Вікові аспекти взаємодії фармакокінетики та фармакодинаміки ліків

Взаємодія ліків є однією з найважливіших проблем у лікуванні хворих літнього та старечого віку з комплексною хронічною патологією. Наявність одночасно декількох захворювань, хронічний перебіг і тяжкість патологічного процесу потребують одночасного призначення хворим цієї вікової категорії лікарських засобів (ЛЗ) різних фармакотерапевтичних груп, кількість яких досягає 8-10 препаратів на одного хворого [14, 30, 32, 37]. Внаслідок медикаментозної взаємодії може підвищуватися токсичність або знижуватися фармакологічна активність взаємодіючих ліків, і можуть розвиватися побічні реакції (ПР) [5, 6, 35, 45].

Частота й тяжкість ПР при взаємодії ліків у цієї категорії хворих корелює з віком та кількістю призначених препаратів [4, 8, 11, 14, 19, 27]. Так, якщо у хворих молодого віку частота ПР на ліки становить у середньому 10,2%, то на сьомому десятиріччі життя вона сягає 18,9%, на восьмому – 20,3% і на дев’ятому – 24,0% [3, 36]. Прийом двох препаратів призводить до виникнення медикаментозної взаємодії в 6% випадків, п’яти – в 50%, десяти – в 66% випадків [26, 31]. Клінічно значущі наслідки медикаментозної взаємодії зареєстровано в 25% амбулаторних та 46% стаціонарних пацієнтів літнього віку, які отримували одночасно два й більше лікарські засоби [38].

Медикаментозна взаємодія може мати наслідки різного ступеня тяжкості: від незначних відхилень до фатальних ускладнень, що залежать від характеру патології та призначених ЛЗ [2]. Так, у дослідженнях V. Bacic-Vica et al. (2010), у хворих літнього віку з артеріальною гіпертензією нетяжкі ПР були зареєстровані в 83,3%, середньої тяжкості – в 16,3% і тяжкі – в 0,4%. У хворих із серцевою недостатністю (середній вік 79,0 ± 7,1 років) нетяжкі ПР встановлено в 9,1% пацієнтів, середньої тяжкості – в 65,2%, тяжкі – в 25,7% [43]. При обстеженні стаціонарних хворих із психічними розладами та хронічною супутньою патологією (середній вік 78,0 ± 6,7 років) установлено нетяжкі ПР у 17,3% хворих, середньої тяжкості – в 36,4% і тяжкі – в 49,3% пацієнтів. Найбільша частота ПР зареєстрована при взаємодії антидепресантів із седативними засобами, антиепілептичних препаратів із антибіотиками, аналгетиків із антигістамінними препаратами [15].

Проведений в Англії ретроспективний аналіз медикаментозної терапії стаціонарних хворих літнього й старечого віку за десятирічний період виявив у 37,3% хворих побічні реакції, що асоціювалися з медикаментозною взаємодією. Найчастішими поєднаннями, що викликали ПР, були: інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) або блокатор рецептора ангіотензина та калійзберігаючий діуретик, антагоніст кальцію та макролідний антибіотик, варфарин та нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), теофілін та ципрофлоксацин, фенітоїн та сульфаніламід [21].

За результатами семирічного дослідження, проведеного в Канаді, у пацієнтів літнього віку ПР розвивалися найчастіше при поєднанні дигоксину з кларитроміцином (20,3%), глібуриду з ко-тримоксазолом (18,2%), ІАПФ із калійзберігаючими діуретиками (13,4%) [23]. Згідно з даними, одержаними при обстеженні пацієнтів літнього віку із захворюваннями органів кровообігу, ПР були зареєстровані у хворих, що отримували аспірин та гепарин – у 29,38%, клопідогрель та гепарин – у 7,21% [31].

У таблиці відображено перелік взаємодії ліків, що спричиняють клінічно значущі ПР у хворих літнього й старечого віку, наведений у роботі R.N. Chaurasia et al., 2005.

Найбільша частота таких ПР зареєстрована в пацієнтів із захворюваннями органів кровообігу, неврологічними захворюваннями та нирковою недостатністю [6, 12, 20].

Так, серед ПР, які були зареєстровані в пацієнтів літнього віку з захворюваннями органів кровообігу, 64,9% розвинулися внаслідок фармакокінетичної взаємодії, 20,1% – фармакодинамічної, у 15,2% – механізми медикаментозної взаємодії не були встановлені [34].

Фармакокінетична взаємодія здійснюється в процесі всмоктування, розподілу, біотрансформації та виведення ліків [18, 25].

