Співставлення даних доступних літературних джерел, інтернет-ресурсів свідчить про доцільність використання певних класифікаційних підходів при вивченні та оцінці побічних реакцій на лікарські засоби (ПР ЛЗ), зокрема анафілактичного генезу. Аналіз світових даних демонструє високий рівень виникнення побічних реакцій (ПР) типу А при медичному застосуванні лікарських засобів (ЛЗ), що потребує розробки оптимальних підходів до диференціації ПР із метою подальшого убезпечення медичного застосування певних фармакологічних груп ЛЗ та окремих їхніх представників. Метою дослідження є аналіз інформації щодо наявних класифікацій ПР ЛЗ, зокрема алергічного генезу, причин їхнього виникнення, патогенезу та факторів ризику, обґрунтування та наукові підходи до розробки алгоритму дій лікаря при диференціації ПР ЛЗ.

Не викликає сумніву, що медичне застосування ЛЗ насамперед повинне супроводжуватися терапевтичною дією, однак негативним наслідком цього процесу є можливість виникнення ПР. За різними оцінками, у госпіталізованих хворих у 15-30% випадків виникають ПР ЛЗ. До летальних наслідків призводить 1 із 10 000 алергічних реакцій [30]. ПР ЛЗ бувають причиною смерті у 0,01% хірургічних та у 0,1% терапевтичних стаціонарних хворих [12, 29, 31].

Побічна реакція – це будь-яка небажана негативна реакція, яка виникає при застосуванні ЛЗ у звичайних дозах, рекомендованих для профілактики, діагностики та лікування захворювань або з метою модифікації фізіологічних функцій організму [13, 76].

ПР можуть виникати внаслідок багатьох причин, цьому сприяють певні фактори ризику з боку ліків, організму людини, довкілля та суспільства.

Існують різні класифікації ПР ЛЗ, згідно з якими ПР розрізняють за патогенезом виникнення, системними проявами тощо [6-8, 10, 11].

Сучасному рівню знань про ПР ЛЗ відповідає класифікація, згідно з якою ПР поділяються на 4 типи – А, В, С, D [2, 22, 66, 75]. Слід зазначити, що розподіл ПР на 4 типи є умовним, оскільки їхній розвиток одночасно може бути пов’язаний із декількома механізмами [2]. Однак на сьогодні ВООЗ та переважна більшість країн, включаючи Україну, дотримуються класифікаційних підходів, відображених у таблиці 1.

Таблиця 1. Класифікація побічних реакцій на лікарські засоби

Тип побічної реакції	Ефект
Тип А Побічні реакції, які залежать від дози	Надлишковий терапевтичний ефект
	Фармакологічний побічний ефект
	Токсичний ефект
	Вторинний ефект
Тип В Побічні реакції, які не залежать від дози	Імуноалергічні
	Генетично детерміновані
	Невідомого механізму
Тип С Побічні реакції, які виникають у результаті тривалої терапії	Толерантність
	Залежність
	Синдром відміни
	Кумулятивні ефекти
	Ефекти пригнічення вироблення гормонів
Тип D Відтерміновані побічні реакції	Мутагенність
	Канцерогенність
	Тератогенність

Найчастіше при медичному застосуванні ЛЗ виникають ПР типу А (близько 75%). Їхнє виникнення зумовлено фармакологічними властивостями або токсичністю самого ЛЗ чи його метаболітів, тому вони є передбачуваними, для них не характерна висока летальність.

Менше, ніж у 5% виникають ПР типу С та D [14].

ПР типу В можуть бути імунного генезу, генетично детерміновані чи зумовлені іншими, невідомими причинами. Цей тип ПР не залежить від дози та шляху введення ЛЗ. Такі ПР досить часто бувають серйозними, тяжкими за перебігом, їх важко передбачити, для них характерна висока летальність. ПР типу В становлять близько 20% від загальної кількості зареєстрованих ПР [2, 37].

