Еволюція біологічних препаратів для лікування ревматоїдного артриту: час нових можливостей

Ревматоїдний артрит (РА) є хронічним системним інвалідизуючим захворюванням невідомої етіології, від якого страждають близько 1% населення. Тривала висока активність РА призводить до швидкої інвалідизації, значного зниження якості життя й передчасної смерті, головним чином унаслідок підвищення рівня серцево-судинних захворювань [5].

Лікування РА залишається однією з найскладніших проблем клінічної ревматології. У багатьох пацієнтів навіть ранній початок моно- або комбінованої терапії традиційними базисними протизапальними препаратами, які модифікують перебіг захворювання (БПЗП; disease modifying anti-rheumatic drugs – DMARDs), не завжди уповільнює прогресування деструкції суглобів, незважаючи навіть на позитивну динаміку клінічних показників активності запалення [15]. Усе це стало серйозним стимулом для вдосконалення підходів до фармакотерапії РА, основаних на сучасних медичних технологіях і розшифровці фундаментальних механізмів розвитку ревматоїдного запалення [4, 7, 11, 42].

Можливості лікування й наслідки РА різко змінилися за останнє десятиліття після введення в клінічну практику генно-інженерних біологічних препаратів. Молекула фактора некрозу пухлини α (ФНПα) стала першою мішенню створення моноклональних антитіл (мАТ), а запровадження цих препаратів стало революційним, оскільки привело до безпрецедентного поліпшення не тільки ознак і симптомів РА, але й стримало рентгенологічні ознаки прогресії, сприяло суттєвому поліпшенню функцій суглобів і зменшенню смертності [11, 45].

Анти-ФНПα терапія відіграла також важливу роль у зміщенні пріоритетів лікування; сьогодні досягнення ремісії (або низької активності захворювання) стало реальною метою терапії [39].

Їхня відмітна особливість – селективний вплив на найважливіші ланки імунопатогенезу запальних захворювань за умови мінімальної інтерференції з нормальними механізмами імунної відповіді [32]. Проте терміни «biologics» або «biologic agents», які фіксовано й міцно увійшли в англомовну літературу, можуть бути трактовані неправильно. Не слід вважати, що цей термін означає «молекули, що природно існують». Цей термін об’єднує клас медикаментів, які являють собою білкові молекули, створені за допомогою технологій, що відтворюють природні процеси (наприклад гібридомні технології або застосування рекомбінантної ДНК) [6, 25]. Не дарма в російськомовній літературі найчастіше використовується термін генно-інженерні біологічні препарати [7]. Наявні на сьогодні біологічні (генно-інженерні) препарати зазвичай належать до одного з трьох типів:

1. Речовини, ідентичні відповідним білкам людини. Такі молекули отримують із використанням ДНК-технологій. Прикладом слугує анакінра – розчинний антагоніст рецепторів до інтерлейкіну-1 (ІЛ-1Р), який, однак, дещо відрізняється від природного людського ІЛ-1Р, оскільки молекула анакінри не глікозильована й має додатковий одиничний залишок метіоніну на N-кінці.

2. Моноклональні антитіла (мАТ). До цієї групи препаратів належать моноспецифічні антитіла, які представлені ідентичними молекулами, спорідненими до одного й того ж епітопу «молекули-мішені», оскільки продукуються єдиним типом плазматичних клітин. На практиці мАТ виготовляють за допомогою гібридомних технологій. Назви таких препаратів у своїй структурі містять суфікс «-маб» у різних інтерпретаціях, що вказує на те, що це – моноклональне антитіло (від англ. «Monoclоnal AntiBody»). Прикладами таких препаратів є інфліксимаб, адалімумаб, ритуксимаб, тоцилізумаб, голімумаб тощо.

3. Рецепторні структури. Це штучно з’єднані білки, отримані за допомогою ДНК-технологій, зазвичай на основі природно наявних рецепторів, які приєднуються до Fc-фрагмента імуноглобуліну G. Рецепторний фрагмент молекули зумовлює високу специфічність таких структур, водночас імуноглобуліновий фрагмент забезпечує стабільність усієї молекули та надає їй низку інших корисних властивостей. Назви цих препаратів містять суфікс «-цепт»: етанерцепт, абатацепт, рилонацепт [6, 25, 32].

