Известные на сегодняшний день антиагреганты отличаются точками приложения и блокируют агрегацию тромбоцитов посредством разных механизмов действия.

Для многих из этих препаратов уже доказаны и продолжают изучаться их преимущества в конкретных клинических ситуациях, в том числе и по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (АСК).

Однако наибольший интерес вызывают перспективы комбинирования различных антитромбоцитарных препаратов. Представления о том, что такие комбинации являются «средством отчаяния» и должны использоваться только в случае недостаточной эффективности монотерапии, на сегодняшний день устарели. Учитывая разные точки приложения и механизмы действия антиагрегантов, комбинации этих препаратов могут позволить достигать более быстрого и выраженного эффекта торможения агрегации тромбоцитов, при этом дозы действующих веществ могут быть уменьшены, что улучшит профиль безопасности используемой комбинации. А учитывая то, что одним из основных принципов оптимальной антитромбоцитарной терапии у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска является как можно более раннее начало эффективного угнетения агрегации тромбоцитов, использование комбинированного лечения с самого начала представляется весьма перспективной стратегией. Особенно важно это в связи с тем, что, несмотря на доказанную эффективность АСК, все же до 75% сосудистых событий возникают на фоне продолжающейся терапии АСК. Это дополнительно указывает на то, что потенциал антитромбоцитарной терапии не должен исчерпываться применением АСК.

Среди всех изучаемых вариантов сочетания антиагрегантов на сегодняшний день наиболее часто используется комбинация АСК с клопидогрелем. Ее преимущества настолько значительны и сулят такие широкие возможности использования, что под все чаще употребляемым термином «двойная антитромбоцитарная терапия» (ДАТ) в большинстве случаев понимают именно комбинацию АСК и клопидогреля.

Ученые Калифорнийского университета (Лос-Анджелес, США) проанализировали базы данных EMBASE, MEDLINE и Кокрановской библиотеки вплоть до конца 2006 года и представили обзор, посвященный роли клопидогреля в ведении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний [5]. Они, в частности, прокомментировали доказательные данные, касающиеся преимуществ комбинации АСК + клопидогрель перед монотерапией АСК, а также клопидогрелем и другими вариантами антитромбоцитарной терапии.

На преимущества комбинации АСК + клопидогрель перед монотерапией АСК указывают результаты целого ряда исследований, наиболее значительными из которых являются CURE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events, 2001), CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation, 2002), CHARISMA (Clopidogrel for high Atherothrombotic Risk and Ishemic Stabilization Management and Avoidance, 2006), CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 28, 2005), COMMIT/CCS-2 (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial/Second Chinese Cardiac Study, 2005). Во всех этих масштабных исследованиях изучались разные популяции пациентов и оценивались различные конечные точки. Авторы статьи [5] представили сборные данные по результатам этих исследований (таблица).

Таблица. Основные результаты рандомизированных клинических исследований, посвященных сравнению двойной антитромбоцитарной терапии (клопидогрель + ацетилсалициловая кислота)
с монотерапией ацетилсалициловой кислотой (по S. Eshaghian et al., 2007 [2])

Исследования	Количество пациентов	Особенности популяции пациентов	Первичная конечная точка	Результаты по первичной конечной точке
				Частота в группе ДАТ (АСК + клопидогрель), %	Частота в контрольной группе (АСК), %	Отношение рисков (95 % доверительный интервал)
CURE	12 562	Нестабильная стенокардия или ИМ без подъема сегмента ST	Кардиоваскулярная смерть, ИМ или инсульт (12 мес.)	9,3	11,4	0,80 (0,72-0,90)
CREDO	2116	Запланированное ЧКВ	Смерть, ИМ или инсульт (12 мес.)	8,4	11,5	0,77 (0,56-0,96)
CHARISMA	15 603	Наличие сердечно-сосудистой патологии или факторов риска	Кардиоваскулярная смерть, ИМ или инсульт (28 мес.)	6,8	7,3	0,93 (0,83-1,05)
CLARITY-TIMI 28	3491	Тромболизис по поводу ИМ с подъемом сегмента ST	Смерть, ИМ или окклюзия инфарктсвязанной артерии (8 сут.)	14,9	21,7	0,64 (0,53-0,76)
COMMIT/CCS-2	45 852	Тромболизис по поводу ИМ с подъемом сегмента ST	Смерть, ИМ или инсульт (28 сут.)	9,2	10,1	0,91 (0,86-0,97)
Примечания: ДАТ – двойная антитромбоцитарная терапия; АСК – ацетилсалициловая кислота; ИМ – инфаркт миокарда; ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство.

