Розділи:
Погляд фахівця
Переносимость антитромбоцитарных препаратов и возможные побочные эффекты
сторінки: 48-54
Проведенный недавно анализ антитромботических средств (АТС) показал, что применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозах, превышающих 75 мг, не приводит к более выраженному эффекту в снижении частоты клинически значимых тромботических осложнений [11].
АСК, как правило, хорошо переносится больными, но в ряде случаев, при длительном применении, ее прием может сопровождаться рядом побочных реакций. АСК оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, и наиболее частыми обусловленными ею побочными реакциями являются боль в области желудка, изжога, тошнота и очень редко – скрытые кровотечения из желудочно-кишечного тракта.
С целью устранения гастротоксичности некоторые ученые предлагают использовать ингибиторы протонного насоса или цитопротекторные средства (антациды). Необходимо отметить, что в международных рекомендациях целесообразность таких сочетаний не подтверждена. В частности, в Консенсусе по применению антитромбоцитарных средств (Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents, ESC, 2004) такие комбинации не рекомендованы. Более того, при применении невсасывающихся антацидов, обладающих обволакивающими свойствами, способностью адсорбировать различные химические соединения и связывать действующие вещества лекарственных средств, может нарушаться фармакокинетика препарата, и в результате лекарственное вещество поступает в кровь в субтерапевтических дозах.
Сегодня есть достаточно оснований говорить о том, что существует клинический феномен «рикошета» при отмене АСК. Установлено, что отмена АСК (врачом по медицинским мотивам либо самим пациентом) прогностически неблагоприятна, поскольку сопровождается в среднем 6-кратным возрастанием риска сердечно-сосудистых событий и госпитализаций в 4 раза. Наибольший риск отмечен у пациентов, получающих АСК в связи с предшествующей постановкой стентов с элюирующим лекарственным покрытием (элютинг-стентов). Таким образом, по данным мета-анализа, отсутствие приверженности пациента к аспиринотерапии либо отмена аспирина ассоциируется с увеличением риска главных кардиоваскулярных катастроф в 3,14 раза.
Недавно опубликованные сводные данные свидетельствуют о том, что отмена АСК является причиной 10,2% всех острых кардиоваскулярных осложнений, при этом средняя продолжительность между прекращением приема препарата и развитием тромботического осложнения составляет 10,6 сут. Подсчитано, что средний интервал между отменой АСК и развитием острого коронарного синдрома составляет 8,5 сут., острых цереброваскулярных осложнений – 14,3 сут., острых нарушений периферического артериального кровотока – 25,8 сут. Средний интервал 10,6 сут. не случаен, поскольку соответствует времени, в течение которого происходит обновление не менее чем половины всей популяции тромбоцитов, подвергшихся необратимому блокированию в них циклооксигеназы 1 (ЦОГ-1) вследствие предшествующего приема последней дозы АСК [3].
Примерно у 8-40% больных имеется толерантность к препарату. Различают клиническую и биохимическую аспиринорезистентность.
Клиническая резистентность предполагает развитие острых сердечно-сосудистых катастроф на фоне приема препарата.
Биохимическая резистентность – это неспособность АСК изменять агрегационные свойства тромбоцитов.
Относительно связи аспиринорезистентности и дозы АСК имеются определенные разночтения. Существует мнение, что биохимическая резистентность не корригируется увеличением дозы АСК [3]. Наиболее часто она встречается при постоянном приеме препарата в суточной дозе 100 мг (30,2%), тогда как при дозах 150 и 300 мг данный показатель составляет соответственно 16,7 и 0,0%. При повышении дозы препарата возникает вопрос о подавлении синтеза простациклина и возрастании риска желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК). Механизмы аспиринорезистентности до сих пор полностью не установлены. В последнее время выявлена связь между полиморфизмом тромбоцитов (аллель PLA GP3A) и аспиринорезистентностью. Наличие аллеля PLA2 характеризуется более высоким сродством гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa к фибриногену, что обусловливает более сильное тромбообразование как реакцию на повреждение сосудистой стенки. Имеются сведения о связи между повышением экспрессии транспортной РНК тромбоцитарной ЦОГ-2 и аспиринорезистентностью.