Спосіб створення ідентичних АТ, або мАТ, був відкритий у 1975 році. Його підґрунтям стала теорія селекції клонів Ф.М. Бернета [1], яка дала відповідь на питання: чому, потрапляючи в організм, антиген викликає синтез саме тих антитіл, які специфічно реагують тільки з ним. Подальші експерименти повністю підтвердили положення про те, що антитіла формуються до зустрічі з антигеном. Призначення антигену полягає в тому, щоб відшукати потрібну клітину, яка несе на своїй мембрані антитіло, що реагує саме з ним, а потім активувати цю клітину. Активований лімфоцит розпочинає ділення й диференціацію, що призводить до виникнення з однієї клітини 500-1000 генетично ідентичних клітин (клонів), які синтезують один і той же тип антитіл, здатних специфічно розпізнавати антиген і з’єднуватися з ним [41]. За молекулярними мірками мАТ – це величезні структури, кожна з яких являє собою Y-подібні молекули білка, що складаються з двох важких і двох легких поліпептидних ланцюгів, згорнутих хитромудрим чином і забезпечених складними цукрами (рис. 1). Щоб створити ліки на основі мАТ, вчені зазвичай починають із антитіла, взятого від миші. Потім вони «гуманізують» молекулу, маніпулюючи з генами, які її кодують, щоб замінити частину або весь білок амінокислотними послідовностями, скопійованими з людських антитіл [1, 17].

Стрімка поява і впровадження мАТ у клінічну практику пов’язані з декількома обставинами. По-перше, завдяки досягненням молекулярної біології та промислової біотехнології була вирішена найважливіша проблема – широкомасштабне виробництво мАТ (химерних, гуманізованих, людських). По-друге, прогрес у вивченні імунопатології ревматичних хвороб дав змогу встановити найважливіші «мішені» для терапії мАТ, до яких належать насамперед прозапальні цитокіни. До важливих цінних якостей «антицитокінових» мАТ належить їхня надвисока специфічність, яка забезпечує селективний вплив на певні ланки імунопатогенезу захворювання й мінімальною мірою вражає нормальні механізми функціонування імунної системи. Це дає змогу істотно знизити ризик генералізованої імуносупресії, яка властива багатьом лікарським засобам, здебільшого глюкокортикоїдам і БПЗП. Нарешті, вивчення клінічних та імунологічних ефектів «антицитокінових» мАТ нерідко дає змогу отримати принципово нові факти про роль тих чи інших запальних медіаторів у патогенезі ревматичних захворювань [6, 32].

Назви лікарських агентів, створених на основі мАТ, відображають їхню структуру й головні властивості (рис. 2).

Препарати із закінченням «-омаб» – це перші повністю мишачі мАТ, які нині практично не використовуються в клінічній практиці через високу імуногенність. Утім вони були першими препаратами такого типу. Препарати із закінченням «-ксимаб» – химерні мАТ, вони містять тваринні й людські фрагменти і, зв’язуючись із ФНПα, блокують його; із закінченням «-умаб» – повністю людські (гуманізовані) мАТ із аналогічним механізмом дії. Уже згадані препарати із закінченням «-цепт» (етанерцепт, абатацепт, алефацепт та інші) – це, фактично, розчинні рецептори до цитокінів; під час взаємодії вони прикріплюються до цитокіну своїм заднім кінцем, блокуючи його, і, відповідно, запобігають кооперації клітин [7].

Численні сучасні дослідження довели провідну роль ФНПα у патогенезі імунного запалення й цитокіновому каскаді при багатьох ревматичних захворюваннях. Молекулярний механізм прозапальної дії ФНПα при артритах пов’язаний із активацією фактора транскрипції NF-κB, що призводить до:

• проліферації синовіальної тканини;
• міграції лейкоцитів у зону запалення;
• синтезу інших прозапальних цитокінів;
• посилення RANKL-залежного остеокластогенезу [35].

У хворих на РА в синовіальній тканині, синовіальній рідині й сироватці крові спостерігається збільшення концентрації (або експресії) ФНПα і розчинних рецепторів до ФНПα, що корелює із клінічними ознаками активності запального процесу [13, 36]. Підвищення рівня рФНПα-55Р у хворих на РА корелює з активністю ревматоїдного запалення (індекс DAS28), функціональними індексами, вираженістю позасуглобових проявів, а також швидкістю осідання еритроцитів і вмістом С-реактивного білка [8].