Зважаючи на різні механізми виникнення ПР типу В, їхній появі не завжди вдається запобігти. Так, у 32,9% пацієнтів, у яких підозрювалася алергія на β-лактамні антибіотики, шкірна проба була негативна, однак провокаційні тести були позитивні [32]. За даними I. Moneo et al., P.A.R. Clement, навіть після негативних шкірних тестів на індивідуальну чутливість у 40% випадків виникали ПР типу В [33, 56]. Імовірність виникнення цього типу ПР потребує настороженості лікарів при здійсненні фармакотерапії певними ЛЗ, проведенні та оцінці результатів проб на індивідуальну чутливість та високого ступеня готовності надати невідкладну допомогу при виникненні ПР негайного типу. З урахуванням того, що майже 40% ПР з-поміж загальної кількості випадків, інформація про які міститься в Національній базі даних України, стосуються саме типу В, вони потребуть ретельного аналізу щодо механізму виникнення, розробки превентивних заходів та лікування.

Анафілаксія – термін, який є найбільш оптимальним під час розгляду негайних реакцій гіперчутливості типу В. Це слово грецького походження, яке складається з двох слів ana (проти) та phylaxis (захист). Термін анафілактоїдні реакції, який використовувався раніше, на сьогодні вважається застарілим [50].

Хоча на сучасному етапі не існує консенсусу щодо визначення цього поняття, на нашу думку, одним із найбільш прийнятних є таке: анафілаксія – гостра життєвозагрозлива реакція гіперчутливості, яка охоплює весь організм, та, зазвичай, розвивається після застосування ліків (перорально чи парентерально) або вживання продуктів харчування. Анафілаксія буває алергічного, неалергічного та ідіопатичного генезу [50].

Анафілаксія, спричинена алергеном (алергічна анафілаксія)

Після першого контакту з алергеном в організмі людини, чутливої до нього, утворюються антитіла різних класів (IgE, G, M), які приєднуються до опасистих клітин і клітин кровотоку (базофілів). Наступного разу, коли в організм людини потрапить цей же алерген, у результаті взаємодії антигенів із антитілами відбудеться вивільнення з відповідних клітин біологічно активних речовин (гістаміну, серотоніну тощо) у системний кровотік, що може супроводжуватися алергічною реакцією/анафілаксією. Також алергічні ПР можуть реалізуватися через Т-клітинні механізми. У таких реакціях беруть участь два види клітин: сенсибілізовані лімфоцити й макрофаги [5, 9, 19, 21, 66].

Анафілактичні алергічні реакції можуть бути локалізованими, але частіше – генералізованими [23, 35, 50]. Саме через такий механізм виникають ПР при застосуванні антибіотиків, міорелаксантів, інсулінів та інших гормонів [53, 55].

Неалергічна анафілаксія

Низка ЛЗ може спричинити виникнення анафілактичних реакцій не через імунні механізми (оскільки антитіла до певних препаратів не були ідентифіковані), хоча в деяких випадках виникала дегрануляція опасистих клітин [50]. До таких ЛЗ належать опіати, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), нестероїдні протизапальні ЛЗ (НПЗЛЗ), рентгенконтрастні ЛЗ, плазмозамінники. Парентеральний шлях уведення ЛЗ частіше спричиняє тяжку анафілаксію неалергічного генезу [53, 55]. У вітчизняній алергології подібне явище частіше розглядається як псевдоалергічні реакції, за яких відсутня імунологічна фаза, а ЛЗ безпосередньо здатні викликати дегрануляцію клітин-мішеней.

Ідіопатична анафілаксія

Хоча й доволі рідко, жінки можуть страждати від анафілаксії, спричиненої прогестероном, що виділяється протягом менструального циклу. У разі появи у жінок таких симптомів, як гіперемія, підвищення частоти серцевих скорочень, висипання на шкірі, набряк шкіри і задишка, та коли причина таких явищ невідома, ставлять діагноз «ідіопатична (причина невідома) анафілаксія» [48].

Діагностика та лікування анафілактичних реакцій не залежить від причин їхнього розвитку.

Початкові симптоми анафілаксії зазвичай розвиваються протягом першої хвилини після потрапляння в організм ЛЗ чи продуктів харчування, і пік серйозності спостерігається переважно через 3-30 хв (табл. 2). Інколи може проявлятися друга фаза реакції (через 1-8 год) після першої [49].

Таблиця 2. Початкові симптоми анафілаксії

Початкові симптоми анафілаксії можуть проявлятися з боку однієї системи або декількох

Шкіра (> 90% пацієнтів): почервоніння; свербіж; висипи; ангіоневротичний набряк

Респіраторний тракт (від 40 до 70% пацієнтів): кашель; свистяче дихання; диспное; стискання в грудях; задишка; смерть

Гастроінтестинальний тракт (30% пацієнтів): нудота; блювання; діарея; метеоризм; спастичний біль

Кардіоваскулярні: тахікардія; гіпотензія; запаморочення; колапс; смерть (шок виникає у приблизно 10% пацієнтів)

Інші: металічний присмак у роті; відчуття приреченості

Значна кількість ЛЗ може індукувати алергічні ПР. В основі їхнього виникнення лежить імунологічний конфлікт.