К сожалению, в настоящее время не существует стандартизованной методики прогнозирования эффективности АСК. Практически всегда АСК назначается без предварительного тщательного исследования состояния тромбоцитарного гемостаза [21]. Современные знания о механизмах адгезии, активации и агрегации тромбоцитов предполагают чрезвычайное их разнообразие. И если у одних больных основной причиной гиперактивности кровяных пластинок является дисбаланс системы тромбоксан (ТХ) А2 / простагландин (PG) І2, то у других таким превалирующим механизмом может быть активация гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, повышение чувствительности к проагрегантам (арахидоновой кислоте, фактору активации тромбоцитов, адреналину и т. д.) или снижение ее к антиагрегантам (простациклину и оксиду азота), наличие в кровотоке крупных тромбоцитов, преобладание серотонинового механизма активации и т. д. Известно, что косвенно судить о повышении уровня образования ТХ А2 тромбоцитами можно по наличию у больных второй волны агрегации (инициируется TX и серотонином), а также по концентрации малонового диальдегида в тромбоцитах. И если выявление в массовом порядке концентрации метаболитов ТХ А2 и PG І2 в крови у больных с кардиоваскулярной патологией невозможно вследствие громоздкости методики определения и ее дороговизны, то применение простого метода индикации агрегационной способности тромбоцитов для решения вопросов тактики антитромбоцитарной терапии вполне реально и необходимо. Исследование агрегационной способности тромбоцитов во многих случаях позволит отказаться от применения АСК в ситуациях, когда она предположительно будет неэффективной, что позволит значительно уменьшить количество больных с так называемой аспиринорезистентностью. Исходя из результатов многоцентровых исследований, АСК в низких дозах должна назначаться больным, у которых определяется необратимая двухволновая агрегация кровяных пластинок [18]. Если у больного при постоянном применении АСК агрегационная кривая не претерпевает изменений по сравнению с исходной, можно делать вывод об аспиринорезистентности. Наличие у больного одноволновой, а тем более обратимой агрегации тромбоцитов делает применение АСК просто неоправданным.
Распространенность аспиринорезистентности во многом зависит от применяемых диагностических тестов и исследований среди больных и колеблется в пределах 5-40%. Анализ, проведенный в клиниках Кливленда, выявил корреляцию между аспиринорезистентностью и клиническими исходами, а также установил, что у больных с резистентностью к АСК, обнаруженной с помощью экспресс-анализатора функционального состояния тромбоцитов, более чем в три раза возрастает вероятность развития ишемических осложнений в будущем (смерть, инсульт или инфаркт миокарда [ИМ]) [10]. Кроме того, установлено, что пациенты с атеросклерозом, у которых при приеме АСК повышалось содержание 11-дегидротромбоксана В2 в моче, более склонны к развитию ишемических осложнений в последующем. Несмотря на то, что этот анализ достаточно важен для обоснования проведения подобных исследований по выявлению резистентности к АСК, не исключено также, что повышенное содержание TX в моче просто является маркером более сильного диффузного атеросклеротического поражения сосудов.
Из результатов мета-анализов следует, что около 35% людей имеют сниженный антиагрегационный ответ на применение АСК, а у 19% обследованных вообще не выявлено какого-либо влияния АСК на агрегацию тромбоцитов. Методология определения указанного феномена до сих пор обсуждается [4, 12, 27]. Кроме того, принимая во внимание тот факт, что развитие ИМ у пациентов не исключено даже на фоне длительного приема АСК, возникает необходимость мониторирования индивидуальной чувствительности к АСК у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) для правильной оценки и при необходимости – своевременной коррекции антитромбоцитарной терапии [6].
В настоящее время не существует стандартизованной методики, способной прогнозировать эффективность АСК. Предложено несколько тестов, которые позволяют оценить антиагрегационный эффект АСК in vivo по его влиянию на агрегацию, индуцированную АДФ, либо с помощью анализатора функции тромбоцитов «PFA-100».
В существующих методиках используют нагрузочные дозы АСК на протяжении нескольких дней с последующим анализом агрегатограммы. Однако это не всегда удобно при неотложных состояниях. Кроме того, через несколько дней терапии, когда назначаются дополнительные препараты, например ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, возможен антагонизм взаимодействия либо не исключено суммарное взаимодействие, например, с ингибиторами фосфодиэстеразы (пентоксифиллином), статинами. Ввиду этого представляется перспективным изучение непосредственного воздействия АСК на «клетки-мишени» с использованием тромбоцитов в качестве клеточной тест-системы в условиях in vitro.
