Прежде чем определить пути исследований, ведущие к достижению рациональной фармакотерапии, необходимо вспомнить исторические корни фармакологии.

Можно предполагать, что «молекулярная логика» организации живой природы – от молекулы жизни, т. е. белка, до целостного организма – в своем развитии и совершенствовании шла по пути создания жизнеспособного, здорового существа. Другими словами, этот процесс шел в рамках нормальной физиологии. Все, что не вписывалось в спираль нормального развития, т. е. являлось патофизиологическим, отвергалось естественным отбором.

Таким образом, венец природы Homo sapiens изначально создавался как здоровый организм, не требующий лечебных мероприятий.

Однако в силу разных причин уже первобытный человек начал испытывать различные болезненные ощущения, что послужило стимулом для поиска возможных средств избавления от них. На протяжении многих веков для этих целей использовали лечебные свойства продуктов жизнедеятельности растительного и животного мира, а также минералы и различные их соединения. Так что история фармакологии восходит к истории появления человека на земле.

В 1894 г. сын немецкого аптекаря по фамилии Байер с целью избавления своего отца от тяжелой формы подагры синтезировал ацетилсалициловую кислоту, которая оказала достаточно выраженное лечебное действие. Вскоре, в течение 1902-1908 гг., были синтезированы снотворные средства – веронал, мединал, люминал.

Именно этот период можно считать точкой отсчета «ксенобиотической фармакологии», которая на протяжении ХХ века претерпела бурное развитие, периоды отчаянных, фантастических надежд и пессимизма. Не останавливаясь на вехах великих открытий и не менее великих случайных находок в области фармакологии, подчеркну, что успехи фармакологической науки коррелируют с достижениями физиологии и биохимии, клинических дисциплин и патофизиологии, химии синтеза биологически активных веществ и физической химии. Взаимное интегрирование перечисленных наук позволило насытить фармакологию огромным количеством лекарственных препаратов, индивидуальный перечень которых на сегодняшний день составляет порядка 10 000 средств. Если к этому списку добавить внушительный перечень комбинированных лекарственных препаратов, то станет понятно, что фармакологическая номенклатура не только насыщена, но и перенасыщена.

Поэтому в настоящее время весьма актуальна необходимость рационально разобраться в уже имеющемся огромном фармакологическом хозяйстве, чтобы наметить пути рациональной фармакотерапии различных патологических состояний.

Кстати, «Рациональная фармакотерапия» – так называется журнал, основателями которого были наши коллеги, великолепные организаторы медицинской, в том числе и фармакологической, науки и практики – профессор В.И. Мальцев и профессор А.П. Викторов. Поэтому совершенно очевидно, что эти известные ученые интуитивно предвидели, что только рациональная фармакотерапия может быть залогом успешного лечения различных заболеваний.

В медицинской практике существует термин – рациональная психотерапия. Суть этого понятия заключается в том, что врач в доступной форме объясняет пациенту, как и на что действует лекарственный препарат и каким образом достигается лечебный эффект.

Но для этого необходимы точные и ясные представления о механизме действия лекарства. При этом немаловажны знания и о другой составляющей, а именно о механизмах патогенетических звеньев патологического процесса. В конечном итоге, терапевтический успех достигается, когда механизм действия лекарства подходит к механизму патогенетического звена, как ключ к замку.

Следует подчеркнуть, что лекарственные препараты с достаточно полно изученным механизмом действия могут быть важным инструментом для исследования патогенетических звеньев патологических состояний и открывают путь к научному направлению, которое можно обозначить как «фармакологическая патофизиология».

Фармакологическая патофизиология содержит в своей сути «два в одном» – механизмы действия лекарства и патогенетические механизмы болезни. Именно это является основой патогенетического, а, следовательно, и наиболее эффективного лечения заболеваний.

Здесь отмечу, что путь к успеху, признанию и славе лежит не только в безостановочном, безудержном поиске новой молекулы, но и в продуктивном исследовании уже известных лекарственных препаратов. Всего лишь один пример. В 1982 г. Нобелевской премии была удостоена группа японских ученых, установивших, что механизм антиангинального действия нитроглицерина связан с гиперпродукцией оксида азота, который расширяет коронарные сосуды и тем самым купирует приступы грудной жабы (стенокардии). Так что в медицинской практике полезны не только антиоксиданты, но и прооксиданты.