Как видно из таблицы, наибольшие преимущества применения ДАТ демонстрируют исследования с участием пациентов высокого риска – больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с/без подъема сегмента ST или лиц, у которых есть необходимость проведения чрескожных коронарных вмешательств (ЧKB).

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CURE [3] было первым крупным исследованием, в котором четко показаны значительные преимущества ДАТ перед монотерапией АСК при ОКС – дополнительная эффективность по снижению сердечно-сосудистого риска без статистически значимого увеличения частоты жизнеугрожающих геморрагических осложнений. В исследовании CURE участвовали больные с ОКС без подъема сегмента ST, которые принимали АСК или ДАТ (АСК + клопидогрель) на протяжении 3-12 мес. По результатам исследования оказалось, что частота комбинированной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + нефатальный инфаркт миокарда [ИМ] + инсульт) в группе ДАТ была достоверно ниже, чем на фоне приема только АСК (9,3 против 11,4%, р < 0,001). Такие же результаты были получены и для вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + нефатальный ИМ + инсульт + рефрактерная ишемия миокарда) – 16,5 % в группе ДАТ и 18,8 % в группе АСК (р < 0,001). Количество случаев развития застойной сердечной недостаточности, а также появления потребности в проведении реваскуляризации также было достоверно ниже в группе ДАТ. И хотя в целом риск геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ был несколько выше, чем в группе АСК (3,7 против 2,7%, р = 0,001), статистически значимой разницы по частоте жизнеугрожающих геморрагий, в том числе геморрагических инсультов, обнаружено не было (2,1 против 1,8%, р = 0,13).

Исследование CREDO [12] было спланировано с целью оценить эффективность и безопасность длительного применения ДАТ у больных с ОКС, которым было проведено ЧKB, а также определить преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля перед ЧKB. После рандомизации пациенты группы ДАТ получали в дополнение к АСК нагрузочную дозу клопидогреля (300 мг) за 3-24 часа до вмешательства, а после ЧKB на протяжении года принимали комбинацию АСК и клопидогреля (стандартная суточная доза 75 мг). По результатам CREDO оказалось, что через 12 мес. лечения частота комбинированной конечной точки (смерть + ИМ + инсульт) в группе ДАТ достоверно уменьшалась на 26,9% по сравнению с группой контроля (8,4 против 11,5%) (см. табл.). Кроме того, были обнаружены преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля не менее чем за 6 часов до ЧKB (относительное уменьшение риска смерти, ИМ и необходимости в ургентной реваскуляризации в течение 28 суток составило 38,6%).

Однако у лиц, которым нагрузочная доза клопидогреля назначалась менее чем за 6 часов перед вмешательством, ранние исходы не отличались от контрольной группы. При этом риск геморрагических осложнений за 12 мес. исследования незначительно возрастал.

Самые большие преимущества применения ДАТ были получены в исследовании CLARITY-TIMI 28 [1, 10], в рамках которого пациентам, перенесшим ИМ с подъемом сегмента ST, антитромбоцитарная терапия назначалась на фоне тромболизиса. В исследовании CLARITY-TIMI 28 и АСК, и клопидогрель использовались сначала в нагрузочных дозах (150-325 мг и 300 мг соответственно), затем в стандартных суточных дозах (75-162 мг и 75 мг соответственно) на протяжении 8 суток после ИМ. Риск развития событий первичной конечной точки (смерть, повторный ИМ или окклюзия инфарктзависимой артерии) к 8 суткам исследования был достоверно ниже в группе ДАТ по сравнению с монотерапией АСК (14,9 против 21,7%, р < 0,001); относительное уменьшение риска на фоне приема ДАТ составило 36%. Кроме того, ДАТ обусловила преимущества по влиянию на комбинированную вторичную конечную точку (кардиоваскулярная смерть + повторный ИМ + рецидивирующая ишемия миокарда, требующая экстренной реваскуляризации): риск этих событий на 30-е сутки исследования в группе ДАТ был на 20% ниже, чем на фоне приема АСК (11,6 против 14,1%, р = 0,03). При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался.