З віком знижується секреторна й моторна функція шлунка і кишок, спостерігається гіпо- та ахлоргідрія [13]. Тому антацидні засоби, знижуючи кислотність шлункового вмісту, затримують усмоктування в шлунку ліків, які за хімічною структурою належать до кислот (наприклад ацетилсаліцилова кислота), що збільшує їх подразнювальну дію [9]. Варто також мати на увазі, що чимало людей літнього віку протягом довгого часу отримують нейролептики та антидепресанти, які через холінолітичну дію ослаблюють перистальтику шлунка й кишок та збільшують усмоктування одночасно прийнятих ліків, у зв’язку з чим зростає небезпека розвитку токсичних ускладнень [13].

У процесі старіння організму зменшується обсяг розподілу ліків, що зумовлено такими причинами: зниженням насосної функції серця, порушенням тканинної мікроциркуляції, зменшенням водних просторів організму, збільшенням жирового депо. Унаслідок цього ліки, введені в однакових дозах, виявляються в крові у людей літнього віку в вищих концентраціях, ніж у молодих, а це підвищує ризик розвитку ПР [10].

Лікарські речовини, які потрапляють до кровоносних судин, переважно зв’язуються з білками плазми. Через вікову гіпоальбумінемію значно збільшується концентрація вільної фракції препаратів у плазмі крові, особливо тих, що легко зв’язуються з білками (блокатори кальцієвих каналів, α-адреноблокатори, деякі ІАПФ, статини). Тому з особливою обережністю слід підходити до одночасного призначення пацієнтам старших вікових груп препаратів, які витісняють один одного зі сполук із білками плазми [18, 28].

Наприклад, серцеві глікозиди неоднаковою мірою зв’язуються з білками плазми: дигоксин – на 40%, строфантин – тільки на 1-2%. Тому при лікуванні пацієнтів старшого віку спостерігається підвищення кардіотонічної дії дигоксину при одночасному призначенні з препаратами кальцію, у той час як ефект строфантину суттєво не змінюється. Це пояснюється тим, що кальцій конкурує з серцевими глікозидами за місце зв’язування з білками плазми, внаслідок чого підвищується концентрація в плазмі крові дигоксину, тоді як концентрація строфантину залишається стабільною [34]. Як приклад взаємодії ліків на рівні розподілу можна навести інгібування трициклічними антидепресантами механізмів активного транспорту β-адреноблокаторів, через що знижується їхня концентрація в плазмі крові та зменшується гіпотензивний ефект [23].

Важливе місце в лікуванні хворих літнього й старечого віку посідають небажані реакції, які виникають при взаємодії ліків у процесі біотрансформації. З віком знижується активність мікросомальних ферментів печінки та їх здатність до індукції, тому при призначенні препаратів-індукторів прискорення метаболізму ліків не відбувається, збільшується їх концентрація в крові й можуть розвинутися побічні ефекти [10, 22, 48].

Біотрансформація більшості ЛЗ здійснюється при першому проходженні через печінку до того, як препарат потрапить у системний кровотік і реалізує свою дію (пресистемний метаболізм). Частка активної речовини, що досягає системного кровотоку в незмінному вигляді та забезпечує ефект препарату, має назву «біодоступність» [10]. Одночасне вживання препаратів із низькою біодоступністю та ЛЗ, що впливають на пресистемний метаболізм (інгібіторів або індукторів), може значно змінювати концентрацію діючих речовин у плазмі крові і, відповідно, фармакологічну активність та зумовлювати розвиток ПР. Для лікарських засобів із високою біодоступністю ризик такої взаємодії менший [18].

Серед мікросомальних ферментів, що здійснюють біотрансформацію ліків, основне місце належить цитохрому Р450 – комплексу білка з гемом (металопротеїном), який забезпечує приєднання кисню. Цитохром Р450 має декілька ізоферментів, номенклатура яких визначається подібністю амінокислотних послідовностей [22, 29]. Фармакокінетична взаємодія між тими ЛЗ, які мають низьку біодоступність і метаболізуються за допомогою ізоферментів цитохрому Р₄₅₀ як його субстрати, індуктори чи інгібітори, є клінічно значущою [16]. Більшість ЛЗ, які використовуються в геріатричній практиці, метаболізуються цими ферментами [6, 30]. Згідно з результатами популяційного дослідження (I.K. Bjorkman et al., 2002), ЛЗ, які є субстратами ізоферментів цитохрому Р₄₅₀, призначалися 67,6% хворим віком 60-95 років, з них 16,2% отримували одночасно три і більше препарати. Серед них найчастіше призначали серцево-судинні засоби (61,7%), у тому числі β-адреноблокатори (21,5%), статини (19,4%), блокатори рецепторів ангіотензину (12,2%), блокатори кальцієвих каналів (7,1%), варфарин (1,9%). Нейротропні засоби становили 10,9%, НПЗЗ – 10,7%. Інгібітори активності цитохрому Р450 отримували 19,9% хворих, індуктори – 4,3% [6].