Остается дискутабельным и выбор индуктора агрегации. При определении антиагрегационного действия АСК и, соответственно, чувствительности к нему, в работах [4, 12, 27] в качестве индуктора агрегации применяется АДФ. Вместе с тем, следует отметить, что специфическими блокаторами рецепторов к АДФ являются тиенопиридины, тогда как АСК первично воздействует на арахидонат-зависимый путь. Следовательно, использование АДФ в качестве индуктора будет более специфичным для контроля эффектов тиенопиридинов и, соответственно, будет недостаточно объективно отображать дезагрегационные возможности АСК.
На сегодняшний день для диагностики резистентности к АСК наиболее часто используется оптическая агрегатометрия. Этот метод позволяет определить неспособность АСК ингибировать агрегацию тромбоцитов посредством подавления продукции TX А2. Наряду с этим для оценки влияния АСК на реактивность тромбоцитов предложено несколько новых тестов с использованием анализаторов быстрой оценки функции тромбоцитов (PFA-100 и PRFA-ASA) [2].
К сожалению, распространенность аспиринорезистентности широко варьирует: от 0,4-5% [29, 33] до 34-45% [19] в зависимости от используемой лабораторной методики. Взаимосвязь результатов, полученных с помощью оптической агрегатометрии, и этих тестов требует уточнения.
В последнее время в литературе появились данные об отсроченной резистентности к АСК. Доктор Fabio Pulchinelli и его коллеги (Университет La Sapienzia, Рим) наблюдали за 150 пациентами, принимавшими АСК с целью первичной профилактики ИБС в связи с наличием двух и более факторов сердечно-сосудистого риска. До и на фоне лечения определялась АДФ- и коллаген-индуцируемая агрегация тромбоцитов.
Результаты наблюдения показали, что в течение первых 2 месяцев АСК достоверно подавляла агрегацию тромбоцитов по сравнению с исходными значениями, однако затем этот эффект ослабевал. Через 2 года коллаген-индуцируемая агрегация была значительно выше, чем спустя 2 месяца от начала терапии. Та же тенденция отмечалась и для АДФ-зависимой агрегации. Чувствительность к АСК не зависела от дозировки препарата, а также наличия гипертонии или гиперхолестеринемии.
В другом исследовании [9], наблюдая за уровнем агрегации тромбоцитов больных, получавших АСК в течение 2 лет, обнаружили, что уже через 2 месяца у 27% больных она не только не снизилась, но и в ряде случаев даже повысилась. Спустя 2 года число таких больных увеличилось до 53%. Недостаточная приверженность к лечению АСК может быть одной из причин аспиринорезистентности. В связи с этим было предложено измерять уровень салицилата в крови для подтверждения комплаенса больных [9].
Сообщения о результатах нескольких исследований свидетельствуют о большей распространенности аспиринорезистентности среди женщин [13, 32] и ее росте с увеличением возраста [22, 32]. Имеются данные об увеличении частоты резистентности к АСК у пациентов с острым коронарным синдромом, хронической сердечной недостаточностью [26] почечной недостаточностью, анемией [17]. Противоречивы данные в отношении инсулинзависимого сахарного диабета, курения [23], взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами [15] и о нарушениях абсорбции кишечнорастворимых форм АСК. В дополнение к перечисленному предполагается влияние на аспиринорезистентность широкого спектра генетических факторов [8, 20, 26]. Многие из названных причин резистентности к АСК являются весьма существенными и требуют проведения дальнейших научных исследований. Необходимо уточнение частоты генетически детерминированной резистентности к АСК, особенно у пациентов с факторами риска коронарной и цереброваскулярной болезни.
Имеется некоторое количество непрямых доказательств в пользу дозозависимого характера аспиринорезистентности. Если этот факт будет подтвержден адекватно спланированными исследованиями, то путь к преодолению аспиринорезистентности у части пациентов окажется очевидным.
Одной из банальных причин резистентности к АСК может быть отсутствие приверженности к лечению. В случаях, когда прием АСК осуществляется под наблюдением медицинского персонала или родственников, распространенность аспиринорезистентности уменьшается. Требуется проведение исследований, в которых комплаенс пациентов был бы документирован измерением уровня салицилатов [31].
Таким образом, проблема неадекватной антитромбоцитарной терапии сегодня стоит достаточно остро и является одним из ключевых моментов на пути повышения продолжительности и качества жизни людей с патологией сердечно-сосудистой системы.
