Статины: совместимость и безопасность при лечении больных ишемической болезнью сердца

Атеросклероз является хроническим прогрессирующим заболеванием, характеризующимся непрерывным накоплением атероматозных бляшек в стенках артерий. Во всех современных руководствах как стратификация риска сердечно-сосудистых заболеваний, так и цель назначения липидоснижающей терапии основаны на определении и изучении уровней липидов: общего холестерина сыворотки (ОХС), липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов (ТГ).

Нарушения липидного обмена – один из важнейших факторов риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Современная диагностика гиперлипидемий является необходимым условием организации рациональной профилактики и терапии кардиоваскулярных заболеваний.

Холестерин, триглицериды, фосфолипиды трансформируются в липидно-белковые комплексы – липопротеины (ЛП).

Дислипопротеинемия – это разнообразные нарушения спектра ЛП в сыворотке крови.

Фенотип гиперлипидемии определяется по классификации ВООЗ. Приведенные в таблице 1 данные позволяют судить о характере нарушений липидного спектра крови.

У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) чаще всего имеют место следующие особенности нарушений липидного состава крови: содержание ОХС умеренно повышено или высокое, ХС-ЛПНП – повышены или незначительно повышены, но даже при этом специальном исследовании обнаруживают мелкие, плотные, легко окисляющиеся частицы ЛПНП типа В. Эти частицы легко проникают в субэндотелиальное пространство, активно захватываются макрофагами и таким образом инициируют атеросклеротический процесс. Содержание ТГ – нормальное или умеренно повышенное, а холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) – на уровне нижней границы нормы или снижены. Таким образом, у больных ИБС преобладает фенотип IIa и IIb по классификации D. Frederickson (ВООЗ, 1970).

Оценка индивидуального фатального риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в ближайшие 10 лет у лиц без клинических проявлений атеросклероза проводится по таблице SCORE (Systemic CОronary Risk Evaluation). Эта таблица разработана на основании результатов 12 эпидемиологических исследований с участием 205 178 человек. По шкале SCORE оценка риска производится в зависимости от пола, возраста, статуса курильщика, систолического артериального давления и концентрации ОХС.

Риск считается очень высоким, если при проекции данных пациента на карту SCORE он составляет более 10%, средним – в пределах 5-10 % и низким – менее 5 %.

В тех случаях, когда определяется очень высокий риск или высокий риск, необходимо проводить активные профилактические и лечебные мероприятия, направленные на устранение и коррекцию факторов риска.

В ряде исследований уже показано большее, чем основанное на определении содержания ОХС, прогностическое значение уровней проатерогенного аполипопротеина В100 (апоВ), антиатерогенного аполипопротеина А1 (апоА1) и их соотношения (апоВ/апоА1). Поэтому в 2008 г. Американская ассоциация диабета и Американская коллегия кардиологов заявили, что определение уровня апоB является необходимым дополнительным тестом при оценке адекватности терапии статинами.

Индекс апоВ/апоА1 показал значительно больший атрибутивный популяционный риск инфаркта миокарда – 54,0% (95% доверительный интервал [ДИ] – 50,6-57,4) в сравнении с такими традиционно используемыми индексами атерогенности, как ОХС/ХС-ЛПВП (31,95%; ДИ – 27,6-36,4) и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП (37%) (р < 0,001).

Среди апоВ-содержащих ЛП наибольшее значение имеют ХС-ЛПОНП, которые продуцируются и секретируются гепатоцитами и активно участвуют в атерогенезе.

Существует две основные формы ЛПОНП: ЛПОНП1 и ЛПОНП2, которые отличаются размерами молекулы и содержанием ТГ. В настоящее время значение ЛПНП и других апоВ-содержащих ЛП в формировании и прогрессировании атеросклероза доказано, но при этом до сих пор остаются мало изученными внутренние молекулярные и клеточные механизмы.

В связи с этим существует несколько гипотез, объясняющих роль ЛПНП в процессах атерогенеза.

Гипотеза «ответ на повреждение» предполагает нарушение целостности эндотелия сосудов посредством инфильтрации ЛПНП, возникновение локальной воспалительной реакции, формирование дисфункции эндотелия и появление атеромы.

В соответствии с другой гипотезой «ответ на окислительный стресс», модифицированные посредством пероксидации ЛП оказывают воздействие на артериальную стенку и способствуют формированию атеромы [25, 26].