Одновременно с CLARITY-TIMI 28 проводилось еще одно более масштабное исследование, в котором также рассматривались преимущества ДАТ перед монотерапией АСК у больных ИМ с подъемом ST, – COMMIT/CCS-2 [3, 4]. В нем приняли участие более 45 тыс. пациентов. Та ветвь исследования, которая была посвящена изучению эффективности и безопасности ДАТ по сравнению с АСК, по дизайну несколько отличалась от дизайна CLARITY-TIMI 28: в COMMIT/CCS-2 не использовались нагрузочные дозы препаратов, а тромболизис был проведен примерно половине больных. Этим, по всей видимости, объясняются более скромные преимущества ДАТ, полученные в COMMIT/CCS-2. По результатам исследования, риск развития событий комбинированной первичной конечной точки (смерть + ИМ + инсульт) к 28 суткам исследования уменьшился на фоне ДАТ на 9% по сравнению с терапией АСК (9,2 против 10,1%, р = 0,002). При этом пациенты, которым был проведен тромболизис, получили от ДАТ больше преимуществ: частота первичной конечной точки в группах ДАТ и АСК у них составляла 8,8 против 9,9% соответственно). На фоне приема ДАТ статистически значимо снизился также риск вторичной конечной точки (смерти от любых причин) – 7,5 против 8,1% (р = 0,03), относительное снижение риска составило 7% по сравнению с монотерапией АСК. При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе фатальных геморрагий и внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался – ни у всех пациентов в целом, ни в подгруппах высокого риска (у больных старше 70 лет; у пациентов, получавших тромболизис).

Таким образом, исследование COMMIT/CCS-2 на большой когорте больных ИМ с подъемом сегмента ST продемонстрировало явные преимущества ДАТ (АСК + клопидогрель) по сравнению с монотерапией АСК – как более высокую эффективность в предупреждении сердечно-сосудистых событий и смерти, так и сравнимую безопасность.

Совокупный анализ данных, полученных в исследованиях CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2, позволяет также сделать выводы о важности использования нагрузочных доз АСК и клопидогреля и о том, что пациенты, получающие тромболитическую терапию, имеют больше преимуществ от ДАТ.

С учетом результатов исследований COMMIT/CCS-2 и CLARITY-TIMI 28 применение ДАТ сегодня рекомендуется и при консервативной терапии ОКС. По этому поводу в руководство АСС/АНА1 по ведению больных ИМ с подъемом ST в 2008 г. добавлены новые рекомендации.

ОКС с/без элевации сегмента ST: при острых сердечно-сосудистых катастрофах необходимо использование простого аспирина, пиковая концентрация которого в плазме крови отмечается через достаточно короткое время после приема препарата. Если же речь идет о необходимости длительного применения препарата, то следует отдать предпочтение кишечнорастворимым формам аспирина.

В мета-анализе АТС (Antithrombotic Trialist’s Collaboration, 2002) применение антитромбоцитарной терапии у более чем 5000 пациентов с нестабильной стенокардией сопровождалось снижением на 46% вероятности развития инсульта, ИМ и сосудистой смерти по сравнению с группой плацебо и контрольной группой пациентов, не получавших лечения (8,0 против 13,3%; p < 0,001).

Таким образом, из приведенных данных следует, что пациентам с нестабильной стенокардией и ИМ без элевации сегмента ST после дестабилизации ишемической болезни сердца как можно раньше следует назначать комбинацию аспирина и клопидогреля (при отсутствии противопоказаний).