Деякі ліки, у складі яких є білки, глікопротеїди та інші складні біологічні молекули (вакцини, сироватки, імуноглобуліни і т. д.) чужорідного (тваринного, мікробного) походження, легко індукують імунну відповідь і алергічні реакції. Облігатними алергенами є антисироватки (протиправцева, протидифтерійна, проти газової гангрени, сибірської виразки, отрути змій). Аналогічно можуть діяти гормони й ферменти, білки й поліпептиди тварин (інсулін, кортикотропін, цитохром С (Цито-Мак) та ін.) і мікробного походження (стрептодеказа [стрептокіназа]) [55].

Інші прості хімічні молекули невеликої молекулярної маси – гаптени – не здатні самостійно індикувати імунну відповідь. Однак, з’єднуючись із білками, полісахаридами, ліпідами та іншими макромолекулами-носіями організму, модифікують їх, створюючи високоімуногенні комплекси, що може призводити до виникнення алергічних ПР [20].

Серйозною проблемою є перехресні алергічні реакції на ЛЗ.

Загальні детермінанти є у пеніциліну і цефалоспоринів. Інший приклад – новокаїн і сульфаніламіди, які також мають схожі антигенні властивості.

ПР від дезінфікуючих ЛЗ можуть проявлятися місцевоподразнювальною, токсичною та контактною алергізувальною дією на шкіру, а при застосуванні у вигляді аерозолю – аналогічними ефектами з боку слизових оболонок дихальних шляхів, очей.

На думку деяких авторів, ризик розвитку алергічних ПР для більшості ЛЗ коливається у межах від 1 до 3% [39]. Інші науковці вважають, що з-поміж усіх ПР алергічні становлять 6-10% [29]. Поширеність медикаментозної алергії серед населення України коливається між 1-2 % [16, 17].

У діагностиці алергічних реакцій важливо виявити алерген, його причинний зв’язок із клінічними проявами реакції і тип імунологічної реакції. Загальноприйнятим є патогенетичний принцип виділення чотирьох типів алергічних реакцій, перші три з яких проявляються гостро і тому частіше потребують уживання ургентних заходів (табл. 3) [34].

Таблиця 3. Розподіл досліджень лікарської алергії/гіперчутливості за імунологічним механізмом

Реакція	Механізм	Клінічні прояви	Методи дослідження
Тип І	IgЕ-опосередковані реакції	Кропив’янка*, ангіоедема*, анафілаксія*, бронхоспазм*	Шкірний прік-тест Внутрішньошкірна проба Специфічний IgЕ-тест Провокаційний тест
Тип ІІ	IgG/M-опосередковані реакції	Анемія, цитопенія, тромбоцитопенія	FBC/комбінований тест
Тип ІІІ	IgG/M-опосередковані комплекси	Васкуліт, лімфаденопатія, лихоманка, артропатії, висипи, сироваткова реакція	ЦІК, С3, С4, антинуклеарні антитіла, антинейтрофільні цитоплазмічні антитіла, тест на функціонування печінки, сечовина й електроліти, гістологія, рентген грудної клітки
Тип IVa	Тh1-активовані моноцити/макрофаги через IFN-γ і TNF-α	Контактний дерматит, бульозна екзантема	Скарифікаційна проба (patch test)
Тип IVb	Th2 еозинофілічне запалення через IL-5, IL-4, IL-13, еотаксин	Макулопапульозні та бульозні висипи й т. д.	Скарифікаційна проба (patch test)
Тип IVc	CD41/CD81-цитотоксичні T-клітини вражають мішені через перфорин, гранзим B, Fas-ліганд	Контактний дерматит, макулопапульозна, пустулярна і бульозна екзантема й т. д.	Скарифікаційна проба (patch test)
Тип IVd	Захоплення Т-клітин і активація нейтрофілів через CXCL-8, GM-CSF	Пустулярна ксантома	Скарифікаційна проба (patch test)
Примітки: * ці реакції можуть бути неімунологічними; Ig – імуноглобулін; Тh – Т-хелпер; IFN – інтерферон; TNF – фактор некрозу пухлин; IL – інтерлейкін; FBC (Full Blood Count) – повний аналіз крові; ЦІК – циркулюючі імунні комплекси; С3, С4 – компоненти комплементу.