Статины являются основными препаратами в лечении гиперлипидемий IIa, IIb фенотипов. В рандомизированных клинических исследованиях была продемонстрирована их высокая эффективность по снижению содержания ОХС и ХС-ЛПНП. В этих же исследованиях наблюдали снижение частоты повторных осложнений ИБС: инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, внезапной смерти более чем на 25-40%. Снижалась смертность и от других причин [5, 8].

В Украине зарегистрированы все основные производимые в мире статины: ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин.

Ловастатин, правастатин, симвастатин были выделены из культуры грибов Aspergillus terrens, все остальные – получены синтетическим путем. Симвастатин и ловастатин – липофильные средства; флувастатин обладает промежуточной липофильностью; розувастатин, аторвастатин и правастатин – менее липофильны, что и определяет их способность проникать через клеточные мембраны (табл. 2).

Механизм действия всех статинов обусловлен подавлением основного фермента, участвующего в синтезе ХС (катализирующего превращение ГМГ-КоА [β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА] в мевалоновую кислоту) – ГМГ-КоА-редуктазы печени. Поскольку мевалоновая кислота является одним из предшественников в синтезе холестерина, то в результате воздействия статинов в печеночных клетках возникает дефицит холестерина. В ответ на это в клетках увеличивается экспрессия поверхностных рецепторов, связывающих ЛПНП, при этом концентрация последних в плазме крови снижается.

Основными переносчиками холестерина в организме являются ЛПНП. Поэтому, сравнивая различные статины между собой, всегда следует обращать внимание на то, в каких дозах и в какой мере они способны снижать уровень ЛПНП в плазме крови. В таблице 3 приведены начальные и примерные дозы статинов, необходимые для снижения уровня ХС-ЛПНП на 30-40%, что является обязательным условием для получения клинического эффекта терапии.

Следует помнить, что увеличение стандартных доз оказывает весьма незначительное дополнительное гиполипидемическое действие, которое составляет примерно 6-7% при повышении дозы вдвое [24], что может привести к увеличению риска развития побочных эффектов (так называемое «правило 6-ти»).

Анализ данных доказательной медицины относительно эффективности статинов у больных ИБС позволяет сделать следующие выводы:

• статины показаны всем больным ИБС;
• чем выше сердечно-сосудистый риск больного, тем более интенсивной должна быть терапия [15];
• обеспечение снижения уровня ХС-ЛПНП не менее чем на 1 ммоль/л (больше 30%) является более важной целью, чем достижение некоего «целевого» уровня этого показателя (рекомендации АНА/АСС 2006 г.).

В исследовании ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intervascular Ultrasound-Derived Coronary Ateroma Burden, 2006) было доказано благоприятное влияние статинов на атеросклеротическую бляшку, увеличение ее стабильности и как результат – снижение риска коронарных осложнений, суммарное улучшение прогноза [1, 19]. Анализ данных исследований (TNT, Corona, Gissi-HF) показал, что у больных ИБС с выраженной дисфункцией левого желудочка и развитием явлений хронической сердечной недостаточности (СН) III-IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA отмечена хорошая переносимость и безопасность статинов.

При этом следует помнить, что снижать уровень ОХС до ≤ 3,5 ммоль/л не следует, поскольку у таких больных это рассматривается как маркер неблагоприятного прогноза (вследствие известного феномена мальнутриции [malnutrition]).

У пациентов с ИБС и СН I-II ФК при назначении статинов отмечено снижение риска прогрессирования СН (41% против 13%) [30]. Изучая прогноз у больных с СН, исследователи пришли к выводу, что позитивный эффект статинов (аторвастатина), скорее всего, не связан с общим снижением количества ишемических кардиоваскулярных событий, а, возможно, ассоциируется с редукцией плазменной концентрации ХС-ЛПНП [30]. Так, в целом, каждое снижение риска госпитализаций по поводу СН на 0,6% соответствует регрессу плазменного пула ХС-ЛПНП на 1 мг/дл (0,259 ммоль/л) (р = 0,007). Но в связи с отсутствием прямой корреляционной связи авторы [30] не исключают и плейотропное действие препарата. Тогда как другие исследователи [12, 13] показали, что использование статинов у больных с СН (n = 24 598) не только позволяет добиться существенного снижения риска госпитализаций по поводу СН (отношение рисков [ОР] – 0,79; 95% ДИ – 0,74-0,85), но и приводит к 24% снижению риска смертельного исхода (ОР – 0,76; 95% ДИ – 0,75-0,80), что рассматривается как класс-специфический эффект препаратов.

