Розділи:
Огляд
Статини та їх вплив на програмовану смерть клітин при внутрішній патології
сторінки: 29-37
.jpg)
У попередній статті, присвяченій статинам («Рациональная фармакотерапия», № 1 2011), ми намагалися викласти дані про вплив статинів, доведений великими клінічними дослідженнями, показати їх відомі та невідомі побічні дії за доступною нам літературою, висловили деякі свої думки щодо вказаної групи препаратів. У цій статті ми хочемо навести дані літератури про дію статинів на окремі групи клітин через стимулювання їх програмованої смерті (апоптозу).
Клінічні прояви апоптозу є досить багатогранними. Одним із основних клінічних наслідків порушення програмованої смерті клітин є пухлини [1]. Порушеннями в апоптозі пояснюють і збільшення чутливості до автоімунних хвороб [2]. Апоптоз нейронів відіграє ключову роль у розвитку неонатальної патології мозку [3]. Гепатоцити особливо схильні до програмованої смерті у відповідь на різні типи стресів, включаючи інфекцію [4].
Поряд з некрозом, який домінує при ішемічному пошкодженні міокарда, часто виявляються апоптичні клітини при інфарктах, інсультах чи після реперфузійної терапії [5]. Програмована смерть кардіоміоцитів ідентифікована як важливий процес у перебігу та прогресуванні серцевої недостатності (СН) [6-8]. 75% клітин серця не є міоцитами, тому важливо розрізняти апоптоз кардіоміоцитів і неміоцитів. Вивчення механізмів розвитку СН у мавп і людини виявило, що цей процес характеризується вираженим апоптозом, який у неміоцитів був у 8-9 раз більший, ніж у кардіоміоцитів [9]. J. Narula et al. [10] вважають загибель міоцитів шляхом апоптозу характерною ознакою ранніх стадій кардіоміопатій та прогресування дисфункції міокарда. Апоптоз може індукувати гостру реструктуризацію стінки лівого шлуночка [11]. Висловлюються думки про те, що зменшення активності програмованої смерті клітин при СН здатне запобігти дилятації серця та порушенню його скоротливої здатності [12].
Фізіологічні процеси росту нирки та її ремоделювання, різні хвороби нирок та медикаментозна нефротоксичність асоціюються з порушенням програмованої смерті клітин [13].
Сепсис є ще одним клінічним проявом апоптозу. У таких хворих розвивається масивна програмована смерть імунних ефекторних клітин та епітеліоцитів гастроінтестинальної зони [14-16]. Про значення апоптозу в розвитку бічного аміотрофічного склерозу, епілепсії, алкогольного ушкодження мозку, хвороб Альцгеймера та Паркінсона; полікістозу нирок; інфарктів та інсультів; алкогольних панкреатитів та цукрового діабету говорять U. Thatte et al. [17].
Апоптоз відіграє важливу роль в ембріогенезі. Порушення загибелі клітин у міжпальцевих проміжках може призвести до синдактилії. Відсутність апоптозу надлишкового епітелію лежить в основі розщеплення твердого піднебіння та дефекту тканин, які обмежують спинномозковий канал. Сповільнення програмованої клітинної смерті веде до гіперплазії тканин, а прискорення – до атрофії [18]. З порушеннями синтезу холестеролу (ХС) (природжені аномалії) пов’язані синдром Сміта – Лемлі – Опіца (Smith – Lemli – Opitz), десмостерололоз, латостеролоз, синдром Ентлі – Бікслера (Antley – Bixler) та багато інших [19]. І тут мали би постати питання: чи розвивається у таких осіб коронарна хвороба, якими ознаками характеризується її перебіг, чи потрібні їм статини? Однак такі дані відсутні. Аналіз літератури показує, що вказана вище патологія не є рідкісною [20] і потребує генетичних досліджень для встановлення діагнозу, що, на жаль, нам недоступно.
За даними літератури, стимулювати програмовану смерть клітин можуть багато чинників, серед них і медикаменти. Проапоптичну дію мають статини, фібрати, доксициклін, бромокриптин, допамін, анестетики, аспірин, антималярійні препарати, золедронат, протизапальні препарати та багато інших [21]. Стимулюють апоптоз окиснені ліпопротеїни низької щільності (ЛНЩ), чинники, що впливають на окисно-відновні процеси; температурні стреси; іонізуюче та неіонізуюче випромінювання.
Статини та кардіоміоцити.Дані літератури свідчать про те, що кардіоміоцити у ссавців не є безсмертними [22-25]. Через три місяці після народження мишей вдалося зафіксувати загибель кардіоміоцитів лівого шлуночка внаслідок апоптозу та некрозу, тоді як клітини правого шлуночка гинули тільки внаслідок некрозу [25]. Загибель кардіоміоцитів унаслідок апоптозу та некрозу продемонстровано і для міокарда людини [26]. За даними автопсії, інтенсивність загибелі кардіоміоцитів у здорових людей невелика, а при важкій СН, викликаній гіпертрофічною чи дилятаційною кардіоміопатією, їх некроз зростає в 13-27 разів, а апоптоз – у 35-85 разів [26]. Якщо кардіоміоцити гинуть протягом життя людини, то вони повинні також постійно оновлюватися. Наступні дослідження підтвердили цю гіпотезу [25-29].
За даними A.O. Mck et al. [30], статини в дозі 10-20 мг істотно збільшують активність каспаз, одних з основних учасників програмованої смерті клітин. S. Demyanets et al [31] показали, що ліпофільні статини можуть індукувати проапоптичні зміни в кардіоміоцитах людини. Автори припускають, що статини таким чином можуть впливати на процеси гіпертрофії та ремоделювання серця. Статини мають прямий ефект на судинну стінку клітин (включаючи ендотеліоцити і гладком’язові клітини). Їх безпосередній вплив на міокард відомий мало. Флувастатин індукує апоптоз кардіоміоцитів залежно від часу прийому та дози. Проапоптичний ефект його зменшувався в присутності мевалонату чи геранілгераніл-пірофосфату [32]. S.W. Rabkin et al. [33] вивчали вплив статинів на кардіоміоцити курячого ембріона. Ловастатин-індукований апоптоз підтверджено трьома різними методиками. Виявилося, що препарат дозозалежно стимулював програмовану клітинну смерть. H. Fujita еt al. [34] досліджували апоптоз гладком’язових клітин, індукований нітропрусидом натрію. Поєднання останнього з симвастатином збільшувало клітинний апоптоз. D. El-Ani et al. [35] дослідили терапевтичний ефект симвастатину в осіб з коронарною хворобою. Автори припускали, що симвастатин має зменшувати апоптоз у культурі кардіоміоцитів, але виявилося, що в дозозалежній формі він стимулює програмовану смерть.