В основі першого типу реакцій лежить реагіновий механізм пошкодження тканин, зазвичай опосередкований, через IgE, рідше – IgG. При повторному потраплянні алергена в організм людини активуються антитіла, фіксовані на мембранах базофілів і опасистих клітин, що супроводжується вивільненням у кров біологічно активних речовин: гістаміну, серотоніну, брадикініну, гепарину, повільно реагуючої субстанції анафілаксії, лейкотрієнів та інших, що призводить до порушення проникності мембран клітин, інтерстиціального набряку, спазму гладкої мускулатури, підвищення секреції. Типовими клінічними прикладами алергічної реакції першого типу є анафілактичний шок, бронхоспазм, кропив’янка, несправжній круп, вазомоторний риніт.

Другий тип алергічної реакції (цитотоксичний) протікає за участю імуноглобулінів класів G і М, а також за активації системи комплементу, що призводить до пошкодження клітинної мембрани. В основі цього типу алергічних реакцій лежить механізм сприймання організмом власного білка як чужорідного. Утворюється комплекс білка з ЛЗ чи його метаболітом, у результаті чого до нього, як до чужорідного, утворюються антитіла, активуючи лізис клітин або їхній фагоцитоз. Цей тип алергічних реакцій зазвичай проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією, гемолітичною анемією, а також гемолізом під час гемотрансфузій та гемолітичною хворобою новонароджених при резус-конфлікті.

Третій тип алергічної реакції (за типом феномена Артюса) пов’язаний із пошкодженням тканин імунними комплексами, циркулюючими в кров’яному руслі, які утворюються за участю Ig класів G і М. Циркулюючі комплекси (антиген + антитіло) фіксуються на стінках кровоносних судин малого діаметра, ушкоджуючи їх; також відбувається міграція нейтрофілів, активація комплементу, лізосомальних ферментів та інших біологічно активних чинників. Цей тип реакції клінічно проявляється сироватковою хворобою, васкулітом, гломерулонефритом, кропив’янкою, тромбоцитопенією, агранулоцитозом. Часто такі реакції виникають при застосуванні ЛЗ для лікування екзогенних алергічних альвеолітів, гломерулонефриту, алергічних дерматитів, окремих видів лікарської і харчової алергії, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака та ін.

Четвертий тип алергічної реакції (туберкуліновий, «уповільнений») протікає за участю лімфоцитів. Сенсибілізовані Т-клітини продукують різні цитокіни, які викликають запальну реакцію. Такий тип реакцій характерний для інфекційно-алергічної бронхіальної астми, туберкульозу, бруцельозу й деяких інших захворювань. При медичному застосуванні ЛЗ цей тип реакцій виникає через 24-72 години після їхнього застосування. Клінічними проявами таких реакцій можуть бути кіроподібні висипання, контактний дерматит [1, 3, 4, 12, 15, 20, 22, 43].

Однак у медичній практиці виникають ситуації, коли декілька типів алергічних ПР супроводжують виникнення того чи іншого клінічного стану. Так, анафілактичний шок, кропив’янка, бронхоспазм можуть супроводжуватися реакціями як першого, так і третього типу, в патогенезі гематологічних порушень беруть участь цитотоксичні й імунокомплексні механізми.

За клінічними проявами розрізняють алергічні реакції негайного і сповільненого типу.

До реакцій негайного типу відносять риніт, кон’юнктивіт, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілактичний шок. Негайні алергічні реакції розвиваються швидко, від декількох секунд (анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк тощо) до 12 годин (кропив’янка), а найчастіше через 30 хвилин після застосування ЛЗ.

Алергічні реакції сповільненого типу розвиваються через 24-72 години, частіше виникають при тривалому контакті ліків з організмом та проявляються алергічним контактним дерматитом, індукованими ліками інфільтратами в різних органах і тканинах, сироватковою хворобою [16-18].

Проте розподіл алергічних реакцій на реакції негайного та сповільненого типу значною мірою є умовним. Більшість клінічних проявів лікарської алергії супроводжується наявністю змішаних реакцій різних типів. Наприклад, кропив’янка вважається однією з форм алергічних реакцій негайного типу, однак вона може супроводжувати сироваткову хворобу як класичну форму алергії сповільненого типу.