Множество предлагаемых подходов и методик свидетельствует, с одной стороны, о большом интересе к рассматриваемой проблеме, а с другой – об отсутствии общепринятого стандарта оценки чувствительности к дезагрегантам. Поэтому разработка и совершенствование методов оценки антитромбоцитарной эффективности АСК остаются актуальной проблемой профилактики и лечения ИБС.
| Тем не менее, результаты многочисленных рандомизированных исследований с позиций доказательной медицины позволяют уверенно рекомендовать длительный прием АСК пациентам с различной степенью риска кардиоваскулярных событий. |
Ключевой проблемой длительного профилактического применения АСК является обеспечение высокой степени безопасности для больного.
| С точки зрения соотношения пользы и риска, а также фармакоэкономических аспектов, абсолютная польза терапии АСК значительно перевешивает абсолютный риск в различных ситуациях, которые характеризуются средним или высоким риском кардиоваскулярных событий. |
В действующем Европейском Консенсус-документе по антитромбоцитарной терапии (2004), в частности, указано, что тестирование функции тромбоцитов не может быть рекомендовано для оценки антитромбоцитарного эффекта АСК у отдельных пациентов. Дискуссия о феномене резистентности к АСК и другим антитромбоцитарным препаратам пока остается прерогативой ученых-экспертов и не может влиять на их назначение практическими врачами в соответствии с действующими стандартами.
Повышенный интерес вызывают вопросы безопасности применения АСК для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Стоит отметить, что опубликованы данные, согласно которым АСК является эффективным лекарственным средством для профилактики рака толстой кишки. В ходе широкомасштабного исследования, проведенного Американским обществом по борьбе с раком с участием более 600 000 человек, показано, что АСК снижает риск развития рака толстой кишки на 40%.
Среди побочных реакций, обусловленных действием АСК, наиболее опасными являются серьезные желудочно-кишечные осложнения – эрозии и язвы желудка (наблюдаются в 0,8-2,6% случаев), а также ЖКК (в 1% случаев). Развитие побочных эффектов обусловлено двумя различными механизмами действия АСК: 1) системным, который реализуется через нарушение синтеза PG (Е2 и I2), защищающих слизистую оболочку желудка; 2) местным, связанным с прямым взаимодействием АСК со слизистой оболочкой желудка и последующим местно-раздражающим действием.
Риск ЖКК присутствует при назначении всех без исключения антитромбоцитарных ЛС, и точная информация о частоте таких явлений при использовании других ЛС (к примеру, клопидогреля) отсутствует. Считается, что АСК вызывает дозозависимое повреждение слизистой оболочки желудка.
Возникновение желудочно-кишечных кровотечений при приеме АСК связано с ингибированием ЦОГ-зависимой цитопротекции вследствие снижения синтеза PG Е2 слизистой оболочкой желудка. Риск ЖКК возрастает с увеличением дозы АСК. Так, риск кровотечений при приеме АСК в суточной дозе 75-100 мг повышается в 2 раза, а при использовании анальгезирующих и противовоспалительных доз – в 4-6 раз. Следует заметить, что для предотвращения одного летального исхода при ИМ и инсульте требуется назначить АСК 67 больным, в то же время нефатальное ЖКК выявляется только у одного из ста пациентов, которые принимали препарат. Следовательно, АСК можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики ИМ и инсульта. Согласно рекомендациям Консенсуса по использованию антитромбоцитарных препаратов (2004), польза терапии АСК значительно превышает риск ЖКК [25].
В значительной степени этого риска можно избежать при использовании рекомендованных низких доз. Однако в большинстве случаев причиной отмены АСК служат так называемые малые диспепсические явления – дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, изжога, частота которых варьирует от 5,2 до 40%.
При сравнительном исследовании двух форм АСК у здоровых добровольцев было выявлено, что прием кишечнорастворимой формы АСК в дозе 300 мг в течение 7 дней не спровоцировал возникновение эрозий слизистой желудка ни в одном случае, тогда как простая форма АСК в той же дозе явилась причиной появления от 2 до 18 эрозий у каждого из принявших участие в исследовании. При переходе с простой на кишечнорастворимую форму АСК отмечается снижение количества диспептических жалоб на 60%, количества дней нетрудоспособности на 78%, а количества госпитализаций по поводу желудочно-кишечных заболеваний на 64%. Хотя биодоступность кишечнорастворимой формы примерно на 20% ниже данного показателя для обычной формы, ее антитромбоцитарное действие столь же эффективно.