P. Kaufmann et al. [36] вивчали мітохондріальну токсичність чотирьох ліпофільних та одного гідрофільного статинів. У лінії клітин L6 (скелетні клітини мишей) ліпофільні статини в дозі 100 мкМ/л індукували смерть 27-49% клітин. Церивастатин, флувастатин і аторвастатин у дозі 100 мкМ/л знижували потенціал мітохондріальної мембрани на 49-65%, а симвастатин і правастатин були менш токсичні. Бета-оксидація знижувалася на 88-96% при застосуванні всіх ліпофільних статинів у дозі 100 мкМ/л і при високих дозах правастатину (гідрофільний препарат). Набряк мітохондрій, вивільнення цитохрому С і фрагментація ДНК (все це є ознаками апоптозу) індукувалася в L6 клітинах усіма чотирма ліпофільними статинами, але не правастатином.
Y.L. Dai et al. [37], B.A. Golomb et al. [38] висловлюють гіпотезу про те, що розвиток мітохондріальної дисфункції після терапії статинами може бути пов’язаний з ендотеліальною дисфункцією, що і обмежує позитивні ефекти статинів. Вивчено дані 119 хворих, які приймали статини понад 1 рік. Мітохондріальну дисфункцію за співвідношенням лактат/піруват > 75% від вікової та статевої норм виявлено у 43 (36%) хворих. Не було достовірної різниці за віком, статтю та клінічними характеристиками між пацієнтами з мітохондріальною дисфункцією та без неї. Але перші приймали більш високі дози статинів (відповідно 23,5 ± 19,3 та 17,1 ± 10,5 мг симвастатин-еквівалентної дози, р < 0,05). Отже, вищі дози статинів сприяють розвитку мітохондріальної та ендотеліальної дисфункцій.
Проведений англійськими вченими мета-аналіз трайлів, у рамках яких виявлено достовірну редукцію холестеролу ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛНЩ) статинами, показав їх позитивний вплив на стеноз коронарних судин. Але не було виявлено жодного ефекту на коронарну кальцифікацію при тому ж зниженні ХС-ЛНЩ [39].
A. Khoynezhad et al. [40] розглядають методи кардіохірургії як антиапоптичні засоби при патології серця.
Статини і серцева недостатність.Як вже згадувалося вище, програмована смерть кардіоміоцитів вважається значним фактором прогресування СН [41-43]. Висловлюються думки про те, що зменшення чи сповільнення програмованої смерті клітин при СН здатне запобігти дилятації серця та порушенню його скоротливої здатності [44].
За даними літератури, серед чинників, які сприяють важчому перебігу СН, є і величина ХС крові. G. Onder et al. [45] говорять про низький ХС як прогностичний фактор більш високої смертності у хворих старшого віку з СН. Л.Г. Воронков і співавт. [46] серед незалежних предикторів незадовільної якості життя у пацієнтів із СН ІІІ ФК за NYHA називають гіпохолестеролемію (гіпоХС).
| Дані, отримані протягом останніх років у різних дослідженнях (на моделях тварин і за участю людей), дають змогу припустити, що програмована клітинна смерть може бути ключовою ланкою переходу від компенсаторної гіпертрофії міокарда до СН. Апоптоз кардіоміоцитів є основною формою клітинної смерті при ішемії та реперфузійному пошкодженні [47]. Його шляхи при серцевій недостатності описані в багатьох роботах [48-52]. |
Статини пропонуються для поліпшення функції серця, але їх вплив при СН є недостатньо вивченим. Проаналізовано рівні N-термінального прогормону мозкового натрійуретичного пептиду та функцію серця в осіб з СН різної етіології, які лікувалися статинами та без них. Обстежено 139 чоловіків, з яких 44 приймали аторвастатин, 29 – симвастатин, 19 – правастатин і 47 не приймали статинів [53]. Пацієнти, які приймали аторвастатин, продемонстрували в порівнянні з групою контролю зниження рівня вказаного вище прогормону (відповідно 1,552 ± 3,416 і 3,771 ± 6,763 пг/мл, p < 0,01), меншу величину лівого шлуночка (відповідно 65,2 ± 8,9 і 70,7 ± 10,9 мм, p < 0,05) та вищу його фракцію викиду (відповідно 33,2 ± 12,6 і 28,2 ± 9,6%, p < 0,05). За цими параметрами у хворих, які лікувалися іншими статинами, такої різниці в порівнянні з контролем не виявлено [53].
Канадські вчені дослідили особливості використання статинів у хворих із застійною СН. Вони висунули гіпотезу про те, що статини знижують легеневу гіпертензію та функцію правого шлуночка у хворих з ішемічною застійною CН [54]. Пiсля інфаркту мишей годували аторвастатином упродовж 2 тижнів. Група контролю препарат не приймала. Виявилося, що терапія аторвастатином значно знижує тиск у легеневій артерії та зменшує гіпертрофію правого шлуночка, не сприяє зменшенню фіброзу лівого шлуночка та має мінімальний ефект на його функцію [54].
M.J. Lipinski et al. [55] провели мета-аналіз десяти (10 192 хворих) рандомізованих плацебо-контрольованих (статин-плацебо) трайлів, присвячених впливу статинів на стан пацієнтів із СН. У трьох дослідженнях вивчали розувастатин, в одному – симвастатин та в шести – аторвастатин.
| Мета-аналіз показав, що статини не впливають на загальну чи кардіоваскулярну смертність, але істотно знижують частоту госпіталізацій при погіршенні симптомів СН (p = 0,008) [55]. |
Пацієнти, які приймали статини, мали на 4,2% більшу фракцію викиду лівого шлуночка. Подальший аналіз показав, що впливи різних статинів відрізняються між собою. Так, рандомізація за прийомом аторвастатину показала, що він знижує всі випадки смертності та частоту госпіталізацій при СН, а рандомізація за прийомом симвастатину свідчить, що він поліпшує фракцію викиду лівого шлуночка. Подібної дії розувастатину не виявлено. За даними H. Krum et al. [56], незважаючи на ефективне зниження ХС, високі дози розувастатину не мають позитивного впливу на параметри ремоделювання лівого шлуночка. Дослідження CORONA не показало істотної різниці в досягненні первинної точки – всіх випадків смертності, частоти коронарних подій, впливу на функціональний клас СН при лікуванні розувастатином [57].
За даними J. Hradec [58], розувастатин мав позитивний вплив у пацієнтів з низькою концентрацією натрійуретичного пептиду, а в пацієнтів з його високим рівнем ефекту не було. Розувастатин позитивно діяв при високому рівні С-реактивного протеїну, та ефект був відсутній в осіб з його нормальним рівнем.
