β-Адреноблокатори: клініко-фармакологічна та фармакотерапевтична ефективність

Серцево-судинна патологія посідає перше місце серед причин смертності, інвалідності та непрацездатності населення. Артеріальна гіпертензія (АГ) є найбільш поширеним хронічним захворюванням, яке призводить до розвитку різноманітних судинних та кардіальних ускладнень [32, 50].

Поширеність АГ постійно зростає і становить понад 25% серед дорослого населення в розвинених країнах, зокрема й США [62, 70]. АГ є загрозливим фактором розвитку ризику різних ускладнень як з боку серцево-судинної системи, так і інших органів. Ризик виникнення серцево-судинних захворювань, їхнє загострення і смертність від них безпосередньо залежать від рівня артеріального тиску (АТ). Із підвищенням АТ збільшується кількість ускладнень за умов цієї патології [47, 48, 69].

АГ є також найпоширенішою хворобою в Україні: на неї хворіють 11,7 млн населення. Хвороба уражає здебільшого осіб працездатного та літнього віку. Тому можна стверджувати, що АГ є неінфекційною епідемію, яка в ХХ ст.:

• охопила країни всієї планети;
• посідає перше місце за рівнем смертності від серцево-судинних захворювань;
• суттєво впливає на розвиток інших ускладнень [11, 29].

Проведені багатоцентрові рандомізовані з подвійним сліпим контролем дослідження чітко показали безпосередній зв’язок між АГ та ішемічною хворобою серця, інфарктом міокарда, інсультом, застійною серцевою недостатністю й захворюваннями периферійних судин [24, 55, 56, 60, 67].

Тому зниження АТ шляхом призначення антигіпертензивних препаратів і дотримання запропонованих режимів лікування значно зменшує серцево-судинну захворюваність і смертність населення. Успішне лікування АГ знижує ризик інсульту, ішемічної хвороби серця та зменшує вираженість проявів застійної серцевої недостатності [33, 68].

Більшість пацієнтів із АГ потребують застосування двох або більше антигіпертензивних препаратів для досягнення бажаного рівня АТ [50, 64, 68].

Довготривалі клінічні спостереження показали, що в найбільш працездатному віці досить високим є ризик розвитку ускладнень АГ [13, 37]. Серед молодих людей поширеність АГ нижча, ніж у людей літнього віку. Чим раніше розвивається захворювання, тим більший його вплив на скорочення тривалості життя. Найгірший прогноз спостерігається в осіб із високим рівнем АТ. Навіть невелике зростання АТ суттєво підвищує ризик розвитку ускладнень в органах-мішенях: міокарді, нирках, головному мозку, підшлунковій залозі [2, 51, 71].

Усе це стало підставою для створення Національної програми профілактики й лікування АГ в Україні [29, 30, 32, 42]. Згідно з даними епідеміологічних досліджень, в Україні у 2008 р. АГ діагностовано в 30,8% дорослого населення [11, 15, 31, 46].

Формування АГ тісно пов’язане з прогресуючим ремоделюванням серця й судин, розвитком гіпертрофії міокарда, збільшенням розміру та маси кардіоміоцитів, виникненням ендотеліальної дисфункції судинної стінки, а також прискореним розвитком системного атеросклерозу. При АГ виникають дистрофічні зміни в кардіоміоцитах і гладеньких м’язах судин, що призводить до порушення морфологічної структури та функції як серцевого м’яза, так і судин. Антигіпертензивні препарати знижують АТ, але не завжди запобігають негативним змінам у міокарді та судинах [18, 25, 34, 41, 49, 57, 58].

Останніми роками в медичну практику впроваджені нові медикаменти для лікування АГ [10, 28, 35, 38, 39]. Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства з гіпертензії 2007 р. і доповненнями 2009 р. всі 5 класів препаратів (діуретики, β-адреноблокатори, антагоністи кальцію, блокатори ангіотензинових рецепторів та блокатори ангіотензинперетворювального ферменту) доцільно застосовувати як у монотерапії, так і в комбінованому лікуванні АГ [3, 48, 63, 65].