Необходимо сказать, что АСК не является идеальным антитромбоцитарным препаратом. Во-первых, имеется ряд противопоказаний к ее использованию – применение АСК нежелательно у больных с повышенной чувствительностью к препарату, активным кровотечением, обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Более того, сам препарат иногда вызывает аллергию, геморрагический диатез, пептическую язву, местное кровотечение. Доказана возможность индуцирования АСК (в больших дозах) спазма коронарных артерий (т. н. синдром Kounis, или синдром аллергической стенокардии). По данным на 19 мая 2008 г., в Украине был зарегистрирован 101 случай побочных реакций во время применения кардиофармацевтических форм АСК различных производителей. Среди системных проявлений и симптомов побочных реакций отмечены аллергические реакции – 70 (69,3%), со стороны ЖКТ – 42 (41,5%), кровотечения – 12 (1,8%), гематологические осложнения – 1 (1,4%), со стороны ЦНС – 1 (0,9%). Серьезные ожидаемые побочные реакции составили 41,5% [1].
В связи с тем, что АСК оказывает анальгезирующий эффект, возникает вопрос, не может ли у больных стенокардией противоболевое действие АСК сопровождаться уменьшением чувствительности к боли, вызываемой ишемией миокарда? Подобный эффект, потенциально опасный для больного, может способствовать развитию безболевой ишемии миокарда и тем самым лишать больного способности адекватно регулировать уровень своей повседневной физической и психоэмоциональной активности, правильно оценивать эффективность назначенной ему антиангинальной терапии.
В проведенном исследовании [5] выявлена возможность неблагоприятного влияния АСК на восприятие боли, вызываемой ишемией миокарда во время проб с физической нагрузкой у больных стабильной стенокардией, что ассоциировалось также со снижением кожной чувствительности к электрическому раздражению по результатам электросенсометрии кожи.
Ранее было показано, что регулярный прием АСК в дозе 162,5 мг больными, перенесшими ИМ, приводит к учащению случаев, когда во время проб с физической нагрузкой снижение сегмента ST более 1 мм возникает без появления каких-либо субъективных ощущений, т. е. регулярный прием АСК, по данным этого исследования, способствовал появлению безболевой ишемии миокарда [5]. Подобное снижение чувствительности к боли, вызываемой ишемией миокарда, безусловно, является негативным моментом, так как в результате пациент лишается сигнала болевого приступа при развитии ишемии миокарда и не может правильно оценивать переносимость физических нагрузок, что обусловливает риск превышения возможного для него уровня повседневной активности [24].
Механизм анальгезирующего эффекта АСК, по-видимому, не до конца расшифрован. АСК в отличие от некоторых других анальгетиков (например, парацетамола) плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Видимо, поэтому основная точка приложения эффекта АСК находится на периферии, хотя имеются данные и о центральном механизме ее влияния на чувствительность. Противоболевое действие АСК связано с ингибированием фермента ЦОГ, ответственного за продукцию PG, а именно PG Е1 и PG Е2, вызывающих сенситизацию к болевым стимулам. При этом АСК лишь устраняет интенсифицирующее действие указанных PG на восприятие болевого раздражителя, поэтому анальгезирующий эффект АСК слабо выражен. АСК и подобные ей препараты повышают болевой порог не более чем на 30%. Возможно, что именно с угнетением продукции PG связано выявленное [5] противоболевое действие АСК при ишемии миокарда. Но, по-видимому, имеются и другие механизмы влияния АСК на чувствительность, так как препарат ухудшает не только болевую, но и тактильную чувствительность кожи к электрическому раздражению. Вместе с тем известно, что тактильное и болевое раздражения проводятся различными нервными волокнами и имеют разные пути проведения в ЦНС.
АСК в высоких дозах обладает противовоспалительным действием вследствие ингибирования ЦОГ-2, однако действие препарата в отношении ЦОГ-1 превышает аналогичный эффект в отношении ЦОГ-2 в 170 раз [4].
Несмотря на обилие данных в пользу применения АСК и результатов, свидетельствующих о возможности еще более широкого ее назначения, она остается условно оптимальным антитромбоцитарным препаратом. Клиническим подтверждением этого является тот факт, что даже у пациентов, принимающих АСК, могут возникать тромботические осложнения. В нескольких исследованиях острых коронарных синдромов у пациентов, принимавших АСК, был установлен более высокий риск. Таким образом, существует большая категория больных с клиническими проявлениями аспиринорезистентности, у которых, несмотря на прием АСК, возникают ишемические осложнения [2, 16].
