерферон.

Якщо надходження калію в організм не відкориговане або діагностовано порушення екскреції калію, гіперкаліємія може стати серйозною перешкодою для застосування ІАПФ [38].

Раніше проведені клінічні трайли з вивчення каптоприлу показують, що різні побічні ефекти є достатньо частими й дозозалежними. Визнано, що менші дози ІАПФ зменшують частоту побічних реакцій [38].

Найчастішими побічними реакціями ІАПФ є кашель і шкірні прояви. Препарати можуть сприяти розвитку анемії (зниження гемоглобіну, гематокриту) та нейтропенії (здебільшого в осіб із автоімунними хворобами чи дифузними хворобами сполучної тканини). У разі поєднання ІАПФ із цитостатиками та інтерфероном збільшується частота виникнення нейтропенії та агранулоцитозу.

При вживанні ІАПФ, які містять карбоксильну групу, частіше спостерігається нудота, тоді як застосування ІАПФ із фосфонільною групою частіше супроводжується кашлем [43].

Кашель – основний із побічних ефектів для всіх ІАПФ. Експерти Європейського товариства кардіологів у Консенсусі щодо застосування ІАПФ підкреслили: «Сухий кашель з’являється у 5-10% хворих... Частота виникнення кашлю не відрізняється при застосуванні різних ІАПФ» [20]. За деякими даними літератури, частота цього симптому суттєво вища, ніж в інструкціях щодо застосування ІАПФ [6].

Непродуктивний кашель, який виникає при застосуванні ІАПФ, пов’язаний із підвищенням концентрації брадикініну та інших вазоактивних субстанцій у бронхах. Синтез простагландину Е, викликаний брадикініном, може мати бронхоконстрикторну дію. Продукування оксиду азоту, прозапальних речовин у бронхіальних епітеліальних клітинах збільшується в разі використання ІАПФ. Важливу роль у виникненні кашлю мають генетичні особливості.

Наявність бронхообструктивних хвороб не є фактором ризику такого кашлю, а його вираженість є дозозалежною.

В.А. Орлов і співавт. [1] говорять про те, що імовірність появи кашлю на фоні прийому ІАПФ не залежить від віку, куріння та гіперреактивності бронхів, але частіше кашель трапляється в жінок, ніж у чоловіків. Кашель характеризується відчуттям лоскотання по задній стінці глотки; зазвичай сухий, тривалий, пароксизмальний; може посилюватися в горизонтальному положенні, супроводжуватися захриплістю, блюванням і нетриманням сечі в момент кашлю. Його виникнення не залежить від дози препарату та не супроводжується змінами функції легень, ознаками бронхообструкції чи гіперчутливості [1].

У разі значного дискомфорту, спричиненого кашлем, ІАПФ має бути замінено на антагоністи рецепторів до ангіотензину ІІ. Невеликі дози папаверину (0,5 і 0,25 мг/кг) здатні зменшувати кашель, індукований еналаприлом [19]. Підтверджена гіпотеза про те, що препарати заліза (наприклад сульфат заліза) як інгібітори NO-синтази можуть ефективно зменшувати кашель, викликаний ІАПФ [30]. О.П. Шевченко и соавт. (http://medi.ru/doc/66_80515.htm), Т.Е. Гембицкая и соавт. (http://consilium-medicum.com/magazines/polik/handbook/article/19978) називають кромоглікат натрію серед препаратів, які здатні зменшити кашель, викликаний застосуванням ІАПФ.

Препаратами, які розглядаються для лікування кашлю, викликаного ІАПФ, є агоніст γ-аміномасляної кислоти баклофен; теофілін; суліндак (пригнічення синтезу простагландинів і зниження брадикініну).

Гіпотензія. Усі ІАПФ здатні викликати артеріальну гіпотонію. Зниження АТ після першої дози відбувається внаслідок пригнічення РААС. Швидке зниження АТ є більш імовірним у хворих із високими початковими рівнями ангіотензину ІІ та реніну. Більший ризик розвитку гіпотонії після першої дози мають пацієнти з хронічною СН. Проте гіпотонія може розвиватися й на більш пізніх етапах терапії. Зниження АТ після першої дози невелике та безсимптомне, не викликає порушення перфузії життєво важливих органів [1]. У невеликої кількості хворих може відзначатися виражена гіпотонія, яка супроводжується симптомами гіпоперфузії серця, головного мозку й нирок.