Параллельные успехи в области понимания механизмов действия существующих препаратов и развития патологических процессов открывают необозримые горизонты в использовании уже имеющихся лекарственных средств по новому назначению с патогенетической направленностью их фармакотерапевтического влияния. Ярким примером того может быть Виагра (силденафил). Препарат разрабатывался как кардиопротектор. Затем оказалось, что Виагра селективно воздействует на одну из форм гуанилатциклазы кавернозных тел, повышая их кровенаполнение, что в конечном итоге приводит к значительному усилению потенции.

Достижения фармакологической патофизиологии могут быть также теоретической основой целенаправленного создания новых комбинированных лекарственных средств, эффективность которых превышает таковую каждого составляющего препарата.

В процессе эволюции природа так мудро распорядилась, что для надежности функционирования различных систем организма создала как минимум два контура регуляции: нервный и гуморальный (рисунок).

Например, тонус сосудов регулируется симпатическими нервными влияниями из гемодинамического центра и рядом гуморальных факторов, в частности, ангиотензином, оксидом азота. Поэтому снизить сосудистый тонус можно путем действия на нервные и гуморальные звенья его регуляции. И действительно, для этой цели существуют разнообразные препараты, предназначенные для лечения гипертонической болезни:

•моксонидин (Физиотенс);

•β-блокаторы;

•блокаторы кальциевых каналов;

•блокаторы рецепторов АТ ІІ;

•ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;

•донаторы NO- (см. рисунок).

Теоретически только из этих групп можно создать 15 комбинированных антигипертонических средств, состоящих из 2 действующих веществ. А если из 3, то получается целый арсенал.

Итак, исследования в направлении фармакологической патофизиологии – это первый шаг «дорожной карты» рациональной фармакотерапии.

Второй шаг связан с оптимизацией условий применения лекарственных препаратов:

– лекарственная форма;

– путь введения;

– диапазон терапевтических доз;

– частота и длительность введений;

– повторные курсы, кратность, длительность.

Исследования в этом направлении менее творческие, но они чрезвычайно важны для повышения эффективности фармакотерапии и требуют хотя и рутинной, но тщательно выполненной работы. Отмечу, что при разработке и создании лекарственной формы препарата переплетаются усилия и знания фармакологической и фармацевтической науки. Известно, что наука без практики – мертва, а практика без науки – слепа. Позволю перефразировать эту аксиому так: фармакология без фармации – мертва, а фармация без фармакологии – слепа.

Важным подспорьем рационального применения лекарственных средств является экспериментальная и клиническая фармакокинетика. Это третий шаг.

Исследование кинетики, т. е. движения лекарства в организме, позволяет с математической точностью установить дозу, частоту и длительность введения препарата, необходимые для поддержания его терапевтической концентрации в крови. Поэтому прогрессивный, продвинутый врач обязан проводить фармакокинетический мониторинг, особенно когда это касается лечения тяжелых, хронических, прогредиентных заболеваний. В фармакокинетический раздел фармакологии входит также определение активных метаболитов лекарственных средств.

Идентификация химической структуры активных метаболитов лекарственных средств, так же как и биологически активных ингредиентов фитопрепаратов может быть основой пополнения фармакологической номенклатуры.

Продолжая фармакокинетическую линию, важно подчеркнуть, что эти исследования могут определить дозу препарата, при приеме которой концентрация вещества в крови вызывает токсические эффекты.

Лекарственная токсикология – это следующий, четвертый шаг рациональной фармакотерапии. Действительно, что толку от препарата, даже с высокой специфической фармакологической активностью, если при его введении развиваются побочные и тем более токсические эффекты.

В плане лекарственной токсикологии различают:

– безвредные, безопасные препараты;

– препараты, вызывающие несерьезные побочные эффекты;

– препараты, приводящие к появлению серьезных побочных эффектов;

– препараты, которые оказывают токсическое действие.

Понятно, что последние должны исключаться из дальнейшей разработки, как не имеющие перспективы внедрения в практическую медицину.

Термин «несерьезные побочные эффекты» вызывает серьезную иронию, т. к. возникает вопрос: кому этот термин адресуется – врачу или пациенту? Если пациенту, то он вызывает естественную тревогу, а иногда и панику. Целый ряд фармацевтических фирм, которые претендуют на объективность и честность, издают довольно объемные, увесистые инструкции по медицинскому применению препарата. Две трети этакой инструкции состоят из перечисления побочных эффектов, которые могут встречаться в 1%, 0,1% или 0,01% случаев. В связи с этим есть хороший анекдот. Приходит пациент к врачу по поводу плановой аппендэктомии и спрашивает: «Доктор, скажите, а эта операция не опасна?» Доктор отвечает: «Ну что Вы, всего один смертельный случай на тысячу». Пациент: «Доктор, скажите, а этот случай уже был?»