Независимо от причины, лежащей в основе аспиринорезистентности, с целью увеличения эффективности антитромбоцитарной терапии разрабатываются новые препараты. Ингибиторы гликопротеинов (ГП) IIb/IIIa и тиенопиридины являются двумя классами таких препаратов, широко изучаемых в настоящее время.
Таким образом, при аспиринорезистентности или при невозможности использования ACK по каким-либо причинам (непереносимость, толерантность) в качестве альтернативного антитромбоцитарного ЛС больному со стабильной стенокардией может быть назначен клопидогрель, обладающий доказанной эффективностью и несколько лучшей переносимостью.
| Клопидогрель имеет преимущества перед АСК у больных ИБС с очень высоким риском, перенесших ИМ, инсульт, с наличием клинических проявлений атеросклероза периферических артерий и сопутствующего сахарного диабета. |
Клопидогрель и его предшественник тиклопидин относятся к тиенопиридинам, в основе действия которых лежит антагонизм к аденозин-5-дифосфат рецепторам. Эти препараты являются необратимыми ингибиторами тромбоцитов, действующими в течение всего их периода жизни. Клопидогрель отличается от тиклопидина наличием в своей структуре дополнительной карбоксиметильной группы. Он необратимо соединяется с рецептором P2Y12, этот подтип АДФ-рецепторов связан с усилением агрегации и секреции тромбоцитов.
Существуют три основные разновидности АДФ-рецепторов. Посредством разных вторичных мессенджеров эти рецепторы обусловливают активацию тромбоцитов, изменение их формы, секреции и агрегации. P2Y12 является мишенью действия активного метаболита клопидогреля; экспериментальное соединение AR-C69931MX также показало способность присоединяться к этому виду рецепторов. Аденозин-3,5-дифосфат присоединяется к рецептору P2Y12. АТФ активирует ионные каналы Р2Х1, что способствует быстрому току кальция в клетку, приводящему к изменению формы тромбоцитов и их агрегации. P2Y1 и P2Y12 представляют собой рецепторы, спаренные с G-протеином. Воздействие на рецептор P2Y12 ведет к угнетению аденилатциклазы и снижению концентрации циклического АМФ, вызывающему секрецию тромбоцитами протромботических медиаторов и агрегации тромбоцитов. Рецептор P2Y1 способствует току кальция в клетку, что приводит к изменению формы тромбоцитов.
Клопидогрель считается особо перспективным антитромбоцитарным препаратом, он активно изучался в ряде исследований (таблица). В проекте «Клопидогрель в сравнении с аспирином у пациентов с риском ишемических осложнений» (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events – CAPRIE) клопидогрель сравнивали с АСК в дозе 325 мг один раз в сутки у больных с атеросклеротическим поражением сосудов. Применение клопидогреля приводило к снижению относительного риска сосудистой смерти, ишемического инсульта и ИМ на 8,7% больше по сравнению с АСК. Это особо примечательно, так как назначение АСК само по себе считается активным контролем этих состояний, имеющим выраженную эффективность в сравнении с плацебо. Таким образом, если в исследовании CAPRIE сравнивать клопидогрель с плацебо, то значимость снижения риска будет намного более выраженной. Последующий анализ результатов CAPRIE выявил снижение необходимости в госпитализации по причине ишемических осложнений (а именно – нестабильной стенокардии, транзиторных ишемических атак и ишемии конечностей) и эпизодов кровотечений, что имело статистически достоверный характер. Таким образом, при сравнении с АСК было установлено, что клопидогрель снижает частоту появления «жестких» ишемических конечных точек, предвестников этих конечных точек и вероятность возникновения геморрагических осложнений. Прием клопидогреля не приводил к увеличению частоты нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с АСК.
В одной из ветвей анализа CAPRIE было выявлено преобладание эффективности клопидогреля над АСК, более выраженное у пациентов высокого риска, в частности среди перенесших операции реваскуляризации (которые кодировались в CAPRIE как «перенесенные операции на сердце»). У пациентов с диабетом также отмечался более заметный успех от лечения клопидогрелем, при этом большая выраженность снижения абсолютного риска наблюдалась у больных с инсулинзависимым диабетом. Данный факт согласуется с предположением, что тромбоциты больных диабетом обладают большим протромбогенным потенциалом, а это свидетельствует о более высокой эффективности ингибиторов ГП IIb/IIIa у этой категории пациентов. Более выраженный по сравнению с АСК успех от лечения клопидогрелем отмечался и у тех больных, у которых в анамнезе до включения в исследование CAPRIE были ишемические осложнения.