Целесообразность рекомендаций основывается на способности клопидогреля снижать риск ишемических осложнений независимо от того, будут ли проводиться ранние вмешательства на коронарных сосудах, а кровотечения в основном имеют обратимый характер. Аспирин назначают на неопределенно длительный период, а лечение клопидогрелем рекомендуется продолжать 9-12 мес., возможно, и дольше – в зависимости от оценки врачом риска для пациента.

Согласно этим обновлениям, пациенты, перенесшие ИМ с подъемом сегмента ST, в дополнение к АСК также должны ежедневно получать 75 мг клопидогреля перорально вне зависимости от того, проводится ли им тромболитическая терапия с целью реперфузии или нет (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Кроме того, пациентам моложе 75 лет целесообразно назначение нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг перорально (данных о целесообразности такой тактики у лиц в возрасте 75 лет и старше на сегодняшний день пока нет). Продолжительность ДАТ АСК и клопидогрелем у больных ИМ с подъемом сегмента ST должна составлять не менее 14 дней, а оптимальной считается длительная (например, на протяжении года) комбинированная терапия этими двумя антиагрегантами. Данных о максимальной продолжительности ДАТ в этой клинической ситуации на сегодняшний день пока нет.

При необходимости проведения операции аортокоронарного шунтирования клопидогрель должен быть отменен за 5 сут. до вмешательства (желательно за 7 сут.), за исключением случаев, когда необходимость срочного проведения реваскуляризации перевешивает риск геморрагических осложнений.

Обновленное руководство ESC² по ведению больных ИМ с подъемом ST, вышедшее в конце 2008 г., включает такие же рекомендации по поводу антитромбоцитарной терапии, как и руководство АСС/АНА.

Важным для понимания значимости ДАТ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний стало крупное исследование CHARISMA [6]. В этом исследовании, в отличие от вышеперечисленных, изучалась популяция пациентов с широким спектром сердечно-сосудистых рисков. Участники были распределены на две основные подгруппы: в одну из них включались лица с уже имеющейся кардиоваскулярной патологией (документированные ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная патология и/или облитерирующий атеросклероз нижних конечностей), в другую – лица без известных сердечно-сосудистых заболеваний, но с множественными факторами риска атеротромбоза. Первая подгруппа, соответственно, называлась симптомной, или группой вторичной профилактики атеротромботических событий; вторая – бессимптомной, или группой первичной профилактики. Средняя длительность наблюдения в этом исследовании также была выше, чем в CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2: продолжительность наблюдения в CHARISMA составила 28 мес.

По результатам исследования, частота первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть + ИМ + инсульт) составила 7,3% в группе монотерапии АСК и 6,8% в группе ДАТ (уменьшение относительного риска – 7,1%; р = 0,22) (см. таблицу). При этом зарегистрирована значительная разница в эффективности между симптомной и бессимптомной подгруппами. В симптомной подгруппе больных ДАТ продемонстрировала явные преимущества: частота первичной конечной точки была 6,9% на фоне приема ДАТ и 7,9% в группе монотерапии АСК (относительное уменьшение риска – 12,5%; р = 0,046). Частота вторичной конечной точки (госпитализация по поводу ишемических событий) также была ниже в группе ДАТ (16,7 против 17,9%; р = 0,04). Риск тяжелых геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ при этом несколько возрос по сравнению с монотерапией АСК (1,7 против 1,3%, р = 0,09), однако в подгруппе пациентов с проявлениями симптомов этот показатель не имел статистически значимых отличий на фоне приема ДАТ и монотерапии АСК.

Таким образом, исследование CHARISMA продемонстрировало, что у больных с множественными факторами кардиоваскулярного риска, но без установленных сердечно-сосудистых заболеваний прием ДАТ в качестве средства первичной профилактики нецелесообразен в связи с отсутствием значимых отличий в эффективности и одновременным возрастанием риска геморрагических осложнений. Однако у больных с установленной (клинически манифестной) кардиоваскулярной патологией было доказано превосходство ДАТ над монотерапией АСК при отсутствии статистически значимых отличий в частоте тяжелых кровотечений.