Гіпотонія під час застосування ІАПФ Сприяють розвитку гіпотонії: гіпонатріємія, гіповолемія (на фоні прийому діуретиків, блювання, діареї); літній вік, виражена і/чи ускладнена АГ (злоякісна чи ренінзалежна реноваскулярна АГ); початкове порушення функції нирок і стеноз ниркових артерій. •Ризик вираженої гіпотензії, яка супроводжується запамороченням чи синкопальними епізодами, виникає здебільшого на початку лікування ІАПФ. •Факторами ризику гіпотензії є: початковий систолічний АТ < 100 мм рт. ст., тяжка СН, гіпонатріємія < 135 ммоль/л, значний об’єм діурезу, супутнє вживання периферійних вазодилататорів. •Більшість зазначених чинників можуть бути скориговані (зниження дози діуретиків, відміна або зменшення дози вазодилататорів, тимчасове зняття обмежень на вживання солі), що зазвичай дає змогу почати лікування ІАПФ

Початкова гіпотонія та низький тиск наповнення серця можуть вказувати на ризик розвитку негативних гемодинамічних наслідків терапії ІАПФ.

Погіршення азотовидільної функції нирок реєструють у 15-30% хворих із тяжкою хронічною СН та у 5-15% інших пацієнтів. Механізм такого порушення полягає в переважній дилатації еферентних ниркових артеріол під впливом ІАПФ. Внаслідок цього знижується клубочковий фільтраційний тиск і відповідно кліренс креатиніну (постренальна азотемія). Факторами ризику азотемії є: літній вік, СН IV функціонального класу за NYНА, ЦД, гіпонатріємія, супутня патологія нирок, форсований діурез.

ІАПФ-індукована азотемія зменшується або зникає після зниження дози діуретиків і/або ІАПФ. Рівень креатиніну плазми до 200 мкмоль/л не вважається приводом для відміни ІАПФ. За даними В.А. Орлова [1] та D. Case et al. [12], вживання ІАПФ може супроводжуватися розвитком синдрому функціональної ниркової недостатності, який розвивається в різні терміни терапії. Клінічно такий синдром може проявлятися транзиторною олігурією, безсимптомним підвищенням креатиніну плазми й анурією.

ІАПФ можуть збільшувати ризик розвитку гострої ниркової недостатності у хворих, які отримують препарати з судинозвужувальною дією, нестероїдні протизапальні препарати чи циклоспорин; в осіб, які мають хронічну ниркову недостатність будь-якої етіології.

У доступній нам літературі ми знайшли опис трьох випадків розвитку ниркової глюкозурії, зумовленої ІАПФ: у хворого 43 років із АГ під час вживання еналаприлу; у хлопчика 7 років із аортитом та АГ при застосуванні каптоприлу; у хворого 29 років із АГ після трансплантації нирок на фоні терапії лізиноприлом (http://medi.ru/doc/6650304.htm). Механізм виникнення глюкозурії не встановлений. Висувається гіпотеза про можливий вплив ІАПФ на транспортні системи в проксимальних ниркових канальцях (http://medi.ru/doc/6650304.htm).

Гіперкаліємія. У разі її виникнення першочерговим заходом є відміна антагоністів альдостерону, якщо пацієнт їх приймає. Подальшим кроком є зменшення дози ІАПФ. Фозиноприл має менший ризик гіперкаліємії порівняно з еналаприлом у хворих на АГ, яким проводять гемодіаліз [18].

Ангіоневротичний набряк є дозонезалежним і становить потенційну небезпеку для життя [30, 35]. Окремі препарати зумовлюють розвиток ізольованого набряку внутрішніх органів, особливо шлунково-кишкового тракту, зокрема беназеприл [27]. Генотип DD-АПФ може асоціюватися з більшою частотою ангіоневротичних набряків під час прийому ІАПФ [2].

Ангіоневротичний набряк під час застосування ІАПФ •Ангіоневротичний набряк проявляється набряком язика, слизової рота, гортані, губ, носа та інших частин обличчя. •Може бути наслідком продукування простагландинів, які викликають вивільнення гістаміну. •Найчастіше розвивається на початку терапії, може з’являтися і за умов тривалого використання. •Усі ІАПФ можуть викликати ангіоневротичний набряк; він спостерігався навіть під час застосування периндоприлу – препарату з найбільш сприятливим профілем безпеки

M. P. Chase et al. [14] описують ангіоневротичний набряк після вживання лізиноприлу в 72-річної жінки, який проявився болем у животі, блюванням, діареєю. Результати комп’ютерної томографії виявили набряк стінки тонкої кишки. Після відміни препарату епізоди набряку не повторювалися впродовж року.