Робота D. Mozaffarian et al. [59] присвячена вивченню впливу аторвастатину в дозі 10 мг/добу на рівень маркерів системного запалення у 22 хворих з СН ІІ-ІІІ ФК та фракцією викиду ≤ 40%. Терапія статином достовірно знижує рівень розчинного рецептора-1 тумор-некротизуючого фактора (TNF), С-реактивного протеїну та ендотеліну-1. Зниження рівня рецептора-1 TNF було більш вираженим при вищому його базовому рівні. Терапія статином недостовірно редукує рівні інших маркерів запалення, включаючи інтерлейкін-6 (ІЛ-6) та мозковий натрійуретичний пептид [59]. Вивчено показники 551 пацієнта з систолічною СН, середній вік яких був 52 ± 13 років, середня фракція викиду 25 ± 7%. 45% обстежених мали коронарну хворобу і приймали статини [60]. Серед них 73% страждали на ішемічну і 22% на неішемічну СН. Пацієнти, які приймали статини, були істотно старшими, серед них було більше чоловіків, вони частіше страждали на гіпертензію і діабет та були курцями. Фракція викиду лівого шлуночка та показник ХС серед лікованих та нелікованих хворих були подібними. Вживання статинів виявилося пов’язаним з кращим виживанням при ішемічній та неішемічній СН. J.M. Foody et al. [61] показали, що в 61 939 осіб віком ≥ 65 років з первинною СН прийом статинів був асоційований з достовірно меншою смертністю протягом одного і трьох років.
Цікавим є такий факт: у Рекомендаціях Європейського товариства кардіологів за 2008 р. (Eur. Heart J. 2008, 29: 2388-2442; Eur. J. Heart Fail. 2008, 10: 933-989) статини згадуються як препарат для терапії ішемічної хвороби серця з гіперхолестеролемією (гіперХС) та супутньою СН. А вже в рекомендаціях 2009 р. згадки про статини як препарати для лікування СН немає. Однак у вказаних рекомендаціях є цікава, на наш погляд, інформація, що стосується статинів. Було досліджено вплив розувастатину та алопуринолу на клітини-попередники ендотеліальних клітин (КПЕК) – незрілі клітини, що можуть диференціюватися в зрілі ендотеліоцити. Вони відіграють значну роль у процесах реендотелізації та відновлення пошкоджених судин, у той час як зменшення числа КПЕК призводить до збільшення ризику виникнення великих серцевих подій. Тому терапевтичне регулювання появи КПЕК для збільшення їх кількості може бути корисним. До теперішнього часу було невідомо, як специфічне лікування з використанням інгібіторів гідроксиметил-глютарил-коензим-А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази) та ксантиноксидази може змінювати кількість КПЕК у хворих із СН. Завданням дослідження було визначення ефекту розувастатину та алопуринолу на кількість таких клітин у хворих із СН та взаємозв’язку з прозапальними цитокінами та оксидазним стресом і рівнем циркулюючих КПЕК. Отримані дані дають змогу стверджувати, що короткочасне лікування розувастатином без алопуринолу значно збільшує кількість КПЕК у хворих із СН. Тому ця знахідка відкриває новий плейотропний ефект статинів у хворих із СН.
M. Ouzounian et al. [62] описують 6451 пацієнта, з яких 1121 приймав статини. Середній вік хворих становив 74,8 ± 11,5 років. Пацієнти, які приймали статини, у порівнянні з тими, хто їх не приймав, були молодшими (відповідно 70,3 і 75,8 років, p < 0,001), частіше мали гіпертензію (відповідно 60,9% і 47,7%, p < 0,001), дисліпідемію (відповідно 73,3% і 10,3%, p < 0,001), діабет (відповідно 48,6% і 34,7%, p < 0,001), периферійні судинні хвороби (відповідно 18,5% і 11,9%, p < 0,001) та коронарну хворобу серця (відповідно 89,4% і 69,8%, p < 0,001). Пропорційний аналіз Кокса показав, що прийом статинів асоційований зі зниженням 5-річної смертності в усій когорті та у хворих із коронарною хворобою (але не в групі без неї). Стратифікація пацієнтів за фракцією викиду лівого шлуночка не показала позитивного ефекту статинів у пацієнтів із СН.
Вивчення 10 510 пацієнтів з діагнозом СН показало, що застосування статинів знижує всі види смертності в обстежених [63]. S.A. Hunt еt al. [64] акцентують увагу на тому, що для пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі, але без СН та стенокардії є 4 класи препаратів для зниження ризику реінфаркту та смерті: ІАПФ, β-блокатори, ліпідознижувальні препарати та антитромбоцитарні ліки (аспірин, клопідогрель). У той же час дані A.F. Stalenhoef [65] свідчать про те, що у пацієнтів з помірною чи/і важкою СН не проявлялися плейотропні ефекти статинів (поліпшення функції ендотелію, вивільнення оксиду азоту, зменшення процесу запалення в атеросклеротичній бляшці, міграції і проліферації лейоміоцитів, агрегації тромбоцитів, підвищення фібринолітичної активності крові, неоангіогенез дрібних судин міокарда та ін.).
Про несприятливий вплив статинів на вміст убіхінону в осіб з СН ми знайшли дані в роботі T. Rundek et al. [66]. У 2008 р. у журналі «Angiology» був опублікований матеріал, в якому дослідники з Канади, Італії і Техасу пишуть про те, що статини протипоказані при СН. З віком у пацієнтів знижується синтез убіхінону. Без нього в мітохондріях не може вироблятися аденозин трифосфат, який забезпечує енергію для скорочення м’язу. А статини теж сприяють зменшенню кількості убіхінону [67].
В роботі J.H. Martin et al. [68] розглядаються позитивні і негативні моменти впливу статинів на СН, смертність від неї та загальну смертність. Автори статті поставили питання: чи дія ЛНЩ у зниженій за допомогою статинів концентрації є такою ж, як у пацієнтів з їх природженою низькою концентрацією; чи можуть концентрації мозкового натрійуретичного пептиду залежати від прийому статинів; яку дозу статинів треба вибирати; чи є кореляція між ремоделюванням серця та смертністю після прийому статинів; чи впливає на смертність взаємодія статинів із протизапальними препаратами та ІАПФ.
У 2008 р. у журналі «Heart» опубліковано статтю під назвою «Statins: established indications and controversial subgroups» [69]. У роботі розглядаються питання призначення статинів пацієнтам різних вікових груп, з різною патологією та вплив на показники смертності. Зокрема, автори говорять про обережне призначення статинів пацієнтам з СН. Пацієнти з систолічною СН не включаються в статинові трайли. Стабілізація статинами атеросклеротичної бляшки, зменшення запалення, відновлення функціонування та зменшення ризику фібриляції шлуночків і раптової смерті можуть бути корисними у хворих із СН. Але водночас статини пригнічують нейтралізацію прозапальних цитокінів та ендотоксинів, які зменшують ХС-ЛНЩ. Більше того, статини здатні знижувати продукцію коензиму Q10, збільшувати оксидативний стрес та мітохондріальну дисфункцію, які погіршують перебіг СН. Отже, ефекти статинів при СН потребують подальших досліджень. У цій же роботі автори обговорюють питання гетерозиготної гіпобеталіпопротеїнемії, при якій рівні ХС і ХС-ЛНЩ є дуже низькими, наголошуючи, що вона асоціюється з подовженням тривалості життя, можливо, за рахунок відсутності атеросклерозу. Однак питання про гетерозиготну гіпобеталіпопротеїнемію та атеросклероз суперечливе (про це ми згадували у статті, опублікованій у попередньому номері журналу): відсутність коронарної хвороби у таких хворих може бути пов’язана з мутаціями різних генів (PCSK9, мікросомального тригліцеридтранспортного протеїну). І такі пацієнти мають порушене всмоктування жиророзчинних вітамінів, розлади психіки та важкі ураження ЦНС, стеатоз печінки, порушення коагуляції, акантоцитоз у крові [20].