У продромальному періоді будь-якої алергічної реакції спостерігається загальне нездужання, погане самопочуття, головний біль, озноб/лихоманка, нудота, іноді блювання, задишка, запаморочення, з’являється відчуття свербежу шкіри (часом болісне), печіння в порожнині рота і носа, оніміння, закладеність носа, безперервне чхання.

Клінічні прояви алергічних реакцій відрізняються вираженим поліморфізмом. До процесу можуть залучатися будь-які тканини й органи.

Клінічні прояви алергії до ліків класифікують за локалізацією, тяжкістю, перебігом.

Класифікація алергічних ПР за клінічними формами (за локалізацією та ураженням органів і систем)

Генералізовані реакції:

• анафілактичний шок;
• сироваткова хвороба і сироваткоподібний синдром (шкірно-вісцеральна форма лікарської алергії);
• лихоманка;
• генералізовані васкуліти у поєднанні з іншими ураженнями.

Локалізовані (органні та системні):

• ураження шкіри;
• токсикодермії з ураженням внутрішніх органів (синдроми Лайєлла, Стівенса – Джонсона);
• гематологічні ураження;
• васкуліти;
• вісцеральні (внутрішніх органів) ураження;
• ураження слизових оболонок і дихальної системи;
• ураження нервової системи [20, 41, 47, 62, 63].

Слід зазначити, що під час розвитку алергічних реакцій найчастіше страждають шкірні покриви та респіраторний шлях.

Реакції з боку шкіри

Приблизно 30% від усіх ПР ЛЗ мають шкірні прояви і трапляються у 2-3% госпіталізованих пацієнтів [28, 40, 68]. Клінічними проявами алергічних ПР є кропив’янка, мультиформна, токсична еритема, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) [4, 27, 65].

Ураження респіраторного апарату

Порушення з боку дихальних шляхів при медикаментозній алергії є результатом набряку гортані, що призводить до обструкції верхніх дихальних шляхів або набряку бронхів, або ж і одного, й іншого. Симптоматика цих станів різноманітна.

Третина всіх ангіоневротичних набряків виникає в результаті застосування ІАПФ [26]. Імовірніше за все, ця ПР (як і кашель, який частіше виникає у жінок [57, 58]) розвивається в результаті зниження інтенсивності інактивації брадикініну [57].

В осіб із гіперчутливістю гостра астма та риніт можуть виникнути у разі прийому НПЗЛЗ, особливо аспірину, через інгібування циклооксигенази-1 [69, 70].

Легенева еозинофілія проявляється лихоманкою, висипами, периферичною еозинофілією крові та інфільтратами в легенях, які на рентгенограмі грудної клітки ідентифікуються як перехідні тіні. Її можуть спричиняти такі препарати, як НПЗЛЗ, пеніцилін, міноциклін, нітрофурантоїн і сульфасалазин. Такі захворювання, як пневмосклероз, альвеоліт, пневмоніт та легеневий фіброз також можуть бути результатом застосування ЛЗ. Поява інтерстиціального захворювання легень із залученням плеври також може бути результатом ПР ЛЗ [64].

За тяжкістю клінічних проявів і несприятливістю прогнозу слід виділити такі прояви алергічних ПР, як анафілактичний шок, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) синдром, який характеризується появою еозинофілії і системними ураженнями (часто гепатитом, інколи панкреатитом, інтерстиціальними захворюваннями легень, колітом, міокардитом, плевритом, перикардитом, нефритом), гострий генералізований екзематозний пустульоз, летальність при яких дуже висока [55, 78] (табл. 4).

Таблиця 4. Смертність від серйозних реакцій гіперчутливості

Реакція гіперчутливості	Летальність
Синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз: бульозна екзантема й ураження слизових	10-30%
DRESS синдром	10%
Гострий генералізований екзентематозний пустульоз	5%
Анафілактичний шок	0,02-3%

Алергічні ПР можуть виникати в будь-якому віці, вони не залежать від хімічних і фармакологічних властивостей алергену, його дози та шляхів уведення. Однак існують дані щодо особливостей виникнення алергічних ПР від зазначених вище факторів.

Так, парентеральний та місцевий способи застосування ЛЗ частіше можуть призводити до сенсибілізації організму [24, 73].