Ідентифікація ключової ролі ФНПα в імунопатогенезі РА сприяла інтенсифікації наукових досліджень, спрямованих на пошук шляхів блокування саме цього цитокіну. Обнадійливі результати досліджень на тваринах спонукали до проведення клінічних трайлів з участю людей [46]. Перше відкрите дослідження з використанням химерних мАТ (інфліксимаба) у 1993 році продемонструвало величезний потенціал цього терапевтичного підходу.

Цьому прориву терапевтичних можливостей сприяли новаторські дослідження професора сера Равіндера Майні і професора сера Марка Фельдмана, які працювали в Інституті Кеннеді в Лондоні та представили перші химерні мАТ до ФНПα для лікування пацієнтів із РА [21].

Інгібітори ФНПα докорінно змінили весь терапевтичний підхід не тільки до РА, а й до анкілозуючого спондиліту і псоріатичного артриту. Насамперед, вони поклали початок таргетній терапії, спрямованій на контроль прогресування захворювання, і переконливо довели можливість досягнення ремісії у пацієнтів із РА [28]. Ці препарати подарували надію на одужання або ж жорсткий контроль хвороби сотням тисяч пацієнтів, а також надихнули дослідників йти далі шляхом створення нових лікарських препаратів. Саме впровадження інгібіторів ФНПα у клінічну практику привело згодом і до перегляду стратегії ведення РА [39].

Найбільш очевидний механізм дії мАТ – зв’язування прозапальних медіаторів та інгібування їх синтезу. Дійсно, на тлі лікування спостерігається зниження концентрації інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) та ІЛ-1, що корелює зі зниженням рівня гострофазових білків і клінічних проявів активності хвороби, інших медіаторів запалення (ІЛ-8, раІЛ-1, рCD14, моноцитарного хемоатрактантного білка-1, оксиду азоту, колагенази, стромелізину), які відіграють важливу роль у розвитку запалення і тканинної деструкції при РА, а також зниженням рівня розчинних форм молекул адгезії ICAM-1 і Е-селектину, що відображають активацію судинного ендотелію. Примітно, що зниження рівня розчинних молекул адгезії добре корелювало з клінічною ефективністю терапії. За даними імуноморфологічних досліджень синовіальних біоптатів, на тлі лікування спостерігається зниження експресії Е-селектину та судинної молекули адгезії-1 (VCAM-1) на клітинах запального інфільтрату, кількості Т-лімфоцитів і надходження нейтрофілів у порожнини суглобів. Оскільки взаємодія ФНП із рецепторами до нього (ФНПр) регулює клітинний апоптоз, припускають також, що інгібування синтезу ФНПα може модулювати апоптоз синовіальних клітин і тим самим стримувати розвиток синовіальної гіперплазії. Не заперечується й роль іншого механізму, пов’язаного зі збільшенням синтезу ІЛ-10 або модуляцією експресії клітин із фенотипом Th1 і Th2 [33, 42].

Сьогодні в арсеналі ревматологів є 3 класи інгібіторів ФНПα: моноклональні антитіла (інфліксимаб, адалімумаб, голімумаб), рекомбінантна гібридна молекула рецептор/Fc-фрагмент імуноглобуліну (етанерцепт) і пегільований Fab-фрагмент IgG1 (цертолізумаб пегол) (табл. 1).

Сьогодні, за оцінками виробників, у всьому світі більше ніж 1 136 000 пацієнтів використовували і продовжують використовувати інфліксимаб, 500 000 пацієнтів – етанерцепт, 370 000 пацієнтів – адалімумаб [42]. І хоча інгібітори ФНПα на сьогодні вважаються «золотим стандартом» біопрепаратів для пацієнтів із запальними артритами, є ще низка невирішених питань щодо того, як отримати максимальну користь від цих препаратів [14]. Є переконливі дані, що застосування інгібіторів ФНПα на ранніх стадіях хвороби може бути високоефективним і сприяти настанню клінічної ремісії в певної кількості пацієнтів [14, 20, 44].