Виникнення ангіоневротичного набряку потребує повної відмови від застосування будь-якого препарату з групи ІАПФ у майбутньому.

Прояви з боку периферійної крові та шкіри. ІАПФ можуть викликати зниження рівня гемоглобіну й гематокриту, розвиток апластичної (каптоприл, лізиноприл) та гемолітичної (каптоприл) анемій [50], нейтропенії/агранулоцитозу (каптоприл, раміприл) [25, 44]. У доступній літературі ми знайшли описаний випадок розвитку гранулоцитопенії в пацієнта з трансплантованою ниpкою та гіпертензією, яку контролювали каптоприлом [44], а також три випадки тяжкої гранулоцитопенії через декілька днів після лікування ІАПФ та інтерфероном [11]. У ще одній праці описується розвиток еозинофілії з Кумбс-позитивною гемолітичною анемією та гострою нирковою недостатністю під час застосування каптоприлу [50].

Деяким ІАПФ (раміприл, лізиноприл) властива фотосенсибілізація.

Висока частота шкірного висипу виявлена на початкових етапах дослідження каптоприлу. Його розвиток пов’язують із пригніченням кінінази ІІ (фермент, ідентичний до АПФ), що потенціює активність кінінів у шкірі та викликає запальні реакції, опосередковані гістаміном. Висипання дозозалежні, макулопапульозні, локалізуються на руках і верхній частині тулуба. Висип є транзиторним, триває від декількох годин до декількох днів і не потребує відміни ІАПФ.

У 7 із 23 хворих на АГ, які приймали каптоприл, розвинулися еритематозні макулярні та папульозні висипання на шкірі, що викликали свербіння; час їхньої появи коливався від одного до 31 тижня після початку застосування препарату, а супутніми симптомами були діарея у 3 хворих, гарячка у двох та генералізована артралгія в одного пацієнта [33].

Відомим шкірним ефектом каптоприлу є пухирчатка [23]. Каптоприл є тригером апоптозу кератиноцитів людини, які оберігає від апоптозу гормонально активний метаболіт вітаміну D кальцитріол [52].

Гепатотоксичність – серйозний побічний ефект ІАПФ, який трапляється рідко (каптоприл, еналаприл, лізиноприл). Описана індукована каптоприлом холестатична жовтяниця [39]. В іншій праці описана історія хвороби 30-річної жінки, яка скаржилася на втому та пожовтіння склер протягом двох днів. В анамнезі були гіпертензія та нефротичний синдром. Хворій призначено фуросемід 20 мг на день (майже 6,5 років) та лізиноприл 10 мг на день (протягом 8 місяців). Жінка не вживала алкоголю й не мала проблем із печінкою в минулому. У процесі обстеження виявлені жовтяниця й пальпаторна чутливість у правому верхньому квадранті живота, в крові – підвищена активність амінотрансфераз; помірна гепатомегалія й відсутність змін у жовчному тракті. Дані біопсії печінки: хронічні запальні клітинні інфільтрати (з переважанням лімфоцитів) у портальній зоні; відсутність центролобулярних некрозів і стеатозу. Через 2 місяці після відміни лізиноприлу активність печінкових ферментів нормалізувалася, а клінічні прояви повністю регресували [51].

Описано розвиток гострого панкреатиту в 69-річної жінки, яка тривалий час приймала лізиноприл й оланзапін, призначений психіатром. Після обстеження відомі етіологічні фактори панкреатиту були виключені, а причиною визнана відповідна комбінація ліків. Після відміни медикаментів клінічні ознаки панкреатиту регресували. Повторне призначення лізиноприлу й оланзапіну викликало рецидив гострого панкреатиту [8].

Негативний вплив на плід зумовлює протипоказання до призначення ІАПФ під час вагітності [26]. Каптоприл та еналаприл легко проникають через плацентарний бар’єр і можуть викликати ускладнення в плода й новонародженого. Механізм їхнього впливу на плід пояснюють зниженням плацентарного кровоплину внаслідок вазоконстрикторної дії брадикініну на судини плаценти. Дослідження на тваринних моделях показали, що ІАПФ не мають тератогенного ефекту на ранніх термінах вагітності, але небезпечні на пізніх стадіях.