У грудні 2010 р. опубліковано роботу, що стосується дії статинів у пацієнтів з низьким рівнем холестеролу ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛВЩ) та збільшеним кардіоваскулярним ризиком [70]. Зворотна асоціація між рівнем ХС-ЛВЩ та розвитком інфаркту міокарда зберігалася у пацієнтів, які приймали статини, та в групі контролю.
Статини та гепатоцити. Апоптоз асоціюється з багатьма хворобами печінки, його морфологічні та біохімічні характеристики в гепатоцитів не відрізняються від програмованої смерті інших клітин [71, 72].
| Програмована смерть клітин печінки може відігравати важливу роль у розвитку холестазу, біліарної атрезії, алкогольного ураження печінки, гепатоцелюлярної карциноми, гострої печінкової недостатності [73, 74]. |
Трансформуючий фактор росту β-1, активін А, TNF та інші чинники сприяють індукції апоптозу гепатоцитів [75, 76]. За даними G. Feldmann [71], в апоптозі клітин печінки може відігравати роль Fas-протеїн на поверхні гепатоцита. Одним із механізмів гепатотоксичності M.C. Bertolami [76] називає апоптоз, опосередкований TNF-α та Fas-протеїном. Детально механізми програмованої смерті гепатоцитів, викликаної прийомом медикаментів, описані в роботі I. Grattagliano et al. [77].
T. Kubota et al. [78] вивчали ефекти ліпофільних (симвастатин, ловастатин, церівастатин, флувастатин, аторвастатин) та гідрофільних (правастатин) статинів на життєздатність клітин печінки. Ліпофільні статини знижують життєздатність гепатоцитів, а правастатин не пошкоджує клітин. Симвастатин індукує фрагментацію ДНК, збільшує активність каспаз 3, 9 і 8; зменшує вміст протеїну та експресію мРНК для білка Bcl-2. Ліпофільні статини викликають у гепатоцитах пошкодження за типом апоптозу. Аторвастатин у зіркоподібних клітинах печінки здатен викликати апоптоз через активацію каспаз 9 і 3 [79].
Пошкодження печінки статинами проявляється клінікою гострої гепатоцелюлярної недостатності, хоча можливе також виникнення холестатичного ураження [80]. У таких пацієнтів можуть виявлятися неспецифічні автоантитіла, які є клінічними, лабораторними та гістологічними маркерами автоімунного гепатиту [80].
Група дослідників Italian Interregional Group of Pharmacovigilance [81] показала, що випадки гепатотоксичності статинів є більш частими, ніж очікувалося. Серед 1260 повідомлень про побічні дії статинів 178 стосувалися їх гепатотоксичності. Флувастатин частіше, ніж інші статини, дає такі реакції. Прийом цього препарату асоціювався з 33 випадками важкого холестатичного гепатиту.
L. Milazzo et al. [82] висловлюють думку про те, що флувастатин може використовуватися як додаткова терапія разом з пегільованим інтерфероном та рибавірином у коінфікованих пацієнтів із HIV/HCV генотипу 1. Отримані ними дані говорять про те, що флувастатин незначно підвищував тривалість вірусологічної відповіді у таких хворих. Але ці результати потребують подальшого вивчення.
На основі дослідження 99 пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С автори показали, що ловастатин і флувастатин достовірно знижують рівні ІЛ-6 і TNF-α у пацієнтів з HCV інфекцією [83].
Описаний випадок важкого гострого гепатиту з симптомами холестазу після тримісячного прийому аторвастатину [84]. Через 4 місяці після відміни препарату стан хворого нормалізувався. Найбільш частими відомими побічними діями аторвастатину є нудота, депресія, міалгія, біль у животі та відхилення від норми лабораторних печінкових тестів. Про тривалий холестаз після тримісячного вживання препарату повідомляється нечасто. Найчастішими морфологічними змінами в таких випадках є каналікулярний холестаз, незначна дегенерація гепатоцитів, але не холангіоліт чи холангіт.
За даними J. Cadranel et al. [85], безсимптомне зростання рівня трансаміназ (не більше ніж у 3 рази від норми) часто реєструється в осіб, які приймають статини. Гепатоцелюлярне, холестатичне та змішане ушкодження печінки виявляються при важких гепатитах. Описані випадки, коли статинове ушкодження печінки нагадує автоімунний гепатит. Автори допускають використання статинів у пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки, хронічними вірусними гепатитами чи компенсованими цирозами. Проте статини не можуть бути використані у пацієнтів з декомпенсованими цирозами.
Описаний мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих трайлів з використанням статинів для лікування гіперліпідемії чи первинної/вторинної профілактики кардіоваскулярної патології з метою виявлення змін у печінці при терапії статинами [86]. Проаналізовано 49 275 хворих з 13 досліджень (1966 р. – перший квартал 2003 р.). Частота змін печінкових тестів була низькою в групах статинів (правастатин, ловастатин, симвастатин) та плацебо (1,14 і 1,05% відповідно, р = 0,07). Тільки флувастатин асоціювався з істотним збільшенням печінкових ферментів у порівнянні з плацебо (1,13 і 0,29% відповідно, р = 0,04) [86]. У 2006 р. описані 7 хворих, що перебували в одному центрі протягом 2002-05 рр. і які приймали аторвастатин та мали значну печінкову дисфункцію [87]. Один з цих пацієнтів помер. Про ще сім подібних хворих автори знайшли дані в літературі. Ураження печінки характеризувалося холестатичною/гепатоцелюлярною реакцією на прийом аторвастатину. За даними комісії з безпеки ліків Великобританії відомо про 4 смертельні випадки, пов’язані з прийомом аторвастатину за 8 років. Стосовно симвастатину таких повідомлень не було впродовж 15 років [87]. M. Merli et al. [88] подають інформацію про перебіг гострого тривалого холестазу в 72-річного чоловіка, який протягом 40 днів отримував лікування аторвастатином з приводу дисліпідемії. В пацієнта відзначалися астенія, нудота, жовтяниця зі значним зростанням рівнів білірубіну та лужної фосфатази. Діагноз холестатичного ураження печінки був підтверджений гістологічно. Активність трансаміназ та вміст білірубіну нормалізувалися через 5 місяців після відміни аторвастатину, а лужної фосфатази – лише через 8 міс.
Статини, остеобласти, м’язові клітини.Високі концентрації симвастатину зменшують життєздатність клітин та індукують апоптоз фібробласт-подібних синовіоцитів [89, 90]. Д.А. Затейщиков (2005) у роботі «Проблемы безопасности статинов» звертає увагу на те, що аторвастатин, симвастатин, ловастатин прискорюють апоптоз гладком’язових клітин. Вказаний ефект залежить від дози препарату. Гладком’язові клітини судин, оброблені статинами, стають більш чутливими до речовин, які викликають апоптоз. Статини індукують апоптоз у культурі міобластів (http://www.pharmateca.ru/cgi-bin/statyi.pl?sid=813&mid= 1085056570&magid=77&full=1).