Согласно недавно обновленным рекомендациям ACC/AHA/SCAI³ по чрескожным коронарным вмешательствам (ЧKB) (2007) [7] пациенты, которым необходимо проведение ЧKB, должны предварительно получить нагрузочную дозу клопидогреля – для большинства больных 600 мг, а для тех пациентов, у которых ЧKB проводится в пределах от 12 до 24 часов после полученной тромболитической терапии, может быть целесообразной нагрузочная доза 300 мг. После процедуры ЧKB при отсутствии противопоказаний (резистентности к АСК, непереносимости АСК и/или клопидогреля, повышенного риска геморрагических осложнений), таким больным рекомендована ДАТ: АСК (162-325 мг/сут) и клопидогрель (75 мг/сут) ежедневно на протяжении как минимум 1 мес. после ЧКВ с использованием металлического стента; не менее 3 мес. после ЧКВ с использованием стента, выделяющего сиролимус; не менее 6 мес. после ЧКВ с использованием стента, выделяющего паклитаксел, а в идеале – по крайней мере не менее 12 мес. после ЧКВ. По истечении указанного срока следует продолжать принимать аспирин постоянно в дозе от 75 до 162 мг (I, B).

Исследования в отношении максимальной длительности такой комбинированной терапии продолжаются, однако есть основания полагать, что ДАТ после установки стента может применяться достаточно долго, особенно у лиц с низким риском геморрагических осложнений. Это обусловлено необходимостью предупредить поздние тромбозы стентов, которые представляют собой серьезную угрозу для лиц, перенесших ЧКВ, даже через несколько месяцев после стентирования.

Учитывая важность проведения курса двойной антитромбоцитарной терапии длительностью один год, рекомендуется, чтобы в течение этого времени селективная хирургия не применялась. В случае неизбежности оперативного вмешательства необходимо принять меры по профилактике возможных осложнений.

Одним из препаратов для проведения ДАТ может быть препарат Клопикс форте (Сipla, Индия), в состав которого входит клопидогрель 75 мг и АСК 75 или 150 мг.

Проведено несколько исследований влияния различных ударных доз клопидогреля до и во время ЧКВ. В настоящее время проводятся исследования по оценке эффективности и безопасности клопидогреля в высоких дозах.

Специалисты пришли к соглашению, что ударную дозу клопидогреля необходимо вводить перед ЧKB. Остается невыясненным точное время ее введения с целью достижения максимального эффекта.

По сравнению с ударной дозой 300 мг дозировка 600 или 900 мг помогает достичь большей степени торможения тромбоцитов с меньшей вариабельностью у пациентов. Резистентность и нечувствительность встречаются реже, но есть предположения, что доза 900 мг, возможно, уступает по эффективности дозе 600 мг.

При применении дозы 600 мг быстрее достигается максимальное торможение, чем при 300 мг. Результаты исследований свидетельствуют о сокращении частоты возникновения острого инфаркта миокарда в течение 30 дней при приеме клопидогреля в дозе 600 мг за 2 часа до процедуры. Никакой дополнительной опасности для пациентов при фибринолитической терапии доза клопидогреля 600 мг по сравнению с дозой 300 мг не представляла. Экспериментальные данные исследования CREDO позволяют предположить, что для дозы 300 мг минимальное время перед ЧКВ, в течение которого должен быть введен препарат, составляет 6 часов. При введении дозы 600 мг может быть достаточно двух часов, хотя максимальное торможение агрегации тромбоцитов в течение 3-4 часов не сохраняется.

Продолжительная терапия клопидогрелем не позволяет достичь адекватного для ЧKB торможения агрегации тромбоцитов. У пациентов на фоне продолжительного приема клопидогреля при введении его ударной дозы происходит значительное возрастание торможения агрегации тромбоцитов. При фибринолитической терапии воздействие ударной дозы клопидогреля больше 300 мг изучено не было.