Тривалий прийом і часте застосування ЛЗ частіше призводять до сенсибілізації, ніж однократний прийом високої дози ЛЗ [38, 44]. Однак відомі випадки анафілактичних реакцій при першому введенні антибіотика в організм без попередньої його сенсибілізації [20]. Ризик виникнення алергічних ПР суттєво зростає у медичних і фармацевтичних працівників (до 30%) [16].

У жінок частота виникнення шкірних ПР вища на 35%. Також у цієї категорії хворих удвічі вища частота виникнення анафілактичних реакцій на введення рентгеноконтрастних ЛЗ [38, 52, 77].

Серед міського населення лікарська алергія трапляється частіше у жінок, із 1000 осіб такі ПР виникають у 30 жінок та 14 чоловіків, у сільській місцевості – відповідно в 20 і 11.

ПР частіше виникають у молодих людей (віком 31-40 років), ніж у дітей і людей похилого віку [20, 38].

Схильність до атопії не підвищує ймовірності розвитку ПР, однак може впливати на розвиток більш тяжких алергічних ПР [24, 32, 45, 61].

Генетичний поліморфізм системи HLA (лейкоцитарні антигени людини) може вказувати на схильність до гіперчутливості [36, 46, 60].

Вірусні інфекції, такі як ВІЛ, герпес також пов’язані з підвищеною ймовірністю розвитку ПР [42, 72]. Розвиток такого захворювання, як кістозний фіброз, асоційованого з підвищеним ризиком появи ПР на антибіотики, можливий унаслідок призначення їх пацієнтам, інфікованим цими вірусами [59].

Протеїни, високомолекулярні пептиди і ЛЗ, які можуть гаптенувати протеїни сироватки крові, частіше викликають IgЕ-опосередковані реакції [38]. Аспірин і НПЗЛЗ можуть спричиняти загострення хронічної кропив’янки [54], ІАПФ – викликати та погіршувати перебіг ангіоневротичного набряку в осіб із підвищеною чутливістю [25, 51, 67, 74].

Найнебезпечнішим фактором ризику розвитку алергічної ПР є наявність в анамнезі пацієнта ПР на той же або схожий компонент ЛЗ [24].

Фактори ризику, які сприяють виникненню ПР, представлені у таблиці 5.

Таблиця 5. Фактори ризику, які сприяють розвитку алергічних ПР

Вік пацієнта	Молоді люди > діти/люди похилого віку
Стать пацієнта	Жінки > чоловіки
Спадковість пацієнта	Атопія може призвести до більш серйозних реакцій Генетичний поліморфізм
Супутні захворювання	ВІЛ, вірус герпесу, кістозний фіброз (через часте застосування антибіотиків)
Імунний статус	Інші види алергії в анамнезі (бактеріальна, пилкова, харчова та ін.) або позитивна шкірна проба на ЛЗ у минулому
Хімічний склад ЛЗ	β-Лактамні складові, міорелаксанти, радіоконтрастні речовини та НПЗЛЗ найчастіше викликають ПР Високомолекулярні компоненти/гаптенформуючі ЛЗ більш імуногенетичні
Депо-препарати	Застосування депо-препаратів (наприклад, біциліну)
Спосіб уведення ЛЗ	Місцевий спосіб уведення > парентеральний/пероральний
Доза ЛЗ	Тривале застосування хворими (у здорових – контакт) лікарських препаратів, особливо повторними курсами
Поліпрагмазія	Одночасне призначення великої кількості лікарських препаратів із різних груп (поліпрагмазія), продукти метаболізму яких можуть посилювати алергенну дію один одного

Із вищезазначеного випливає, що серед усього загалу ПР найбільш часто виникають ПР типу В (які не залежать від дози) та реакції типу А (які залежать від дози) [2, 3, 14, 37].

Важливим завданням, яке постає перед лікарем у разі виникнення ПР, є її оцінка та диференціація. У контексті подальшої тактики ведення хворого має значення вміння лікаря відрізняти реакції типу В (які не залежать від дози) від реакцій типу А (які залежать від дози).