Автори іншого дослідження [91] допускають синергійну дію азотовмісних бісфосфонатів і статинів у розвитку рабдоміолізу в жінок, які мають гіперліпідемію та лікуються з приводу остеопорозу. Статин-індукований апоптоз м’язової тканини ініціюється зниженням пов’язаного з фарнезилом Ras-протеїну [92]. Факторами ризику для розвитку статинової міопатії є поліпрагмазія, високі дози статинів, вік та цукровий діабет. Потенційними механізмами її розвитку є зниження продуктів мевалонатного шляху, мітохондріальна дисфункція, альтерація експресії генів, відповідальних за апоптоз, деградація білків, генетична схильність [93].
Фактори, що збільшують ризик міопатії: паралельний прийом зі статинами інших медикаментів (фібрати; нікотинова кислота; циклоспорин; ітраконазол, кетоконазол; еритроміцин, кларитроміцин; інгібітори протеаз ВІЛ; антидепресант нефазодон; верапаміл, аміодарон) чи вживання певних продуктів (великої кількості (понад 1 літр) грейпфрутового соку, зловживання алкоголем); деякі стани (літній вік [особливо понад 80 р., важливіше для жінок], ниркова недостатність, зумовлена діабетом, одночасний прийом багатьох ліків, прийом статинів під час і одразу після хірургічних втручань). У процесі спостереження за пацієнтом, який вживає статини, треба моніторувати певні параметри: головний біль, диспепсія (розпитати про ці симптоми перед початком лікування і через 6-8 тижнів, потім при кожних відвідинах лікаря), чутливість або болючість м’язів (розпитати і оглянути для виявлення м’язових симптомів, визначити рівень креатинкінази перед початком лікування; через 6-12 тижнів і при кожних подальших відвідинах активно шукати м’язові симптоми; визначити рівень креатинкінази при виявленні чутливості чи болючості м’язів), співвідношення рівнів АЛТ та АСТ (визначити перед початком лікування; потім через 12 тижнів; далі щорічно або при виникненні скарг). Американськими дослідниками описано 45 випадків статин-асоційованої міопатії [94]. Тривалість прийому препаратів до розвитку міопатії становила 6,3 міс. Біль у м’язах тривав ще в середньому 2,3 міс. після закінчення прийому статинів. Шестеро хворих були госпіталізовані через рабдоміоліз, у двох була тимчасово порушена функція нирок, а один пацієнт потребував тривалого гемодіалізу.
Розвиток рабдоміолізу описаний в 58-річного чоловіка, що вживав багато ліків, включаючи симвастатин. З приводу оніхомікозу йому був призначений ітраконазол [95]. Одночасно симвастатин був замінений на правастатин для запобігання медикаментозній взаємодії. Але пацієнт продовжував приймати симвастатин. Міалгія та м’язова слабкість розвинулися через тиждень, піднявся рівень креатинкінази в крові [95].
Статини мають токсичну дію на скелетні м’язи, яка зростає при взаємодії з факторами, що збільшують концентрацію статинів у плазмі [96]. Інгібітори органічних аніонів транспортують поліпептид 1В1, що знижує захоплення печінкою багатьох статинів. Потенційний інгібітор цитохрому P450 (CYP)3A4 може достовірно збільшувати плазмові концентрації активних форм симвастатину, ловастатину й аторвастатину. Флувастатин, який метаболізується CYP2C9, є менш чутливим до фармакокінетичних взаємодій. Правастатин, розувастатин і пітавастатин нечутливі до CYP. Виявлено, що комбінація фібратів-статинів є найбільш небезпечною в плані розвитку рабдоміолізу [97].
Дослідження PRIMO присвячено вивченню частоти м’язових симптомів у 7924 хворих з гіперліпідемією, які приймали високі дози статинів. М’язові симптоми виявлено у 832 хворих (10,5%) з тривалістю терапії один місяць. Тільки флувастатин був асоційований з нижчою частотою таких симптомів [98]. Симвастатин пов’язаний з більшою ймовірністю підняття креатинкінази (≥ 10 разів від норми), ніж ловастатин [99]. За іншими даними, 94% (240/255) пацієнтів, що приймали аторвастатин, мали м’язові ефекти з меншою частотою. Ловастатин викликав подібні ефекти в 61% осіб [100]. Описані 4 історії хвороби пацієнтів з цукровим діабетом (приймали фузидієву кислоту та тривало статини), у яких розвинулася атипова клініка синдрому Гійєна – Барре (Guillain – Barr) – неболючий слабкий параліч [101]. I. Edwards et al. [102] показали асоціацію статинів з м’язовим ушкодженням, рабдоміолізом та периферійною нейропатією (включно з синдромом, подібним до бічного аміотрофічного склерозу). Автори пропонують припиняти терапію статинами у хворих з серйозними нейром’язовими хворобами (подібними до бічного аміотрофічного склерозу) [102].
Два випадки локалізованого рабдоміолізу, асоційованого з мононейропатією, у пацієнтів, які приймали статини, описані G. Fadini et al. [103]. Інші дослідники подали інформацію про три випадки статин-асоційованих м’язових симптомів: два пацієнти мали статин-індуковану міалгію, один – міозит та вовчаковоподібний синдром [104].
Статини можуть погіршувати перебіг міастенії гравіс [105]. Прийом статинів асоціюється з подвоєним ризиком міопатії, але не зі збільшенням ризику рабдоміолізу в пацієнтів з діабетом та без нього [106]. Описаний випадок рабдоміолізу, індукованого розувастатином, у пацієнта з п’ятиденним анамнезом генералізованого м’язового болю, слабкістю і втомою [107]. У цього хворого рівень креатиніну становив 140 мМ/л, креатинкінази – 4566 U/L, виявлено також збільшення міоглобіну сироватки крові та сечі. Інших причин у пацієнта, крім застосування розувастатину, для розвитку рабдоміолізу не було. Після відміни препарату вказані ознаки регресували.
J. Yue et al. [108] описали результати 6 рандомізованих досліджень, які включали 3022 особи. За даними цього аналізу, статини не асоціюються зі зниженням кількості переломів. Частота поперекових чи стегнових переломів залишалася такою ж, як у випадках без застосування статинів. Інші предиктори переломів, пов’язані з остеопорозом, у тому числі маркери кісткової резорбції (с-телопептид колагену типу І, n-телопептид колагену типу ІІ) та утворення кістки (остеокальцин, кістково-специфічна лужна фосфатаза) не мали істотних змін.
Американськими дослідниками подаються дані про можливий розвиток індукованої статинами некротизуючої міопатії з ознаками поліоміозиту [109].
Цікавою є інформація про можливий розвиток ураження сухожилків (найчастіше Ахілового) в пацієнтів, які приймають статини [110]. Дослідники з Франції описують 100 таких випадків. Найчастіше ця побічна дія статинів проявляється у пацієнтів з цукровим діабетом, гіперурикемією чи анамнестичними хворобами сухожилків [110].