Препарати-індуктори (фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн, преднізолон) підвищують активність цитохромів Р₄₅₀, внаслідок чого у хворих старших вікових груп може знизитися активність одночасно призначених препаратів-субстратів, або можуть продукуватися токсичні метаболіти. Інгібітори цитохрому Р₄₅₀ уповільнюють метаболізм ЛЗ, через що підвищується їх концентрація в крові та зростає ризик виникнення ПР. До них належать: бензодіазепіни, трициклічні антидепресанти, НПЗЗ, а також деякі інші ЛЗ [16, 29]. При їх використанні необхідно враховувати метаболічні характеристики одночасно призначених препаратів, що допоможе мінімізувати ризик медикаментозної взаємодії.

Серед ізоферментів цитохрому Р₄₅₀ найбільш важливим є цитохром Р₄₅₀3А4, за участю якого здійснюється пресистемний метаболізм близько 60% ЛЗ [29]. Особливої уваги в геріатрії потребують препарати з низькою біодоступністю, тобто ті, які активно метаболізуються ферментом і потрапляють в кровотік у незначній кількості. Внаслідок вікового зниження активності цитохрому концентрація їх у плазмі хворих літнього віку суттєво підвищується, що може супроводжуватися ризиком розвитку ПР, особливо в разі одночасного призначення інгібіторів цього цитохрому [16].

Так, більшість статинів, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р₄₅₀3А4, характеризуються низькою біодоступністю. Для ловастатину та симвастатину вона становить менше 10%, аторвастатину – 10-30%. При одночасному призначенні антиаритмічних засобів (аміодарону, пропафенолу) та деяких антибіотиків (кларитроміцину, еритроміцину), які є інгібіторами цього ферменту, концентрація статинів у плазмі хворих літнього віку може збільшуватися в 20-40 разів, що може спричинити клінічно значущі ПР (порушення структури печінки, нирок, значне зростання концентрації креатинфосфокінази в крові, міалгію, рабдоміоліз) [42]. М’язові судоми та міалгії при прийомі статинів спостерігаються у 0,1-0,5% хворих, при одночасному призначенні ловастатину або симвастатину та інгібітору цитохрому Р₄₅₀3А4 частота їх зростає до 3-5% [44]. Для запобігання ПР за необхідності одночасного призначення статинів і антибіотиків препаратами вибору можуть бути розувастатин або флувастатин, біотрансформація яких відбувається за допомогою цитохрому Р₄₅₀2С9. Альтернативним антибіотиком може бути азитроміцин, який не впливає на активність цитохрому Р₄₅₀3А4 [42, 44].

Метаболізм β-адреноблокаторів метапрололу, пропранололу, карведилолу відбувається за допомогою цитохрому Р₄₅₀2D6. При призначенні цих препаратів одночасно з інгібіторами ферменту (аміодарон, циметидин, антидепресанти) у хворих літнього віку виникає ризик значної брадикардії (менше 40 уд/хв), AV-блокади [48]. Препаратом вибору може бути атенолол, який не метаболізується і виводиться в незміненому вигляді.

Цитохром Р₄₅₀2С9 метаболізує пероральний антикоагулянт варфарин. Одночасне застосування інгібіторів цього цитохрому (аміодарону, статинів, деяких антибіотиків) є частою причиною ПР у хворих літнього віку [47].

Отже, пацієнти літнього віку становлять групу високого ризику розвитку ПР при взаємодії ліків унаслідок вікового зниження активності мікросомальних ферментів печінки, що здійснюють біотрансформацію лікарських засобів, зокрема цитохрому Р₄₅₀.

З віком знижується функція нирок, зменшується нирковий кровотік, клубочкова фільтрація та канальцева секреція. Вікові морфологічні та функціональні зміни головним чином визначають уповільнення ниркової елімінації ліків у старості [10]. Взаємодія декількох лікарських засобів на стадії виведення нирками може призвести до значного порушення екскреції одного з них, підвищення його концентрації в плазмі крові та розвитку ПР [7]. Так, система ниркового транспорту фуросеміду блокується індометацином [23]. Кларитроміцин блокує нирковий кліренс дигоксину, що може значно підвищити його концентрацію в крові хворих літнього віку і викликати розвиток ПР [17, 46].

Унаслідок вікових структурно-функціональних змін при старінні зменшується кількість фармакорецепторів, змінюється їх чутливість до ліків. Спостерігаються також зміни вмісту метаболітів, активності ферментів, реакції внутрішнього середовища організму, що зумовлює вікові особливості фармакодинаміки різних груп ліків в організмі пацієнта старечого віку [18, 28].