Застосування ІАПФ під час вагітності може призвести до зменшення об’єму амніотичної рідини, ниркової недостатності та смерті плода й новонародженого, неонатальної анемії, гіпоплазії легень, вад розвитку потиличної частини черепа. Якщо жінка дітородного віку приймає ІАПФ, треба вирішити питання про заміну антигіпертензивного препарату у випадку вагітності. При незапланованій вагітності в жінок, які приймають ІАПФ, тактика залежить від терміну вагітності.

Експериментально доведена можливість виникнення аномалії нирок після введення еналаприлу мишам в неонатальному періоді [24].

Інші прояви. До спорадичних проявів побічної дії ІАПФ належить зміна смакових відчуттів. Є поодинокі відомості, що лізиноприл більшою мірою, ніж інші ІАПФ, здатний викликати імпотенцію. Симптоми передозування пов’язані з гіпотонією і, як наслідок, можливим розвитком гострої недостатності коронарного і/або мозкового кровообігу, ниркової дисфункції. В експерименті каптоприл індукує апоптоз пухлинних клітин LNM35 раку легень [4].

Взаємодія ІАПФ з іншими препаратами

За умови взаємодії ІАПФ з іншими препаратами можуть посилюватися чи послаблюватися впливи одного із взаємодіючих препаратів (табл. 2) або виникати додаткові ефекти (табл. 3).

Таблиця 2. Взаємовплив ІАПФ та інших препаратів

Препарат	Дія
НПЗП	Гіпотензивна дія послаблюється
Антациди	Знижується біодоступність ІАПФ
Фуросемід	Нівелюється сечогінна дія
Препарати калію, калійзберігаючі діуретики, гепарин	Гіперкаліємія
Гіпоглікемічні препарати	Гіпоглікемія
Анестетики, інші гіпотензивні, транквілізатори	Зростає ризик гіпотензії
Препарати літію	Зростає ризик інтоксикації літієм
Трициклічні антидепресанти	Збільшується гіпотензивний ефект
Антиангінальні, антиаритмічні	Зростає частота ортостатичної гіпотензії
Аміноглікозиди	Збільшується нефротоксичність
Дігоксин	Зменшується кліренс дігоксину
Алопуринол	Артралгії, гарячка, виразки на шкірі
Циметидин	Нервові розлади

Таблиця 3. Комбінації ІАПФ з іншими ліками, які супроводжуються додатковими ефектами

ІАПФ + тіазидні діуретики	Збільшується кількість сечової кислоти в крові, при рефрактерній СН погіршується функція нирок
ІАПФ + β-адреноблокатори	β-Адреноблокатори зменшують виділення реніну, потенціюють дію ІАПФ; ІАПФ зменшують вазоконстрикцію, зумовлену β-адреноблокаторами; в умовах стресу чи фізичного навантаження така комбінація здатна заблокувати підвищену активність симпатичної нервової системи
ІАПФ + БКК	Зменшують протеїнурію при діабетичній нефропатії
ІАПФ + нітрати	Потенціюють вазодилатуючу дію нітратів

Сьогодні існує низка питань, відповіді на які мають дати подальші дослідження ІАПФ. Повністю не з’ясований вплив цих препаратів на метаболізм кісткової тканини, зокрема структуру кісток у жінок у менопаузі, а також на канцерогенез. У доступній літературі ми виявили лише дані про нейтральний вплив моексиприлу на кістковий метаболізм і рекомендації щодо його призначення жінкам. I. Sipahi et al. [45] відзначають важливу роль РААС як медіатора прогресії пухлин і метастазів. Проте проведений ними аналіз рандомізованих контрольованих трайлів показує, що ІАПФ недостовірно збільшують або зменшують частоту випадків раку та смертність від нього. Однак В. Pasternak et al. [40] виявили достовірну асоціацію між вживанням ІАПФ та виникненням раку чоловічих статевих органів і недостовірне збільшення ризику інших типів пухлин.

У жодному з великих контрольованих досліджень із використанням ІАПФ у хворих на АГ не була запланована оцінка їхньої ефективності залежно від величини ХС-ЛНГ та АТ. Необхідна оцінка ефекту ІАПФ залежно від дози статинів і рівня ЛНГ на початку й у кінці дослідження.

Список літератури – в редакції