Статини та клітини центральної нервової системи. Як і описаний нами вище вплив статинів на кардіоміоцити і гепатоцити, дія статинів на клітини центральної нервової системи не є однозначною. A. Gonzlez-Duarte et al. [111] обстежили 359 пацієнтів з картиною мозкового крововиливу та вибрали 22 хворих з повторним інсультом для аналізу. Факторами ризику були у 86% гіпертензія, в 27% – цукровий діабет і в 14% – куріння та вживання алкоголю. В 35% аналізованих пацієнтів реєструвалася гіпоХС. Таку ж частоту гіпоХС при внутрішньомозкових крововиливах подають і J.L. Ruz-Sandoval et al. [112]. D. Woo et al. [113] висунули гіпотезу про те, що гіперХС, вживання статинів або їх поєднання асоційоване з внутрішньомозковим крововиливом. У дослідженні проведено порівняння 188 осіб з геморагічним крововиливом та 366 осіб групи контролю. Автори вважають, що вживання статинів при гіперХС асоційоване з меншим ризиком внутрішньомозкового кровиливу та говорять про необхідність подальшого вивчення ролі базового рівня ХС та вторинної гіпоХС на фоні застосування статинів щодо розвитку інсультів. На основі вивчення 10 000 пацієнтів B.N. Manktelow et al. [114] висловлюють думку про те, що терапія статинами у хворих з ішемічним інсультом чи транзиторною ішемічною атакою в анамнезі достовірно знижує частоту великих коронарних подій, але мінімально зменшує ризик повторного інсульту.
Японськими вченими проаналізовано фактори ризику різних типів інсультів [115]. У дослідження включено 156 892 хворих (76 330 чоловіків та 80 562 жінок).
| Концентрація ХС < 160 мг/дл (4,1 мМ/л) була чинником ризику геморагічних інсультів (церебральних та субарахноїдальних), тоді як ХС > 280 мг/дл (7,2 мМ/л) збільшував ризик церебральних інфарктів. Мультиваріантний аналіз підтвердив, що комбінація низького рівня ХС та високого артеріального тиску збільшують ризик геморагічних інсультів [115]. |
У проспективній когорті (Північна Ірландія та Франція), що включала 9711 чоловіків віком 50-59 років, які не мали коронарної хвороби серця та ішемічного інсульту в анамнезі, вивчали значення ліпідів і апопротеїнів для можливого розвитку вказаної патології [116]. Після десятирічного спостереження у 635 чоловіків розвинулися вперше прояви коронарної хвороби серця і у 98 – вперше ішемічний інсульт. Загальний ХС, ХС-ЛВЩ, ХС-ЛНЩ, тригліцеридів, ароА1, ароВ100, їх співвідношення та ліпопротеїн (а) були достовірними предикторами майбутньої ІХС. Асоціація з ішемічним інсультом була подібною, але нижчою за силою та статистично недостовірною [116].
Метою роботи A. Mahmood et al. [117] було порівняти ліпідний профіль у пацієнтів з ішемічним та геморагічним інсультами. Встановлено, що хворі з ішемічними інсультом мали вищий ХС і нижчий ХС-ЛВЩ, ніж пацієнти з геморагічним крововиливом. У пацієнтів з високим ризиком розвитку інсультів слід перевіряти вказані показники та при їх змінах оцінювати доцільність ліпідознижувальної терапії.
Середні рівні ХС, тригліцеридів і ХС-ЛВЩ у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом та сприятливим прогнозом були достовірно вищі, ніж у хворих з гіршим прогнозом (р < 0,005) [118]. Низькі рівні вказаних показників були незалежно пов’язані з більшою частотою геморагічного інсульту впродовж трьох місяців (р < 0,005) [118, 119]. Вживання статинів чи гіперХС на початковому етапі ішемічного інсульту асоційовані з кращим прогнозом та зниженням рівнів неврологічної інвалідизації та смертності протягом госпіталізації. Але в той же час терапія статинами може збільшувати ризик внутрішньомозкових геморагій [120, 121]. Дослідження V.G. Athyros et al. [122] показало, що зниження ХС-ЛНЩ протягом інтенсивної терапії статинами не асоціюється зі збільшенням ризику геморагічного інсульту, крім пацієнтів, які вже мали інтрацеребральні геморагії.
Цікавим є факт, що рівень ХС істотно пов’язаний із безсимптомним інфарктом мозку [123].
Серед трайлів, які вивчали холестеролзнижувальні препарати, дослідження JUPITER є певною мірою унікальним: воно показало важливе значення зниження ризику кардіоваскулярної патології серед пацієнтів з коронарною хворобою серця та нормальним чи низьким рівнем ХС [124]. Було показано достовірне зниження нефатального інсульту чи інфаркту міокарда, але відсутність впливу на смертність від інсульту чи інфаркту [124].
A. Feher et al. [125] показали, що в первинній та вторинній профілактиці судинних хвороб статини достовірно знижують великі коронарні події і мінімально зменшують ризик повторного інсульту. На основі обстеження 5121 пацієнта показано, що передопераційний прийом статинів не був асоційований зі зниженням частоти інсультів та енцефалопатії після втручань на коронарних артеріях [126].
Симвастатин викликає нейродегенеративні морфологічні зміни та клітинну смерть через зменшення мевалонату та індукує апоптоз у культурі кохлеарних нейронів, зокрема викликає апоптоз кохлеарних нейробластів [127]. Z. Xiang та S.A. Reeves [128] стверджують, що пригнічення синтезу ХС симвастатином є згубним для нейронів. У роботі P. Mrz et al. [129] описаний вплив статинів на нейрони та астроцити новонароджених щурів. Аторвастатин та симвастатин індукували часо- і дозозалежну фрагментацію в астроцитах, яка завершувалася апоптозом.
Статини, запалення та сепсис. В основі запалення – відповідь цілого організму на будь-яке пошкодження, що розгортається за участю клітин і матриксу сполучної тканини ураженого органу, клітин і матриксу судинного русла та системи крові [130]. Якщо при цьому пошкоджувальний фактор не усувається, то запалення прогресує, з протективного стає пошкоджувальним чи хронічним [131]. Клітинні взаємодії при хронічному запаленні є подібними при різних запально-проліферативних хворобах [130-132]. Посередниками взаємодії між клітинами виступають цитокіни. Обмін ХС і величини цитокінів пов’язані між собою. Позаклітинний ХС та інтерлейкіни беруть участь у клітинному циклі, регуляції проліферації, клітинної смерті й клітинного гомеостазу ХС. Внутрішньоклітинні ХС, оксистероли і цитокіни здійснюють контроль генів, які мають відношення до апоптозу клітини [133]. Прозапальні цитокіни блокують і зменшують виведення ХС із макрофагів, стимулюють захоплення макрофагами окислених ЛНЩ [134]. Вплив інтерлейкінів на обмін ХС при запаленні може вказувати не на патологічні відхилення в метаболізмі ХС, а відбивати співвідношення між проліферативними, апоптичними чи некротичними процесами в різних тканинах. Прозапальні цитокіни діють не тільки на клітинному рівні. Вони активують перекисне окиснення ліпідів і нагромадження вільних радикалів у місці запалення та системному кровоплині, стимулюють утворення С-реактивного протеїну, сироваткового амілоїду А, фібриногену [135]. Цитокіни модулюють синтез і секрецію аполіпопротеїнів, ліполітичних ензимів, експресію ліпопротеїнових рецепторів [136-138], індукують гіпоХС [139]. Перекисна модифікація веде до утворення окиснених ЛНЩ, білки гострої фази модифікують транспортні ліпопротеїни, що суттєво змінює властивості останніх.