Проанализировав течение СН у больных с СН неишемического генеза (n = 551) с фракцией изгнания левого желудочка < 40%, (средняя величина – 25%), авторы [12, 13] установили, что одногодичная выживаемость, не связанная с ургентной трансплантацией сердца была достоверно выше в группе пациентов, принимавших статины (80% против 57%; ОР – 0,35; ДИ – 0,19-0,62). Следует отметить, что многие из этих исследований не были специально спланированы, а зачастую носили ретроспективный характер.

Используя пропорциональную модель Кокса, авторы [12] пришли к заключению, что применение статинов сопровождается снижением смертности на протяжении как первого года, так и последующих трех лет наблюдения (ОР – 0,80; 95% ДИ – 0,76-0,84 и ОР – 0,82; 95% ДИ – 0,79-0,85 соответственно).

В экспериментальной модели СН статины снижали активность ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем [21, 22]. Кроме того, они ограничивали апоптоз адренергических рецепторов и способствовали оптимизации вариабельности сердечного ритма [16, 21, 22]. При этом плейотропные эффекты этого класса лекарственных средств рассматриваются как основные, а для дальнейшей оценки их значимости у пациентов с СН неишемического генеза необходимо проведение специально спланированных клинических исследований. По данным мета-анализа трех рандомизированных контролируемых исследований [11] установлено, что применение статинов после кардиохирургических вмешательств снижает риск развития послеоперационной фибрилляции предсердий на 40%. Также при назначении статинов перед проведением кардиохирургических операций сокращается частота развития послеоперационной фибрилляции предсердий, снижается риск развития инсультов и смертности в послеоперационном периоде [18]. При этом замечено, что эффект статинов зависит от дозы препарата и наиболее выражен при высоких дозах. Максимальная доза для аторвастатина и симвастатина составляет 20 мг. По-видимому, антиаритмический эффект статинов обусловлен не только плейотропным, но и противовоспалительным, антиоксидантным действием [47].

Назначая статины, врачу всегда следует помнить о том, что современные гиполипидемические лекарственные средства в достаточно широком диапазоне доз способствуют не только снижению содержания ХС-ЛПНП, но и не всегда благоприятно влияют на уровни других компонентов липидного профиля, особенно ХС-ЛПВП, ТГ. Различные препараты статинов, обладающие сходным по своей выраженности липидснижающим эффектом, могут значительно отличаться по частоте осложнений и фармакологическому действию.

Есть данные о том, что при лечении симвастатином снижается активность тканевого фактора и концентрация суммы фрагментов тромбина, что подтверждает предположение о прямом влиянии статинов на вязкость крови, микроциркуляцию, уровень фибриногена плазмы. Статины ингибируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов, угнетают продуцирование тромбоксана, уменьшают концентрацию тканевого активатора плазминогена 1-го типа [2].

В последнее время в литературе обсуждается вопрос о возможном взаимодействии клопидогреля и аторвастатина. Клопидогрель, являясь пролекарством, под действием СУР3А4 метаболизируется до активного 2-оксаклопидогреля, который блокирует АДФ-рецепторы тромбоцитов.

Аторвастатин также метаболизируется под действием СУР3А4, но не до активных метаболитов. В исследовании, выполненном in vitro с использованием микросом печени, показано, что аторвастатин на 90% ингибирует биотрансформацию клопидогреля до активного 2-оксаклопидогреля [9]. Авторы объясняют это существованием «метаболической» конкуренции между клопидогрелем и β-гидроксикислотным метаболитом аторвастатина СУР3А4. Исследователями [17] установлено, что у больных ИБС после стентирования коронарных сосудов аторвастатин, в отличие от правастатина, значительно снижал антиагрегантное действие клопидогреля.

С 2004 г. была опубликована целая серия работ, которые, напротив, опровергают существование взаимодействия между аторвастатином и клопидогрелем. Проведенный подгрупповой анализ в рамках исследования CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation, 2002) также не выявил различий по конечным точкам в группе лиц, получавших статины и клопидогрель. При изучении частоты развития мионекрозов после проведенного стентирования [14] оказалось, что при сочетании клопидогреля с аторвастатином или симвастатином они наблюдались чаще, чем у больных, получавших правастатин или флувастатин (41,6% против 8%; р = 0,004). Полученные результаты, по-видимому, обусловлены взаимным «ослаблением» эффектов клопидогреля и статинов из-за конкурирующего взаимодействия на уровне СУР3А4.

Таким образом, на сегодняшний день существуют противоречивые данные о взаимодействии статинов и клопидогреля, метаболизирующихся СУР3А4, а оценка влияния на активность СУР3А4 данных лекарственных средств требует дальнейшего изучения.