Останніми роками кардіологи світу показали залежність патофізіологічних механізмів розвитку захворювань серця й судин від різних зовнішніх та внутрішніх факторів ризику, які сприяють виникненню гострих і хронічних ускладнень при цій патології. Одним із головних механізмів розвитку серцево-судинного континууму є активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи при АГ. Медіатори гуморальної (ендокринної) ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, які є в плазмі крові (близько 10% від усіх медіаторів цієї системи), викликають негайні ефекти. Тканинна ренін-ангіотензинова система (близько 90% медіаторів) сприяє виникненню довготривалих ефектів та незворотних змін в органах, зокрема гіпертрофії і фіброзу міокарда, ремоделювання серця й судин тощо. Ангіотензин ІІ відіграє головну роль у негативному впливі на серце й судини, сприяючи звуженню судин, підвищенню АТ, розвитку гіпертрофії міокарда, дилатації серцевого м’яза, атеросклерозу, гломерулосклерозу. У судинах також відбуваються зміни: пошкодження клітин ендотелію, порушення його цілісності, гіпертрофія гладеньких м’язових клітин судин, підвищення вмісту колагену. Вже на ранніх етапах серцево-судинного континууму виникає гіпертрофія міокарда лівого шлуночка як незалежний фактор ризику серцево-судинних захворювань та підвищення смертності від цієї патології. У разі гіпертрофії лівого шлуночка також виникають: порушення коронарного кровообігу й ендотеліальна дисфункція, серцева недостатність, аритмії, негативні зміни обміну речовин у серцевому м’язі [12, 66].

Пригнічення функції ренін-ангіотензин-альдостеронової системи шляхом застосування блокаторів ангіотензинових рецепторів ірбесартану й телмісартану, блокатора β-адренорецепторів атенололу та α- і β-адреноблокатора карведилолу знижує АТ, сприяє регресу гіпертрофії лівого шлуночка, поліпшує функцію міокарда, якість життя пацієнтів, зменшує смертність і виникнення інших ускладнень з боку серцево-судинної системи. Більш виражений клініко-фармакологічний ефект проявляли ірбесартан, телмісартан і карведилол [26, 59, 72].

Останнім часом фармакологи й клініцисти інтенсивно вивчають неспецифічний α- і β-адреноблокатор карведилол, який знижує АТ, зменшує потребу міокарда в кисні, здійснює антиоксидантний вплив [9, 14, 21, 23].

У кардіоміоцитах щурів зі спонтанною АГ є ознаки пошкоджень ультраструктури ядер, скоротливого та енергетичного апаратів. Надмірне скорочення й дезінтеграція міофібрил призводить до пошкоджень вставних дисків. У мітохондріях відбуваються як компенсаторно-адаптаційні, так і дистрофічно-деструктивні процеси. Відбувається порушення ультраструктури гемомікроциркуляторного русла з розвитком гіпоксії міокарда. Це зумовлює погіршення трофіки, обміну речовин міокарда, що призводить до порушення гемодинаміки, розвитку серцевої недостатності. Застосування карведилолу зменшує негативні зміни в міокарді щурів із цією патологією [22, 45].

Важливим напрямом фармакотерапії АГ є зменшення негативних змін у міокарді та судинах, які виникають під час цієї хвороби. Це дасть змогу підвищити ефективність антигіпертензивної терапії, а також зменшити кількість побічних ускладнень фармакотерапії АГ [19, 73].