Отже, зміни метаболізму ліпідів при запаленні під впливом цитокінів можуть бути зумовлені їх дією на секрецію ліполітичних ензимів, апопротеїнів, окисненням і модифікацією ліпопротеїнів, бути відображенням проліферації та смерті клітин. Пусковим фактором змін у ліпідному обміні є ушкодження тканини і продукція медіаторів запалення, що розвивається при цьому. Активація експресії рецепторів до ліпопротеїнів на поверхні клітин змінюється під впливом прозапальних цитокінів і структурно змінених ліпопротеїнів. При нагромадженні ХС в клітинах, як при активації ароВ-рецепторів, так і при експресії SR-B1 (рецептор, який відповідає за акцепцію ХС з клітин і зворотний транспорт ХС), можливий розвиток апоптозу цих клітин.
| Описано, що терапія статинами зменшує рівні маркерів системного запалення у пацієнтів з гіперХС, але ці протизапальні властивості обмежені умовою наявності підвищеного рівня цих маркерів [140]. |
Метою ретроспективного дослідження K.C. Yang et al. [141] було вивчення ефекту статинів на 30-денну смертність пацієнтів з сепсисом у східній популяції (454 пацієнти). З них 104 приймали і 350 (контрольна група) не приймали статини. Не було достовірної різниці між 30-денною смертністю від сепсису в обох групах (19,2 і 18,9%, р = 0,952). Автори роблять висновок, що короткотермінова смертність у пацієнтів з сепсисом (популяція жителів Тайваню) не зменшується від прийому статинів.
Інші дослідники – P.P. Dobesh. et al. [142] вказують на те, що статини мають протективний ефект у пацієнтів з важким сепсисом, що проявляється у достовірному зниженні смертності.
Ми знайшли роботу швейцарський вчених B.R. Z’graggen et al. [143], які описують значення апоптозу альвеолярних макрофагів, нейтрофілів, трахеобронхіального та альвеолярного епітелію при гострому пошкодженні легень. Моделювання апоптозу в експерименті відбувалося методом гіпоксії чи ендотоксинової стимуляції. Отримані такі результати: активація каспази 3 в альвеолярних макрофагах збільшувалася протягом 4, 8 і 24 годин стимуляції ліпополісахаридами, а гіпоксія не впливала на апоптоз у перші години. В нейтрофілах апоптоз знижувався на ранній фазі гіпоксії (через 4 год). Збільшення експресії каспази 3 відбувалося в них на 8 і 24 год. Наявність ліпополісахаридів знижувала апоптоз у мишей на 8 годині у порівнянні з контролем, але збільшувала його через добу. Апоптоз трахеобронхіального та альвеолярного епітелію виникав при дії ліпополісахаридів, але не гіпоксії. Отже, кожна група клітин легень піддається апоптозу за різних умов [143].
У 2010 р. S. Ghavami et al. [144] описали статин-індуковану клітинну смерть у мезенхімальних клітинах легені людини. В їх дослідженні симвастатин викликав апоптоз через активацію каспаз 9, 3 і 7; збільшував експресію проапоптичних білків.
Як вже вказувалося вище, сепсис є одним з клінічних проявів апоптозу. Одним із його проявів P.F. Laterre et al. [145] вважають тяжку госпітальну пневмонію та описують особливості її перебігу (високі рівні маркерів запалення та коагуляції, бактеріємія, вищий клас тяжкості пневмонії). I.I. Siempos et al. [146] вказують, що одне проспективне дослідження не показало переваг призначення статинів при пневмонії, тоді як результати трьох ретроспективних досліджень свідчать про такі переваги. Вчені наголошують, що статини забезпечують захист від інфікування Chlamydiae pneumoniae [147, 148], відзначено їх антихламідійний та імуномодулювальний ефект власне при гострому запаленні, спричиненому цим збудником.
A.P. Liappis et al. [149] описують вплив статинів на смертність у пацієнтів з бактеріємією та відзначають, що на фоні прийому препаратів смертність у пацієнтів з грам-негативною флорою та Staphylococcus aureus зменшилася. Але механізм зниження смертності в таких пацієнтів залишається невизначеним. У 2007-08 рр. M. Terblanche et al. [150], M.E. Falagas et al. [151], P. Kopterides et al. [152] описали шляхи, якими статини можуть впливати на організм при сепсисі, але наголосили, що вивчення їх впливу на організм при бактеріємії необхідно продовжити у рандомізованих дослідженнях. У роботі E.M. Mortensen et al. [153] подано дані про меншу 30-денну смертність від госпітальної пневмонії у пацієнтів, які заздалегідь, на амбулаторному етапі, приймали статини. Але знову ж таки, автори акцентують увагу на тому, що необхідні подальші дослідження для підтвердження саме такого ефекту статинів і встановлення механізмів їх протективної дії. У 2007 р. R.G. Schlienger et al. [154] показали, що прийом статинів знижує ризик тільки фатальної пневмонії. У 2009 р. вийшла робота S. Dublin et al. [155], в якій вказано, що статини не асоціюються зі зниженням ризику пневмонії в пацієнтів старшого віку в будинках-інтернатах. D.M. Fleming et al. [156] не знайшли ознак позитивного впливу статинів у пацієнтів з респіраторними інфекціями. Австралійські вчені не підтримують думку про сприятливу роль статинової терапії на сепсис та запальні параметри, оскільки припинення такої терапії у хворих із сепсисом не було пов’язане зі збільшенням показників запалення [157].
Поряд з позитивним впливом статинів на перебіг пневмонії, відзначеним у роботі V. Chopra et al. [158], інші вчені продовжують аналіз досліджень, які описують і негативний ефект вказаних препаратів на запальний процес у легенях. У дослідженні J.C. Kwong et al. [159] та P.R. Myles et al. [160] показано, що статини мають достовірний, але мінімальний захисний ефект на захворюваність грипом та пневмонією.
За даними літератури, статини асоціюються з розвитком фіброзуючих уражень легень [161] та здатні викликати інтерстиційні хвороби легень. Пошук у системі PubMed дав 8 статей, в яких описано 14 випадків такого ураження легень, яке було асоційоване з прийомом статинів [162]. За даними бази FDA-AER виявлено 162 таких повідомлення лише за червень 2007 р. На кожні 10 000 випадків побічних ефектів статинів від 1 до 40 – інтерстиційна хвороба легень [162].