Першим препаратом, що місить мАТ до ФНПα, був інфліксимаб. Це химерне антитіло, що складається з варіабельної частини високоафінних нейтралізуючих мишачих мАТ до ФНПα (А2), з’єднаної із фрагментом молекули IgG1κ людини. Інфліксимаб має надвисоку афінність до тримірної молекули ФНПα (Kd-100pM) та in vitro ефективно пригнічує активність секретованого й мембран-асоційованого ФНПα [31]. Інфліксимаб нейтралізує біологічну дію ФНПα шляхом високоафінного зв’язування з розчинними і трансмембранними його формами, пригнічуючи таким чином зв’язування цього цитокіну з рецепторами. Крім того, in vitro інфліксимаб за наявності комплементу лізує клітини, які експресують на своїй поверхні ФНПα. Він не здатний нейтралізувати ФНПβ (лімфотоксин α) – споріднений цитокін, який зв’язується з тими ж рецепторами, що і ФНПα [6].

Кілька рандомізованих клінічних випробувань з використанням анти-ФНПα агентів (як правило, в комбінації з метотрексатом) продемонстрували достовірне поліпшення симптомів РА, а також функціональної активності та якості життя. Більшість пацієнтів мали поліпшення щонайменше на 20% за критеріями Американської колегії ревматологів (ACR20) після трьох місяців лікування (табл. 2). У всіх дослідженнях відзначено достовірне поліпшення за критеріями ACR20/50/70 порівняно з монотерапією метотрексатом.

Інфліксимаб уводиться шляхом внутрішньовенних інфузій. Доцільною є премедикація (антигістамінні препарати, глюкокортикоїди) для запобігання інфузійним реакціям.

Анти-ФНПα агенти відзначаються швидкістю настання ефекту – багато пацієнтів зауважили суттєве поліпшення вже через 2 тижні від початку терапії. Окрім того, різке сповільнення рентгенологічних ознак пошкодження, незнане до ери біологічних препаратів, демонструє безпрецедентні зміни в природній історії перебігу РА [40]. У багатьох пацієнтів також спостерігається роз’єднання рентгенологічної і клінічної відповіді: анти-ФНПα агенти змогли призупинити рентгенологічне прогресування навіть у пацієнтів без адекватної за критеріями ACR відповіді [24, 40]. Вплив різних препаратів-інгібіторів ФНПα на рентгенологічну прогресію представлено на рисунку 3. Усі препарати мають потужний вплив на механізми структурного пошкодження кістки і хряща.

Етанерцепт (Ембрел) являє собою гібридну молекулу, яка складається з ФНПр із молекулярною масою 75 кДа, поєднану з Fc-фрагментом IgG1 людини. Димерна структура ФНПр у молекулі етанерцепту забезпечує більш високу афінність препарату до ФНПα, що, в свою чергу, визначає більш виражену конкурентну інгібіцію активності ФНПα порівняно з мономерним розчинним ФНПр, що міститься у біологічних рідинах. Наявність у молекулі етанерцепту Fc-фрагмента IgG сприяє більш тривалому періоду життя препарату в циркуляції, ніж мономерного ФНПр [9, 18]. Етанерцепт конкурентно інгібує зв’язування ФНПα і ФНПβ (лімфотоксин-α) з мембранним ФНПр, скасовуючи тим самим біологічний ефект ФНП, а його ефективність доведена на різних експериментальних моделях запалення, включаючи артрити, які подібні до РА людини [19, 38].

Адалімумаб (Хуміра) є повністю людськими рекомбінантними моноклональними антитілами до ФНПα, які, зв’язуючись із цим цитокіном в організмі людини, перешкоджають таким чином зв’язуванню зазначеної молекули з відповідним рецептором, запобігаючи подальшому цитокін-опосередкованому запальному процесу. Внаслідок цієї взаємодії відбувається зменшення продукування прозапальних цитокінів, обмеження міграції лейкоцитів і експресії молекул адгезії на ендотеліальних клітинах і лейкоцитах. Адалімумаб також пригнічує активацію і, відповідно, функціональну активність нейтрофілів та еозинофілів. Він також зменшує продукування ензимів тканинної деструкції синовіоцитами й хондроцитами. Крім того, in vitro адалімумаб за наявності комплементу лізує клітини, які експресують на своїй поверхні ФНПα. Період напіввиведення препарату становить близько 2 тижнів (від 10 до 20 днів).

Як у США, так і в Європейському Союзі адалімумаб належить до інгібіторів ФНПα, що найчастіше використовуються для лікування РА. Його ефективність, схоже, відповідає ефективності інфліксимаба, втім повністю людський склад білкової молекули цього препарату й підшкірний спосіб уведення зумовлюють його переваги над інфліксимабом. Крім того, він має більш прийнятний профіль безпеки [16].