Подходы к терапии больных, перенесших повторные сосудистые события на фоне антитромбоцитарной терапии, остаются неясными. Необходим поиск альтернативных причин развития сосудистых событий и индивидуализированная коррекция факторов риска. Альтернативными терапевтическими стратегиями могут быть: модификация образа жизни, переход на прием другого препарата или комбинация с другим антитромбоцитарным препаратом, терапия оральными антикоагулянтами.

В продолжающемся в настоящее время исследовании ARCH (Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial) проводится сравнение эффективности комбинации клопидогрель + аспирин и оральных антикоагулянтов во вторичной профилактике у больных с атеросклеротическим поражением [9].

Терапия оральными антикоагулянтами после некардиоэмболического ишемического инсульта по эффективности не превосходит терапию аспирином, однако приводит к большему количеству кровотечений.

Оральные антикоагулянты (международное нормализованное отношение 2,0-3,0) снижают риск повторного инсульта у пациентов с неклапанной мерцательной аритмией (как при постоянной, так и при пароксизмальной форме), а также при большинстве других состояний, сопровождающихся кардиальной эмболией. Антикоагулянтную терапию необходимо продолжать длительно, как минимум в течение 3 месяцев после кардиоэмболического инсульта, возникшего на фоне острого инфаркта миокарда. Существуют противоречивые мнения о том, когда необходимо начинать терапию антикоагулянтами. После транзиторной ишемической атаки или малого инсульта терапия должна начинаться немедленно, однако в случае тяжелого инсульта с признаками обширного инфаркта по данным методов нейровизуализации (например, при размере очага поражения более 1/3 бассейна средней мозговой артерии) антикоагулянтную терапию необходимо начинать через несколько недель (вопрос в каждом случае должен решаться индивидуально).

У пациентов с мерцательной аритмией и стабильной формой ишемической болезни сердца не следует комбинировать оральные антикоагулянты с аспирином. Терапия антикоагулянтами может быть предпочтительной у пациентов с атеромой аорты, фузиформной аневризмой основной артерии.

Итак, у больных высокого кардиоваскулярного риска (при клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваниях, а особенно при ОКС или при необходимости проведения ЧKB), ДАТ (АСК + клопидогрель) оказывается достоверно эффективнее, чем монотерапия АСК в предупреждении сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульта) и смерти.

Представляется логичным также сравнить две похожие комбинации – АСК + клопидогрель и АСК + тиклопидин. Метаанализ нескольких исследований, посвященных сравнению этих двух комбинаций у пациентов, которым были установлены коронарные стенты, показал, что применение тиклопидина в сочетании с АСК является столь же эффективным в предупреждении кардиоваскулярных событий, как комбинация АСК + клопидогрель, однако обусловливает большее количество побочных эффектов. Кроме того, следует учитывать, что хотя тиклопидин и дешевле клопидогреля, он отличается худшим профилем безопасности (в частности, вызывает гематологические осложнения – нейтропению), меньшим удобством применения (обычно он назначается 2 раза в сутки), а также медленным началом действия, что делает его применение в экстренных ситуациях нецелесообразным. В этом отношении клопидогрель более предпочтителен как для ургентной помощи, так и для длительной терапии, особенно как составляющая комбинированного лечения.

В связи с этим на сегодняшний день ДАТ АСК и клопидогрелем составляет основу принципов ведения больных с ОКС и лиц, подвергающихся ЧKB. Однако у пациентов низкого риска (например, при стабильном течении сердечно-сосудистого заболевания) прием такой комбинации в более отдаленные сроки не оправдан в связи с тем, что потенциальные преимущества перекрываются риском геморрагических осложнений.