Следует помнить о том, что при метаболизации не только статинов, но и большинства других фармакологических средств, применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях, окисление осуществляется при участии изофермента 3А4 цитохрома Р450. Установлено, что не только клопидогрель, но и блокаторы кальциевых каналов, амиодарон, варфарин, глитазоны, силденафил, многие противовирусные и противогрибковые препараты, циклоспорин, некоторые антибиотики широкого спектра действия метаболизируются одними и теми же изоферментами цитохрома Р450.

Так, при одновременном приеме верапамила, эритромицина и статинов концентрация последнего в крови возрастала примерно в 3 раза [27, 28], тогда как при сочетании аторвастатина с противогрибковым препаратом итраконазолом более чем в 2 раза возрастал и уровень концентрации статина в крови, и период его полувыведения [28]. Концентрация статинов возрастала также при взаимодействии с дигоксином, который является ингибитором Р-гликопротеина.

Если для больных ИБС с дислипидемиями статины являются препаратами первой линии, то для уточнения схемы лечения пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемиями было проведено хорошо спланированное исследование ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm). Схема лечения больных с гипертонической болезнью, позволившая достичь наибольшего снижения риска развития ИБС, заключалась в приеме амлодипина и аторвастатина в одной таблетке. Были выявлены аддитивные (синергические) эффекты относительно некоторых маркеров эндотелиальной функции и развития атеросклеротической бляшки, включая высвобождение оксида азота. Пациенты достигли целевых уровней артериального давления и ХС-ЛПНП, а также имели более высокую расположенность к лечению [29].

Относительно лечения гиперлипидемии у лиц с ИБС и ВИЧ-инфицированных – в современных рекомендациях Международного общества по борьбе со СПИДом (International AIDS Society) сказано, что лицам с высоким кардиоваскулярным риском терапию необходимо начинать как можно раньше. Тактика лечения лиц с ИБС и ВИЧ должна основываться на рекомендациях для неинфицированных пациентов; алгоритм лечения больных ИБС – стандартный. Тем не менее, при назначении гиполипидемических препаратов необходимо помнить о возможных лекарственных взаимодействиях. На фоне применения ингибиторов протеаз концентрация симвастатина и ловастатина существенно увеличивается, что может привести к развитию рабдомиолиза, следовательно эти препараты у ВИЧ-инфицированных не применяются. В меньшей степени увеличивается концентрация аторвастатина, поэтому препарат может использоваться, но в меньших дозах. Правастатин является препаратом первой линии в терапии гиперлипидемий у пациентов с ВИЧ-инфекцией, поскольку он не метаболизируется СУР3А4. Флувастатин расщепляется СУР2С9 и может использоваться как средство второй линии.

Розувастатин минимально метаболизируется цитохромом Р450, но его концентрация, тем не менее, повышается на фоне терапии ингибиторов протеаз. Поэтому его доза должна ограничиваться до 10 мг.

Для этих больных безопасным и эффективным препаратом является эзетимиб, который назначают в дополнение к максимально переносимым дозам гиполипидемической терапии.

Следует отметить, что некоторые фармакологические средства, применяемые в кардиологической практике, наоборот, повышают активность цитохрома Р450, что приводит к снижению концентрации статинов в крови. Таким эффектом, в частности, обладают барбитураты, дексаметазон, омепразол, рифампицин, троглитазол, карбамазепин, циклофосфамид. Для повышения концентрации, а также получения необходимого гиполипидемического эффекта дозу статинов нужно увеличивать.

Особо следует отметить тот факт, что при взаимодействии статинов и варфарина наблюдается повышение содержания в крови одновременно обоих препаратов, при этом международное нормализированное отношение также повышается, что требует более частого его контроля. В кардиологической практике возможно сочетание статинов и фибратов (гемфиброзила). Следует помнить, что при таком сочетании риск развития побочных эффектов, в частности миопатии и рабдомиолиза, повышается в несколько десятков раз. В отличие от гемфиброзила, фенофибрат не метаболизируется цитохромом Р450, поэтому он может считаться препаратом выбора при совместном применении со статинами у больных ИБС с выраженной гипертриглицеридемией [23].

Важным является то, что все фибраты обладают определенной миотоксичностью, поэтому лицам с печеночной недостаточностью комбинированная терапия противопоказана, а при почечной недостаточности требуется частый контроль креатинина, так как эти препараты экскретируются почками. Поскольку статины липофильны (см. табл. 2) – они легко проникают в ЦНС и могут вызывать бессонницу. Среди всех липофильных статинов наибольшей липофильностью обладает церивастатин, далее следует симвастатин, флувастатин и аторвастатин.