У 2009 році клас анти-ФНПα препаратів доповнився ще одним агентом – голімумабом (Симпоні), щодо якого отримано дозвіл на застосування при тяжкому й середньої тяжкості РА, а також при псоріатичному артриті й анкілозивному спондилоартриті. Голімумаб – повністю людське мАТ, яке зв’язується з ФНПα таким чином, що перешкоджає з’єднанню цього цитокіну з відповідним рецептором і подальшій активації цитокін-залежного запального процесу.

Голімумаб випускається у формі SmartJect або заповненого шприца, вводиться підшкірно у дозі 50 мг 1 раз на місяць. Рандомізовані клінічні дослідження голімумаба показали надійний клінічний ефект і високий профіль безпечності препарату, терапія яким полегшує симптоми РА, сповільнює прогресування й підвищує рівень фізичних функцій пацієнтів. Крім цього, голімумаб має фармакоекономічні переваги перед іншими інгібіторами ФНПα.

У рандомізованому клінічному дослідженні GO-FORWARD вивчалася ефективність і безпека голімумаба в пацієнтів із активним, незважаючи на лікування метотрексатом, РА. Загалом 444 пацієнти із активним РА були рандомізовані для отримання плацебо або голімумаба, 50 або 100 мг у формі ін’єкції плюс метотрексат кожні 4 тижні. 33% пацієнтів, які отримували плацебо, досягли поліпшення на 20% або більше за критеріями Американської колегії ревматологів (ACR20) на 14-му тижні лікування порівняно з 55,1% (р = 0,0001) пацієнтів, які отримували 50 мг, і 55,6% (р < 0,001), які отримували 100 мг голімумаба [29]. Терапія голімумабом може відігравати певну роль у лікуванні РА як альтернатива для пацієнтів, які не отримали ефекту при застосуванні інших анти-ФНПα препаратів, а також забезпечити зручний режим введення 1 раз на місяць.

Цертолізумаба пегол (Цимзія) – це абсолютно новий препарат із групи інгібіторів ФНПα. Формально він належить до групи людських мАТ, проте містить не повне моноклональне тіло, а тільки його Fab-фрагмент (антиген-зв’язувальний). Тобто, через брак Fc-фрагмента, молекула цертолізумаба не є повним антитілом. Отже, вона не здатна індукувати активацію комплементу, антитіло-залежну клітинну цитотоксичність і апоптоз, на відміну від інфліксимаба й адалімумаба. Цертолізумаба пегол також не стимулює дегрануляцію нейтрофілів і апоптоз моноцитів або лімфоцитів периферичної крові людини in vitro. Цертолізумаба пегол зв’язується з людським ФНПα і селективно нейтралізує його біологічну дію [6, 8].

Важливою особливістю цертулізумаба пегола є те, що Fab-фрагмент мАТ у його складі зв’язаний із поліетиленгліколем, який суттєво змінює фармакокінетику препарату: збільшується тривалість його життя в крові (приблизно 2 тижні), знижується імуногенність препарату та «чутливість» до протеолізу [3]. Припускається також, що наявність поліетиленгліколю й низька молекулярна маса (95 кДА) забезпечують більш активне накопичення цертолізумаба пегола саме у запаленій, а не в нормальній тканині порівняно з іншими інгібіторами ФНПα [34].

Останні керівні принципи щодо використання анти-ФНПα агентів у пацієнтів із РА презентовані EULAR [12, 22]. Рекомендації декларують: якщо досягнення мети лікування – ремісії – не можливе в разі застосування першої стратегії із використанням БПЗП, за наявності прогностично несприятливих факторів обов’язково слід розглядати питання про призначення біологічної терапії. При цьому інтенсивне призначення ліків необхідно розглядати для кожного пацієнта. За неефективності першого анти-ФНПα препарату рекомендується перехід на інший препарат із цієї ж групи [23]. Рекомендації ACR [37] значною мірою збігаються з рекомендаціями EULAR.