На основе понимания механизма антитромбоцитарного действия аспирина становится возможной разработка более специфичных препаратов, влияющих на тромбоксановый путь активации тромбоцитов. Ридогрель – комбинированный ингибитор тромбоксан А₂-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А₂/эндопироксиду простагландина – уже прошел в исследовании RAPT (Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial, 1994) сравнение с аспирином у больных острым ИМ, которым вводили стрептокиназу [2, 13]. По данным ангиографии (первичной конечной точки исследования), применение Ридогреля не улучшило раскрытия коронарных сосудов, тем не менее, при ретроспективном анализе было отмечено снижение частоты вновь возникших ишемических проявлений. Тербогрель — другой препарат этой группы, представляющий собой активный при пероральном применении ингибитор тромбоксан А₂-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану A₂ [2]. В доклинических исследованиях он показал выраженную способность предупреждать развитие тромбозов. Однако в исследовании с участием пациентов с первичной легочной гипертензией прием тербогреля приводил к снижению содержания метаболитов тромбоксана на 98%, что у многих пациентов сопровождалось резкой болью в ногах, и, следовательно, ограничивало клиническое применение препарата [8].

В отличие от обнадеживающих данных, полученных при изучении внутривенных ингибиторов гликопротеинов IIb/IIIa, результаты исследования пероральных форм этой группы препаратов вызвали разочарование. Во всех исследованиях III фазы пероральных ингибиторов гликопротеинов IIb/ІІІа было обнаружено, что они при отсутствии какого-либо значительного успеха приводят к тяжелым кровотечениям. Проведенный мета-анализ четырех крупных исследований пероральных ингибиторов гликопротеинов IIb/IIIа не смог выявить успеха их применения, а напротив, показал реальное увеличение общей смертности при назначении этих препаратов.

Таким образом, до сих пор ни один препарат не превзошел АСК в ее угнетающем действии на тромбоксан А₂. Определенные клинические перспективы могут иметь другие модификации аспирина, например его производные, способствующие высвобождению окиси азота. В эксперименте аспирин, высвобождающий окись азота, снижал частоту рестенозов в сравнении с традиционной формой аспирина.

Несмотря на небольшой промежуток времени, прошедший с момента признания клопидогреля частью стандартной эффективной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, сейчас на стадии разработки находится еще ряд более мощных антитромбоцитарных препаратов, которые, возможно, станут доступными уже в ближайшие несколько лstrongbackground-color: rgb(191, 255, 235);td class=background-color: rgb(191, 255, 235);td class=ет. Было показано, что соединение для внутривенного введения AR-C69931MX (AstraZeneca, Швеция) эффективнее, чем клопидогрель угнетает агрегацию тромбоцитов. Интересно, что в этом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, и клопидогрель, и AR-C69931MX снижали экспрессию Р-селектина и, как следствие, уменьшали тромбоцитарно-нейтрофильную и тромбоцитарно-моноцитарную агрегацию, в то время как аспирин не обладал подобным свойством [11]. Полученные данные подтверждают концепцию о том, что угнетение АДФ-рецепторов приводит в одинаковой степени к антитромботическому и противовоспалительному эффекту. Большие надежды возлагаются на II фазу клинических исследований внутривенного введения AR-C69931MX при острых коронарных синдромах. Компании Eli Lilly, Millennium и другие производители также приступили к разработке антагонистов рецепторов P2Y₁₂.

На сегодняшний день завершены исследования MATCH (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High–risk Patients, 2004), CLARITY, COMMIT (2005). Если результаты исследования MATCH (H.-Ch. Diener, J.  Bogousslavsky et al., Lancet, 2004) показали, что добавление АСК к клопидогрелю по сравнению с монотерапией клопидогрелем у пациентов с перенесенным мозговым инсультом или транзиторной ишемической атакой не приводит к дополнительному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений (смерти, инфаркта миокарда, ишемического инсульта), то в исследованиях CLARITY (M.S. Sabatine, С.Р. Cannon, C.M. Gibson et al., for the CLARITY-ТІMI 28 investigators. N. Engl I. Med. 2005), COMMIT (COMMIT collaborative group, Lancet. 2005) было установлено достоверное преимущество комбинации АСК и клопидогреля по сравнению с монотерапией АСК на фоне стандартной терапии в предотвращении повторных инфарктов миокарда, смерти, сохранении открытой коронарной артерии у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST после проведения тромболизиса.