Конечно, при индивидуальной повышенной чувствительности к препарату, случайной или умышленной передозировке могут развиваться токсические явления, которые требуют экстренной, вплоть до реанимационной, помощи. Потому специалисты в области лекарственной токсикологии должны изучать механизмы развития токсических эффектов и определять меры неотложной помощи. Но когда проводятся исследования, направленные на разработку препаратов сопровождения, устраняющих побочные эффекты лечебных средств, это вызывает некоторый сарказм. Получается, что ведется поиск средств лечения от последствий применения препаратов, которые используются для лечения. Это такой же абсурд, как, скажем, фармакология здорового организма.

Следующий, пятый шаг рациональной фармакотерапии является решающим, и он связан с клинической фармакологией. Исследования в этом направлении относят к области доказательной медицины, которая в последней инстанции определяет лечебную эффективность и безопасность фармакологического препарата.

При этом возникает некий парадокс. С одной стороны, врач любой клинической специальности (терапевт, окулист, нефролог, акушер-гинеколог, невропатолог и т. д.), который использует в своей практике лекарственные средства, обязан быть и, по сути, является клиническим фармакологом. Однако клинический фармаколог вообще как отдельная специальность, а также и кафедры клинической фармакологии – это нечто эфемерное. Действительно, врач акушер-гинеколог по определению не может быть клиническим фармакологом в области фармакологии заболеваний нервной системы, а невропатолог не может быть клиническим фармакологом в гастроэнтерологии и т. д.

Следовательно, общего клинического фармаколога быть не может, а может и должен быть клинический фармаколог в какой-либо специализированной области медицинской практики. Между прочим, это относится и к экспериментальной фармакологии.

Теперь давайте представим идеальную ситуацию, при которой комплекс доклинических исследований показал высокую активность препарата, специалисты в области лекарственной токсикологии «дали добро», фармацевты разработали оптимальную лекарственную форму, фармакокинетика препарата на должном уровне, клинические исследования показали эффективность и безвредность лекарственного средства. В результате все довольны. Пациент почувствовал себя здоровым, а врач ощутил удовлетворение от своей работы.

Однако при длительном применении препарата развивается явление толерантности к его фармакологическому действию, что клинически определяется как фармакотерапевтическая резистентность. При этом лечебный эффект либо редуцируется, либо полностью прекращается. Вот почему шестой шаг рациональной фармакотерапии связан с определением феноменологии, изучением механизмов развития толерантности и разработки на этой основе путей преодоления терапевтической резистентности.

Важность этой проблемы подчеркивается тем, что из всех существующих на сегодняшний день фармакодинамических групп препаратов только две оказывают радикальное лечебное действие – это антибиотики и препараты заместительной гормональной терапии. Все остальные препараты оказывают лишь паллиативное, симптоматическое влияние. Но даже при этом их длительное применение приводит к развитию терапевтической резистентности.

Седьмой шаг рациональной фармакотерапии определяется совокупностью разнообразных вопросов полипрагмазии, а именно:

– фармакодинамических;

– фармакокинетических;

– фармакотоксикологических;

– фармакоэкономических.

Понятно, что наиболее оптимальный стандарт, формуляр лечения связан с монотерапией. Однако во многих случаях врач вынужден переходить на политерапию. Обусловлено это двумя основными причинами.

1. Разнообразные функциональные системы организма имеют многоконтурный механизм регуляции. Поэтому патогенез патологического процесса носит, как правило, многозвеньевой характер. В связи с этим молекулы одного химического вещества (лекарственного препарата) не в состоянии восстановить все патогенетические звенья.

Например, формирование и регуляция процессов памяти – это сложный многозвеньевой механизм. Поэтому молекулы одного пирацетама не в состоянии в полной мере восстановить нарушенные когнитивные функции и это стало стимулом к разработке комбинированных ноотропных средств на основе пирацетама, в частности Фезам (пирацетам + циннаризин), Олатропил (пирацетам + γ-аминомасляная кислота), Тиоцетам (пирацетам + тиотриазолин).

2. Вторая причина необходимости полипрагмазии определяется развитием терапевтической резистентности.

Исследование и учет всех составляющих полипрагмазии могут способствовать пониманию соотношения пользы и риска при комбинированном лечении патологических состояний.

В заключение подчеркну, что интеллектуальный потенциал клинической и экспериментальной медицины в нашей стране вполне достаточен для проведения успешных исследований в намеченных вехах рациональной фармакотерапии – под лозунгом более эффективного лечения различных патологических процессов.