Якщо прояви ПР зумовлені механізмом дії ЛЗ, а його токсичність зменшується при зниженні дози, це, найвірогідніше, свідчить про належність цієї ПР до типу А. Якщо все ж таки встановлено, що ПР не залежить від дози, то, за можливості, реакції гіперчутливості повинні бути диференційовані на дійсно алергічні, тобто імунологічні, та неімунологічні. Клінічна оцінка випадку має найважливіше значення для оцінки ПР разом із відповідними шкірними пробами та лабораторними тестами, якщо такі валідовані та доступні. Оцінка фахівця потрібна:

– для ранньої оцінки можливих ПР ЛЗ, коли механізм реакції невизначений;

– для консультаційної допомоги, щоб відрізнити реакції на сірковмісні антибіотики від реакцій на сірковмісні ЛЗ, які не містять антибіотиків, або дієтичні сульфіти;

– для оцінки тяжких реакцій, таких як токсичний епідермальний некроліз;

– у випадках, коли неможливо уникнути призначення окремих препаратів;

– для вибору відповідного НПЗЛЗ, коли у пацієнта в анамнезі є реакція на препарат цього класу;

– при можливій гіпосенсибілізації.

Проте, поки ми не зможемо краще зрозуміти механізми, які спричинюють реакції гіперчутливості, наш вплив на такі реакції буде залишатися обмеженим.

У будь-якому разі, якщо в пацієнта виникла ПР при медичному застосуванні ЛЗ, підхід до її ідентифікації щодо типу має бути методологічним. Насамперед потрібно встановити, чи пов’язаний розвиток ПР із ЛЗ у часі. Згодом, якщо це можливо, слід установити тип реакції, діючи за алгоритмом, представленим на рисунку 1 [55].

Стосовно реакцій типу В, то є декілька варіантів їхнього менеджменту. Після розвитку серйозних життєвозагрозливих реакцій прийом препарату повинен бути припинений і його ніколи не слід поновлювати. У менш серйозних випадках, можливо, потрібне проведення провокаційного тестування. Менеджмент алергічних реакцій типу В залежить від механізму їхнього розвитку. Якщо існує валідований підтверджувальний тест для ЛЗ, то потрібно провести тестування. Якщо ж такого тесту немає (а в більшості випадків саме так і є), існує декілька підходів до управління алергічними ПР. Найпростіший (за наявності альтернативного ЛЗ) – уникати застосування цього ЛЗ. Якщо ж альтернативного ЛЗ немає і при цьому ПР була не життєвозагрозливою та не IgE-опосердкованою, то можна провести провокаційну пробу. Однак, якщо саме цей ЛЗ є препаратом вибору для пацієнта, тоді слід проводити гіпосенсибілізацію [44] (рис. 2).

На нашу думку, на рисунках 1 та 2 авторами представлено порядок дій лікаря у близьких за змістом формах (алгоритм, менеджмент) при різних типах ПР (типу А та В).

Гіпосенсибілізацію (Гс) можна застосовувати для багатьох ЛЗ. Вона проводиться після позитивного провокаційного тесту шляхом повторного застосування ЛЗ, починаючи з дуже малої дози із підвищенням її щоразу вдвічі аж до досягнення терапевтичної дози. Але це можна здійснювати тільки в спеціалізованому стаціонарі під наглядом алерголога. Процес Гс ідентичний провокаційному тесту, окрім того, що провокаційний тест припиняється після появи реакції, а при Гс застосування ЛЗ продовжується, незважаючи на появу не дуже серйозних ПР. Механізм Гс і десенсибілізації до кінця не зрозумілий. Відомо, що у деяких випадках спостерігається контрольована дегрануляція опастистих клітин. Однак стан десенсибілізації не постійний (на відміну від специфічної імунотерапії стандартними алергенами), він підтримується тільки добовою підтримуючою дозою ЛЗ. Відмова від підтримуючої добової дози призводить до повернення гіперчутливості (зазвичай протягом декількох днів), а отже, подальше застосування препарату необхідно починати з повторної Гс. ЛЗ, для яких Гс може бути успішною, включають алопуринол, котримоксазол, β-лактамні антибіотики та аспірин [71], протитуберкульозні препарати.

Проаналізувавши сучасний стан щодо класифікації ПР ЛЗ, можна зробити висновок, що у практичній діяльності лікарів можна використовувати мікс-класифікацію ПР ЛЗ, представлену у статті. Ця публікація дасть змогу лікарям зорієнтуватися в тому, які ЛЗ можуть спричинити виникнення певних ПР, та оцінити механізми розвитку останніх. Також у статті представлено алгоритм дій лікаря, який дає змогу диференціювати ПР ЛЗ різного генезу.

Список літератури знаходиться в редакції