У журналі «Neurologia» в листопаді 2010 р. опубліковано роботу іспанських вчених, результати якої свідчать, що попереднє вживання статинів не впливає ні на вираженість, ні на частоту виникнення внутрішньогоспітальної інфекції у пацієнтів з ішемічним інсультом (обстежено 2045 пацієнтів, з яких 306 (15%) приймали статини) [163].
Статини та пухлинні клітини. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази є другими препаратами після анальгетиків за частотою вживання в США. Проведені дослідження неоднозначні: вони показали асоціацію статинів як із збільшенням, так і зі зменшенням частоти розвитку злоякісних пухлин [164]. Багато досліджень демонструють, що статини стимулюють апоптичну смерть багатьох типів проліферуючих пухлинних клітин [165-167]. Так, ловастатин і аторвастатин ефективно індукують апоптоз клітин раку яєчників через мевалонатзалежний механізм [168, 172]. Статини пригнічують проліферацію та індукують програмовану смерть клітин аденокарциноми при стравоході Баретта [169]. Каспазозалежні шляхи апоптозу розглядають як мішень лікування онкологічної патології [170, 171].
У статті американських вчених розглядається позитивна дія статинів при пухлинах молочної залози, товстої та прямої кишок, легень, передміхурової залози та репродуктивних органів [173].
| Очевидно, що апоптоз пухлинних клітин можна розцінювати як сприятливий фактор для одужання. Але постає питання: як у цій ситуації статини діють на непухлинні здорові клітини? |
Дослідження M.M. Bertagnolli et al. [174] було присвячене можливості профілактичного застосування статинів у пацієнтів з високим ризиком колоректального раку. Однак, за їх даними, вживання статинів понад 3 роки збільшує ризик розвитку колоректальної аденоми. Подібні дані ми зустріли і в роботі Y.X. Yang [175].
J. Kuoppala et al. [176] провели аналіз 42 досліджень, присвячених зв’язку терапії статинами з розвитком раку. Статини не мали впливу на зниження частоти раку легень, молочної та передміхурової залоз. Але визначався їх певний захисний ефект при раку шлунка, печінки та лімфомі. Дещо збільшилася частота меланоми та раку шкіри. Про збільшення ризику розвитку сквамозноклітинного раку в осіб з трансплантатами, які приймають статини, говорять результати L. Mascitelli et al. [177]. Про відсутність протективного ефекту статинів на розвиток меланоми пишуть S. Bonovas et al. [178], які проаналізували історії хвороби 62 568 осіб. А японські дослідники вказують на симвастатин як на ефективний протипухлинний засіб при меланомі [179]. Вчені повідомляють про те, що ХС регулює меланогенезис (утворення меланіну) в епідермальних меланоцитах людини та клітинах меланоми. Проведені дослідження in situ та in vitro демонструють, що меланоцити здатні синтезувати ХС через ГМГ-КоА-редуктазу та транспортувати його через ЛНЩ/ароВ100/ЛНЩ-рецептори. Крім того, вплив ХС на підвищення меланогенезису в таких клітинах і клітинах людської меланоми помірної пігментації (FM55) є часо- та дозозалежним [179].
Мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень статинів показав, що їх використання не асоціювалося ні зі збільшенням, ні зі зменшенням ризику виникнення злоякісних пухлин [180]. Ризик раку виявився достовірно пов’язаним з більш низькими рівнями ХС-ЛНЩ [180].
Відповідно до проведеного мета-аналізу, що включав результати щодо 6662 випадків виникнення раку та 2407 випадків смертей від нього, статини не зменшили ні частоту виникнення новоутворень, ні частоту смерті від них [181]. Не виявлено зниження частоти і якогось певного типу пухлин [181]. Друга фаза рандомізованого трайлу, присвяченого вивченню ролі правастатину в хіміотерапії карциноми шлунка, показала, що його комбінація з епірубіцином, цисплатином та капецитабіном не покращує наслідків лікування таких пацієнтів [182].
У кількох роботах ми знайшли дані про те, що статини здатні пригнічувати функції тумор-специфічних ефекторних Т-клітин, що може викликати зниження імунної толерантності до ракових клітин [183-185].
У 1990 р. L.D. Cowan et al. [186] проаналізували зв’язок рівнів ліпідів крові з ризиком смертності від раку (2753 чоловіки та 2476 жінок віком 40-79 р.), які брали участь у Lipid Research Clinics Program Mortality Follow-up Study. Загальний ХС та ХС-ЛНЩ достовірно обернено корелювали зі смертністю від усіх типів пухлин, але тільки в чоловіків.
Дослідження американських вчених показало, що ні самі статини, ні їх поєднання з нестероїдними протизапальними препаратами не мали захисного ефекту щодо ризику розвитку раку передміхурової залози [187]. Інша робота стосувалася довготермінового вживання статинів і ризику розвитку колоректального раку (35 739 осіб, які вживали статини регулярно, з них 10 287 понад 5 років) [188]. Статистично недостовірний ризик зменшення розвитку пухлини був серед осіб, які вживали високі дози статинів. Автори вважають, що потрібні додаткові дослідження для оцінки вигоди від регулярного застосування високих доз статинів [188].
Цікавою є інформація вчених з Японії, які в експерименті показали, що терапія пітавастатином не в змозі знизити рівні ліпідів у тварин, заражених Helicobacter pylori (гастрит і рак шлунка) [189].
У ще одній роботі дослідників із США [190] ми знайшли дані про те, що вживання статинів достовірно знижує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми у пацієнтів з діабетом (про можливість статинів викликати діабет і збільшувати інсулінорезистентність ми писали вище).
Польські вчені відзначають, що всі пацієнти з раком легень (135) мали вищий показник гіпоХС у порівнянні з групою контролю і незалежно від гістологічного типу пухлини [191].
Ми намагалися подати неупереджену інформацію про широко відомі, але не завжди передбачувані за своїми ефектами препарати – статини. Метою було не нівелювати їх позитивні ефекти, але наголосити на тому, що як і кожні медикаменти, статини мають свої конкретні показання. Ще раз хочемо звернути увагу лікарів на призначення статинів – воно мусить бути добре зваженим і обґрунтованим: з аналізом перебігу хвороби пацієнта, його родинного анамнезу, виявленням спадкових гіперліпідемій (обстеженням найближчих родичів), детальним обстеженням пацієнта з акцентом на можливість розвитку побічних дій при застосуванні статинів – виявлення рівня трансаміназ, креатинфосфокінази, спадкових патологій м’язів, психічної патології, розладів мозкового кровообігу; вирішення питання конкретної дози, кратності і тривалості прийому. Хочемо акцентувати увагу на тому, що не завжди і не при будь-якій патології зниження холестеролу крові є корисним і потрібним.
Список літератури знаходиться в редакції
/thumbs/widget_RFT2011_04_21_9abfaad1ce858eba7abdcd53604c9a3b.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_03_92e5f95fa6cbb282cb6ae68f861ff60a.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_02_96a985ad3475b615b4176c7c2a6eba65.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_01_07e9f2a1b57e3f5c817688d0a66ff8a0.jpg)