| Таким образом, у пациентов с исходным большим риском тромботических осложнений наблюдается более выраженное снижение риска при использовании более мощной антитромбоцитарной терапии, в частности клопидогреля. |
В печати появились результаты рандомизированного исследования «Лечение атеротромбоза с применением клопидогреля у пациентов высокого риска, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или ишемический инсульт» (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with recent transient ischemic attack or ischemic stroke – MATCH). У 7599 больных с ТИА и ишемическим инсультом проводилось сравнение терапии комбинацией аспирин (75 мг)/клопидогрель (75 мг) и монотерапии клопидогрелем [14]. При назначении комбинации аспирина с клопидогрелем не наблюдалось достоверного снижения количества ишемических инсультов, ИМ и случаев сосудистой смерти (15,7 против 16,7%; относительное снижение риска 6,4%; 95% доверительный интервал 4,6-16,3; P = 0,24), но возрастал риск крупных (2 против 1%, P < 0,001) и угрожающих жизни кровотечений (2,6 против 1,3%; увеличение абсолютного риска 1%; 95% доверительный интервал 0,64-1,9; P < 0,001).
При непереносимости АСК предпочтение рекомендуется отдавать клопидогрелю. Как возможную альтернативу, следует рассматривать комбинацию медленно высвобождающейся формы дипиридамола (ER-DP) (в дозе 400 мг/сут) и АСК (50 мг/сут). Однако доказательства в пользу ее применения были получены лишь в одном исследовании [13], поэтому рутинное назначение такого лечения, особенно у больных с сопутствующей ИБС, остается спорным.
У пациентов с повторными ТИА и инсультами, развившимися на фоне приема АСК, следует изменить лечение, назначив монотерапию клопидогрелем либо комбинацию АСК с ER-DP (при отсутствии ИБС) [14]. В случае развития повторных ТИА или инсультов при приеме клопидогреля лечением выбора может быть комбинация АСК и ER-DP, а у больных с острым коронарным синдромом следует назначить комбинацию АСК с клопидогрелем.
Снижение антиагрегантного эффекта клопидогреля при длительном приеме препарата в литературе не описано.
В журнале Circulation (2008) опубликованы результаты обследования детей раннего возраста с заболеваниями сердца, ассоциированными с повышенным тромбообразованием; клопидогрель в дозе 0,2 мг/кг/сут. оказался безопасным, хорошо переносился и снижал уровень агрегации тромбоцитов в такой же степени, как и у взрослых при использовании стандартной дозировки.
В исследовании PICOLO (Platelet Inhibition in Children On cLOpidogrel) принимали участие 92 ребенка в возрасте от 0 до 24 мес. Дети получали клопидогрель в одной из четырех дозировок (0,01; 0,1; 0,15 или 0,2 мг/кг/сут.) либо плацебо на протяжении 1-4 нед.
Как указывалось выше, доза 0,2 мг/кг/сут. обеспечивала результат, аналогичный наблюдаемому при лечении взрослых стандартными дозами препарата. Клопидогрель хорошо переносился в каждой из примененных доз, при этом не было отмечено серьезных геморрагических осложнений.
Исследование CLARINET (Clopidogrel to Lower Arterial thrombotic Risk In NEonates and infants Trial) позволит определить, является ли клопидогрель в дозах, изучаемых в PICOLO, безопасным и эффективным в предотвращении тромбоэмболических осложнений у детей с пороками сердца.
Имеется достаточно большое количество данных, подтверждающих эффективность тиклопидина при таких состояниях, как перемежающаяся хромота, нестабильная стенокардия, операции аортокоронарного шунтирования, шунтирования периферических артерий, а также при цереброваскулярных заболеваниях, [7].
Однако тиклопидин в редких случаях приводит к нейтропении, что требует периодического контроля количества лейкоцитов для выявления и предупреждения этого потенциально опасного для жизни осложнения.
Еще реже тиклопидин вызывает тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, связанную с приобретенным дефицитом плазменной металлопротеазы ADAMTS13, расщепляющей фактор Виллебранда. Такие гематологические особенности привели к замене тиклопидина клопидогрелем.
Основываясь на понимании механизмах антитромбоцитарного действия АСК, тиклопидина, клопидогреля, в настоящее время ведется разработка более специфичных препаратов, влияющих на тромбоксановый путь активации тромбоцитов.