До препаратів першого ряду для лікування АГ належать діуретики, β-адреноблокатори, антагоністи кальцію, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ. У разі тривалого прийому β-адреноблокатори мають модифікувальний ефект щодо нейрогуморальної регуляції в організмі: зменшують вивільнення реніну, активність катехоламінів, збільшують рівень простагландинів у судинній стінці, підвищують барорефлекторну чутливість. Вазодилатуючий ефект деяких β-адреноблокаторів (карведилолу, небівололу) реалізується через збільшення продукування та біодоступності оксиду азоту. Ефективність β-адреноблокаторів документовано результатами численних багатоцентрових контрольованих досліджень (STOP-Hypertension 2 [Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2, 1999]; CONVINCE [Controled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints, 2003]; INVEST [International Verapamil SR/Trandolapril Study, 1998]) і доведено при лікуванні АГ у більшості клінічних ситуацій (цукровий діабет, молодий та літній вік, ішемічна хвороба серця, хронічна серцева недостатність). Найбільш кардіоселективним є небіволол, що зменшує кількість побічних ефектів препарату. Властивість небівололу збільшувати синтез оксиду азоту в ендотелії сприяє додатковому вазодилататорному й протекторному ефектам. β-Адреноблокатори слід невідкладно призначати хворим із інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у яких немає протипоказань, особливо за наявності тахіаритмії та гіпертонії [44].

β-Адреноблокаторам надається перевага в лікуванні хворих на АГ за наявності в них діастолічної дисфункції лівого шлуночка незалежно від її генезу, а також ідіопатичної гіпертрофічної кардіоміопатії, гіперкінетичного типу кровообігу, феохромоцитоми й глаукоми. Як компоненти комбінованого антигіпертензивного лікування ці препарати застосовуються в лікуванні пацієнтів з АГ, які страждають на паренхіматозні захворювання нирок за наявності початкової, помірної й вираженої ниркової недостатності.

Особливо широко β-адреноблокатори застосовують як базисні антигіпертензивні засоби в пацієнтів молодого й середнього віку. В осіб молодого віку з клінічними проявами симпатикотонії (схильність до тахікардії, гіпердинамічний тип кровообігу) препаратами вибору є β-адреноблокатори в невеликих дозах. Їх застосування сприяє ліквідації тахікардії, зменшенню серцевого індексу, нормалізації функціонального стану ЦНС. На цьому фоні поліпшується переносимість фізичних навантажень [1]. Зокрема, β-адреноблокатори становлять одну із важливих груп лікарських засобів під час лікування АГ у вагітних [16].

Серед β-адреноблокаторів для лікування АГ застосовують бетаксолол (Локрен). Відмінна безпечність препарату зумовлена його кардіоселективністю, відсутністю внутрішньої симпатоміметичної активності, ліпофільністю, метаболічною нейтральністю, найбільш тривалим періодом напіввиведення (14–22 годин), що сприяє створенню стійкого й тривалого впливу на рівень АТ, частоту серцевих скорочень, симптоми стенокардії, а також робить можливим одноразовий прийом препарату протягом доби.

У великому мета-аналізі N. Freemantle et al., який охоплював 54 234 пацієнтів, терапія атенололом не впливала сприятливо на прогноз у післяінфарктних хворих. У пацієнтів із АГ використання атенололу, незважаючи на зменшення АТ, не супроводжувалося зниженням загальної й серцево-судинної смертності, а також ризику розвитку інфаркту міокарда.

Суттєвою проблемою під час лікування β-адреноблокаторами є їхня несприятлива метаболічна дія, тому цю групу препаратів не рекомендують призначати пацієнтам із метаболічним синдромом і високим ризиком розвитку цукрового діабету, особливо в комбінації з тіазидними діуретиками. Доведено вірогідно меншу ефективність β-адреноблокаторів щодо запобігання мозковим інсультам порівняно з іншими класами антигіпертензивних препаратів. Усі ці дані були отримані в дослідженнях із застосуванням атенололу. Обмеження в застосуванні атенололу не поширюються на β-адреноблокатори, які мають додаткові властивості (небіволол, карведилол) і більш високу селективність (бісопролол і метопрололу сукцинат).

Бісопролол – високоселективний β-адреноблокатор, якому не притаманні внутрішня симпатоміметична активність і мембраностабілізуючий ефект. Він майже не проявляє блокуючої активності щодо β2-адренорецепторів, тому не викликає таких метаболічних ефектів, як гіперглікемія, дисліпідемія, не має ангіоспастичного впливу на артерії [54]. Цей препарат застосовують у пацієнтів із метаболічним синдромом для профілактики раптової смерті, запобігання розвитку ішемії міокарда, зниження ризику інфаркту міокарда та мозкового інсульту [27, 40, 43, 61]. Доведено, що β-адреноблокатори знижують ризик смерті від хронічної серцевої недостатності в пацієнтів із цукровим діабетом. β-Адреноблокатори можуть спричиняти виникнення нових випадків цукрового діабету за умови їхнього застосування в комбінації з тіазидними діуретиками [55].