Так, доведено, що з віком зменшується кількість β-адренорецепторів у тканинах, змінюється їх чутливість до стимулюючих та блокуючих впливів. Разом із тим, внаслідок зниження з віком біотрансформації та ниркової елімінації ліків при введенні однакових доз β-адреноблокаторів, їх рівень у плазмі крові в старих пацієнтів у декілька разів вищий, ніж у молодих. Це впливає на частоту ускладнень (брадикардія, гіпотензія, бронхоспазм, набряк легенів) при призначенні цієї групи препаратів хворим віком понад 60 років [34].

При старінні знижується чутливість барорецепторів каротидного синусу, тому в пацієнтів літнього віку посилюються постуральні реакції при прийомі нітратів та антигіпертензивних засобів [12].

Із віком підвищується індивідуальна чутливість до дії антикоагулянтів. Разом із тим, необхідно зважати на те, що через вікову гіпоальбумінемію в старості зменшується вміст фракції кумаринів, зв’язаних із альбумінами, і наростає концентрація в плазмі крові їх вільної фракції. Виникає необхідність призначення цих препаратів пацієнтам старших вікових груп у менших дозах [40]. При глікозидотерапії у хворих літнього віку часто спостерігаються ускладнення, зумовлені збільшенням чутливості старого серця до дії серцевих глікозидів унаслідок вікових метаболічних змін показників стану міокарда – електролітного складу, кислотно-лужного балансу, активності мембранозв’язаних ферментів, зокрема транспортних АТФаз, які вважаються специфічними рецепторами серцевих глікозидів [4, 21, 23, 49].

Фармакодинамічна взаємодія ліків може відбуватися на рівні фармакорецепторів, ефекторних систем клітин і органів та фізіологічних систем організму. Вона відбувається в місці дії ЛЗ і може підсилювати або зменшувати як його основні, так і побічні ефекти [18, 28].

Передбачувана фармакодинамічна взаємодія широко використовується в комбінованій терапії різних захворювань, зокрема артеріальної гіпертензії – комбінація ІАПФ та діуретиків, ІАПФ та блокаторів кальцієвих каналів, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ та діуретиків [8, 33].

Так, низка авторів зауважують значну частоту розвитку гіперкаліємії у пацієнтів літнього віку при одночасному призначенні ІАПФ та калійзберігаючих діуретиків [1, 39, 41]. У дослідженні D.N. Juurlink et al. [23], що включало 622 285 пацієнтів (середній вік 73,2 ± 3,5), серед хворих, які отримували ІАПФ у комбінації з калійзберігаючими діуретиками, гіперкаліємія була виявлена у 24,4% випадків, у той час як при комбінації ІАПФ + індапамід гіперкаліємія спостерігалася лише у 1,3% хворих, що вірогідно не відрізнялося від контролю. Виходячи з цього, комбінацію ІАПФ зі спіронолактоном вважають небажаною для хворих літнього віку [1, 41].

Одночасне призначення серцевих глікозидів і сечогінних засобів салуретичної дії на фоні вікової гіпокаліємії призводить до вагомої втрати калію, що збільшує токсичність серцевих глікозидів у старечому віці [34].

Поєднання β-адреноблокаторів із цукрознижувальними препаратами може підсилити дію останніх і призвести до розвитку гіпоглікемічної коми в пацієнтів старших вікових груп [2].

Одним із суттєвих механізмів реалізації антигіпертензивної дії ІАПФ є стимуляція активності циклооксигенази, що сприяє утворенню вазодилатуючих субстанцій – простагладину Е₂ та простацикліну. НПЗЗ, інгібуючи активність циклооксигенази, знижують антигіпертензивний ефект ІАПФ, що необхідно враховувати при виборі антигіпертензивних засобів хворим на АГ та супутні захворювання кістково-м’язової системи [3, 31].

Таким чином, наведені дані свідчать, що вікові зміни фармакокінетики ліків, насамперед їх біотрансформації, значною мірою зумовлюють збільшення кількості ПР у хворих старших вікових груп. Поряд з цим, важлива роль належить підвищеній чутливості фармакорецепторів унаслідок вікових змін клітинного метаболізму. Суттєвим фактором ризику розвитку ПР у пацієнтів літнього віку є взаємодія ЛЗ різних фармакотерапевтичних груп, що призначаються для лікування основного та супутніх захворювань. Раціональний вибір лікарських засобів з урахуванням вікових змін фармакокінетики, фармакодинаміки та взаємодії ліків за умов вікової поліморбідності сприятиме підвищенню ефективності та безпечності медикаментозного лікування хворих літнього та старечого віку.

Список літератури знаходиться в редакції