Это ридогрель – комбинированный ингибитор TX А2-синтетазы и антагонист рецепторов к TX А2/эндопероксиду PG – уже прошел в исследовании RAPT (Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial – Ридогрель против аспирина в открытии коронарных артерий) сравнение с аспирином у больных острым ИМ, которым вводили стрептокиназу [9, 30]. Терапия ридогрелем не улучшала раскрытия коронарных сосудов по данным ангиографии – первичной конечной точки исследования, тем не менее, при ретроспективном анализе было отмечено снижение частоты вновь возникших ишемических проявлений.
Другой препарат этой группы – это тербогрель, представляющий собой активный при пероральном применении ингибитор TX А2-синтетазы и антагонист рецепторов к TX A2 [9]. В доклинических исследованиях тербогрель показал выраженную способность предупреждать развитие тромбозов. Однако в исследовании на пациентах с первичной легочной гипертензией тербогрель приводил к снижению содержания метаболитов TX на 98%, которое у большого количества пациентов сопровождалось резкой болью в ногах, что, следовательно, ограничивает клиническое применение препарата [22].
В отличие от обнадеживающих данных, полученных при изучении внутривенных ингибиторов ГП IIb/IIIa, результаты исследования пероральных форм этой группы препаратов вызвали разочарование. Во всех исследованиях III фазы пероральных ингибиторов ГП IIb/ІІІа было обнаружено, что они при отсутствии какого-либо значительного успеха приводят к тяжелым кровотечениям. Проведенный мета-анализ четырех крупных исследований пероральных ингибиторов ГП IIb/IIIа не смог выявить успеха их применения, а, напротив, показал реальное увеличение общей смертности при назначении этих препаратов.
Несмотря на небольшой промежуток времени, прошедший с момента признания клопидогреля частью стандартной эффективной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, сейчас на стадии разработки находится еще ряд более мощных антитромбоцитарных препаратов, которые станут доступными уже в ближайшие несколько лет. Имеются данные, что соединение для внутривенного введения AR-C69931MX (Astra Zeneca), эффективнее клопидогреля угнетает агрегацию тромбоцитов. Интересно, что в этом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, и клопидогрель, и AR-C69931MX снижали экспрессию Р-селектина и, как следствие, уменьшали тромбоцитарно-нейтрофильную и тромбоцитарно-моноцитарную агрегацию, в то время как аспирин не обладал подобным свойством [28]. Полученные данные подтверждают концепцию о том, что угнетение АДФ-рецепторов приводит в одинаковой степени к антитромботическому и противовоспалительному эффекту. Большие надежды возлагаются на II фазу клинических исследований внутривенного введения AR-C69931MX при острых коронарных синдромах. Фармкомпании Eli Lilly, Millennium Pharmaceuticals и другие производители приступили также к разработке антагонистов P2Y12.
Исследование |
Количество пациентов |
Изучаемая популяция пациентов |
|
CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) |
19 185 |
Перенесенный инфаркт миокарда, инсульт, заболевания периферических артерий |
|
CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation) |
2116 |
Чрескожные вмешательства на коронарных сосудах |
|
CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) |
12 562 |
Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без элевации сегмента ST |
|
PCI-CURE (Percutaneous Coronary Intervention – Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) |
2658 |
Ветвь исследования CURE, проводившаяся среди больных, которые подверглись чрескожным операциям на коронарных сосудах |
Таким образом, применение других препаратов до сих пор не позволило превзойти угнетающее действие АСК на TX А2. Определенные клинические перспективы могут иметь другие модификации АСК, например, его производные, способствующие высвобождению окиси азота. В эксперименте терапия препаратом АСК, высвобождающим окись азота, снижала частоту рестенозов в сравнении с традиционной формой АСК.
В заключение необходимо отметить, что на фармацевтическом рынке Украины представлено несколько препаратов АСК и клопидогреля. Однако может ли быть уверен врач, назначая пациенту генерический аналог оригинального препарата (возможно, более дешевый), в том, что это лекарственное средство обладает таким же терапевтическим эффектом и так же безопасно в отношении развития побочных реакций? Очевидно, что при выборе препарата основным критерием является не цена, а его эффективность и безопасность.
Список литературы находится в редакции
/thumbs/widget_RFT2011_04_21_9abfaad1ce858eba7abdcd53604c9a3b.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_03_92e5f95fa6cbb282cb6ae68f861ff60a.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_02_96a985ad3475b615b4176c7c2a6eba65.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_01_07e9f2a1b57e3f5c817688d0a66ff8a0.jpg)