Однією з важливих позицій щодо ведення пацієнтів із РА стала парадигма строгого контролю активності захворювання, при цьому наголошується на необхідності визначення активності захворювання на його початку [27], після чого вирішується або коректується тактика лікування. Наприклад, у дослідженні BEST в середньому один із п’яти пацієнтів, лікованих інфліксимабом і метотрексатом, досягли повної, вільної від прийому ліків ремісії (drug-free remission) [26]. У дослідженні Neo-RACO 100 пацієнтів із раннім РА, які отримували потрійну терапію БПЗП та глюкокортикоїдами, були рандомізовані на 2 групи відповідно до отримання інфліксимаба або плацебо. Результати показали, що близько 70% пацієнтів, які отримували інфліксимаб, досягли ремісії через 2 роки терапії. Також було призупинено рентгенологічну прогресію РА [30]. Результати цих та інших досліджень дають змогу наголосили на наявності «вікна можливостей», коли швидке призначення адекватної терапії здатне змінити плин недуги, призупинити прогресію захворювання, поліпшити результати лікування; зрештою, це уможливлює настання ремісії, під час якої не буде потреби в ліках. Дослідження, що тривають, покликані визначити оптимальний час уведення анти-ФНПα агентів у лікувальній парадигмі РА; тому орієнтація на терапію на ранній стадії хвороби має першочергове значення [30].

Неоднорідність РА є загальновизнаним фактом, що, з одного боку, ускладнює контроль захворювання, а з іншого – зумовлює гетерогенність відповіді на БПЗП та біологічну терапію [4, 10]. Якщо одному пацієнтові для досягнення низької активності РА або ремісії досить монотерапії одним із стандартних БПЗП, то іншому потрібна комбінована терапія з раннім включенням препаратів біологічної дії. Ще у 80-х роках XX ст. стало очевидним, що проблема гетерогенності РА та індивідуалізації стратегії має першочергову важливість, бо залежно від їхнього трактування вирішуються питання прогнозування захворювання й оцінки ефективності застосовуваної терапії [10].

Перед практикуючими лікарями постає питання вибору оптимальної стратегії лікування для кожного конкретного пацієнта, вибір найбільш відповідного препарату й часу переходу на новий етап терапії, коли відповідь на попереднє лікування є неповною або неадекватною. Тому зараз зусилля фокусуються на персоналізації лікування РА, основаного на особливостях клінічного перебігу й відповіді на терапію. Це дасть змогу адаптувати лікування до реальних потреб пацієнта, а в майбутньому дійсно персоналізувати терапію [33].

Таким чином, рання агресивна терапія, спрямована на контроль симптомів РА, дає змогу досягти ремісії – головної мети лікування РА. Досягнення ремісії надзвичайно важливе з позиції запобігання структурній деструкції суглобів, збереження фізичної активності та уникнення інвалідності. Завдяки наявним біологічним агентам і традиційним БПВП досягнення ремісії є цілком реальним завданням [4]. Поява біологічної терапії забезпечила досягнення ремісії у 50% пацієнтів протягом першого року захворювання. В інших 50% неможливість досягнення ремісії пов’язана з:

• неадекватною відповіддю на терапію;
• протипоказаннями до агресивного лікування;
• резистентністю до препаратів;
• серйозними побічними небажаними реакціями [43].

У лікуванні РА наш погляд спрямований у майбутнє; можливо, незабаром будуть створені нові біологічні препарати на основі нових молекул і нових, нещодавно відкритих, патофізіологічних шляхів, що зробить можливим індивідуалізувати терапію РА й досягти ремісії у всіх пацієнтів.

Мабуть, у лікуванні жодного захворювання не відбулося таких стрімких й значущих змін за останнє десятиліття, як у терапії ревматоїдного артриту. Це відбулося, здебільшого, завдяки впровадженню й широкому застосуванню біологічної терапії, насамперед анти-ФНПα засобів, щодо яких ревматологи мають найбільший досвід роботи. Використання анти-ФНПα засобів уможливило зміну природного плину захворювання, що здавалося недосяжним ще 10 років тому. Врешті-решт, анти-ФНПα засоби стали першими біологічними препаратами в новій стратегії лікування ревматоїдного артриту з досягненням ремісії. Утім, дослідження тривають, і це дасть змогу не тільки запровадити нові препарати з новими унікальними механізмами дії, але й розробити оптимальну стратегію лікування ревматоїдного артриту з досягненням довгострокової ремісії. Подальше широке використання цих препаратів у ревматологічній практиці не викликає сумнівів.

Список літератури – в редакції