Совсем недавно появились данные об опасности резкого прекращения приема статинов у больных с явлениями острого атеротромбоза (мозговой инсульт, острый коронарный синдром). Согласно результатам опубликованных исследований это ведет к избыточной активации гетеродимерных G-белков Rho и Rac, вследствие чего усиливается продуцирование активных соединений кислорода, снижается биодоступность оксида азота, активизируются воспалительные реакции, повышается риск тромбообразования. В связи с этим у больных с острым коронарным синдромом или острым ишемическим инсультом внезапное прекращение приема статинов недопустимо, так как возрастает риск внезапной смерти и развития тромботических осложнений, в то время как у больных ИБС со стабильной стенокардией прекращение приема этих лекарственных средств не сопровождается повышением риска нежелательных событий.

Статины хорошо переносятся, однако у части больных их прием может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами, повышением уровня активности почечных ферментов, аланиновой и аспарагининовой трансаминаз (примерно у 1-5% лиц). Если уровень активности хотя бы одного из этих ферментов при двух измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статинов следует прекратить.

Активность трансаминаз следует контролировать каждые 6-8 недель в течение первых шести месяцев лечения статинами, затем такая оценка может проводиться реже. Пациент должен быть информирован о необходимости ограничивать или исключать употребление алкоголя во время лечения статинами.

Наиболее серьезными побочными эффектами статинов являются миопатия и рабдомиолиз. До настоящего времени не вполне ясен их механизм и не существует единых диагностических критериев.

К критериям миопатии относят появление боли или/и слабости в мышцах в сочетании с повышением активности сывороточной креатинфосфокиназы в 5 и более раз от верхней границы нормы. Миопатию могут вызвать все статины. По данным рандомизированных исследований, риск ее развития составляет 11 случаев на 10000 человеко-лет.

Рабдомиолиз – это тяжелая миопатия, сопровождающаяся освобождением содержащегося в мышцах миоглобина с развитием миоглобинурии, повышением уровня креатинина и развитием острой почечной недостаточности. Риск рабдомиолиза составляет 0,06 – примерно 3-4 случая на 1000 человеко-лет.

К факторам, которые могут способствовать развитию миопатии и рабдомиолиза, относятся: пожилой возраст, женский пол, малая масса тела, гипотиреоз, почечная и печеночная недостаточность, интеркуррентные инфекции, тяжелые операции, травмы, алкоголизм, тяжелая физическая нагрузка, употребление сока грейпфрута [7].

Есть данные о том, что симвастатин, влияя на регуляцию экспрессии митохондриального РНК и митохондриального белка в клетке, предотвращает развитие гипертрофии левого желудочка сердца.

Было установлено, что в популяции больных в возрасте от 50 лет статины достоверно уменьшают частоту переломов бедренной кости. Это обусловлено способностью статинов влиять на формирование костной ткани, так как они стимулируют выработку остеогенного протеина-2 – фактора роста, пролиферацию и созревание остеобластов [3]. Все циркулирующие в крови статины, кроме правастатина, более чем на 85% находятся в соединении с белками плазмы, что обеспечивает низкую концентрацию в плазме фармакологически активных свободных статинов, вследствие чего риск побочных эффектов статинов уменьшается.

Статины после попадания в кишечник с желчью выводятся с калом, и только незначительная часть – с мочой (аторвастатин – 2%). При клиренсе креатинина < 60 ммоль/л дозу статинов (особенно церивастатина и симвастатина) необходимо снизить вдвое.

Приведенные данные свидетельствуют о незначительной частоте развития тяжелых побочных эффектов, тогда как выраженность клинического эффекта статинов в отношении предупреждения инфаркта миокарда и других сосудистых катастроф, значительно «превышает» риск тяжелых осложнений фармакотерапии.

Таким образом, эффективность статинов на сегодняшний день доказана и определены преимущественные показания к их назначению.

Так, у пациентов с острым коронарным синдромом, а также при необходимости более выраженного влияния на липидный спектр крови у лиц со смешанной дислипидемией предпочтительней назначать аторвастатин. При умеренно выраженных изменениях липидного состава крови, преимущественно гиперхолестеринемии, целесообразным является применение симвастатина.

В настоящее время проводится исследование Assessment Acute Coronary Syndrom (JAPAN-ACS) по изучению препарата питавастатина.

Следует отметить, что приверженность к терапии статинами остается недостаточной. На протяжении двух лет только около 40% пациентов с ИБС и острым коронарным синдромом постоянно принимают статины.

Список литературы находится в редакции