Таким образом, двойная антитромбоцитарная терапия АСК и клопидогрелем доказала свою эффективность и безопасность в предупреждении тромбозов стентов коронарных сосудов. Она также обеспечивает существенные клинические преимущества перед монотерапией АСК в случае ОКС, вне зависимости от того, отмечается ли у больного подъем сегмента ST или нет, а также от того, проводится ли пациенту тромболитическая терапия или нет.

Главный принцип ДАТ в таких клинических ситуациях состоит в как можно более раннем назначении обоих антитромбоцитарных агентов (или их фиксированной комбинации) с использованием нагрузочных доз клопидогреля или обоих препаратов, если это показано. Поддерживающая терапия ДАТ (АСК + клопидогрель) должна быть постоянной и продолжаться в течение достаточного времени. Оптимальная продолжительность лечения ДАТ определяется конкретной клинической ситуацией. Эти принципы ДАТ сформулированы на основе убедительных доказательных данных, основанных на результатах масштабных клинических исследований, и включены во все авторитетные международные руководства последних лет.

В заключение необходимо сказать, что на фармацевтическом рынке Украины представлено несколько препаратов ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля. Однако может ли быть уверен врач, назначая пациенту генерический аналог оригинального препарата (возможно, и более дешевый), в том, что это лекарственное средство обладает таким же терапевтическим эффектом и так же безопасно в отношении развития побочных реакций? Очевидно, что при выборе препарата основным критерием должна являться не цена, а его эффективность и безопасность.

Литература

1. Antithrombotic Trialist’s Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelat therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br. Med. J. – 2002. – Vol. 324. – P. 71-76.
2. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events // N. Engl. J. Med. – 2006. – N 20. – Vol. 354 (16). – P. 1706-1717.
3. COMMIT Collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 1607-1621.
4. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al.; COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial // Lancet. – 2005. – N 5. – Vol. 366 (9497). – P. 1607-1621.
5. Eshaghian S., Kaul S., Amin S. et al. Role of Clopidogrel in Managing Atherothrombotic Cardiovascular Disease // Annals of Internal Medicine – 2007. – Vol. 146 (6). – P. 434-441.
6. Expert Consensus Document on the Use of Аntiplatelet Agents. The Task Forse on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology // Europ. Herat J. – 2004. – Vol. 24. – P. 166-181.
7. King III S.B., Smith Jr. S.C., Hirshfeld Jr. J.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for percutaneous Coronary Intervention. A Report of The American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation 2008. – Vol. 117. – P. 261-295.
8. Langleben D. et al. Effects of the thromboxane synthetase inhibitor and receptor antagonist terbogrel in patients with primary pulmonary hypertension // Am Heart J. – 2002. – Vol. 143, E4.
9. Randomized factorial trial of high-dose intravenous streptokinase, of oral aspirin and of intravenous heparin in acute myocardial infarction // Eur. Heart J. – 1987. – N 8. – P. 634-642.
10. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation // N. Engl. J. Med. – 2005. – N 24. – Vol. 352 (12). – P. 1179-1189.
11. Schiffer B., Schiffer E., Hilfiker-Kbeiner D. et al. Expression of angiotensin II and interleukin-6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implication for inflammation and plaque instability // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 1372-1378.
12. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. 3rd et al. CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial // JAMA – 2002. – N 20. – Vol. 288 (19). – P. 2411-2420.
13. The RAPT Trial Investigators. Randomized trial of ridogrel, a combined thromboxane A2 synthase inhibitor and thromboxane A2 prostaglandin endoperoxide receptor antagonist, versus aspirin as adjunct to thrombolysis in patients with acute myocardial infarction. The Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial (RAPT) // Circulation. – 1994. – Vol. 89. – P. 588-595.

¹American College of Cardiology/American Heart Association – Американское общество кардиологов/Американская кардиологическая ассоциация.
²European Society of Cardiology – Европейское общество кардиологов.
³SCAI (Society for Cardiovascular Angiography and Interventions) – Общество по сердечно-сосудистой диагностике и вмешательствам.