Під впливом лікування метопрололом у хворих на ішемічну хворобу серця в поєднанні з хронічним обструктивним захворюванням легень спостерігається гальмування активності запалення за даними зниження рівнів IL-6 та неоптерину в сироватці крові. Це може бути пов’язано зі зменшенням активації симпатичної нервової системи. Тривала терапія таких хворих із включенням метопрололу сприяє зменшенню стенокардії на один функціональний клас і супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень, не викликає змін показників систолічної функції шлуночків серця, не погіршує показників функції зовнішнього дихання [6, 52].

У хворих на АГ літнього віку при курсовому лікуванні S-метопрололом нормалізація рівня й добового профілю АТ, зниження центрального симпатичного тонусу, поліпшення реологічних властивостей крові та функціонального стану ендотелію, зниження агрегаційної активності тромбоцитів було досягнуто за умови використання вдвічі меншої середньої дози, ніж при терапії R-метопрололом. Нормалізація цих показників сприяла зменшенню частоти розвитку побічних ефектів, що свідчить про перевагу препаратів із лівообертальними ізомерами в лікуванні АГ в осіб літнього віку [36].

При лікуванні бісопрололом хворих на Q-інфаркт міокарда з ранньою систолічною дисфункцією лівого шлуночка спостерігалося гальмування розвитку ранньої та пізньої (до 6 місяців) дилатації лівого шлуночка, яка відзначалася під час терапії метопрололу тартратом. Лікування із включенням бісопрололу у хворих на Q-інфаркт міокарда з фракцією викиду < 45% супроводжується більш вираженою, ніж при використанні метопрололу тартрату, позитивною динамікою рівнів С-реактивного білка, IL-6 за однакового негативного хронотропного ефекту [4, 5].

Проведений порівняльний аналіз впливу атенололу й целіпрололу на вегетативне забезпечення серцевої діяльності у хворих на гострий коронарний синдром без зубця Q показав, що атенололу притаманний виражений коригуючий вплив на початково підвищену активність симпатичної нервової системи, який перевершує такий при лікуванні целіпрололом. Терапія хворих целіпрололом виражено нормалізує стан ендотеліальної функції, а при лікуванні атенололом такий ефект відсутній [7, 8].

Отже, β-адреноблокатори відіграють важливу роль у сучасній комбінованій антигіпертензивній терапії, особливо при лікуванні пацієнтів із високим і дуже високим серцево-судинним ризиком. Ці препарати посідають гідне місце в сучасній антигіпертензивній терапії, особливо враховуючи появу високоселективних представників цього класу препаратів (небіволол, бісопролол, метопролол), безпечність і ефективність яких доведено у великих міжнародних дослідженнях [53].

β-Адреноблокатори проявляють кардіопротективну дію через пригнічення апоптозу кардіоміоцитів, інгібують проліферацію гладеньких м’язових клітин судин, зменшують агрегацію тромбоцитів і збільшують рухливість еритроцитів, запобігають руйнуванню атеросклеротичних бляшок і таким чином перешкоджають тромбоутворенню. Крім того, β-адреноблокатори зменшують проникність мембран клітинних елементів крові для іонів Na⁺ і Cl^- із пониженням внутрішньоклітинної концентрації іонів Са²⁺. Важливим ефектом згаданих препаратів є пригнічення прямих кардіотоксичних впливів катехоламінів за рахунок зменшення їх викиду із нейронів шляхом блокади пресинаптичних β-адренорецепторів [17, 20].

Враховуючи вищезазначене, можна зробити висновок, що вдосконалення раціональної фармакотерапії АГ є надзвичайно важливим питанням у кардіології. У багатьох країнах світу інтенсивно розробляються сучасні методи діагностики, профілактики та лікування цієї недуги.

Список літератури знаходиться в редакції