Розділи:
Огляд
Антагоністи кальцію у фармакотерапії артеріальної гіпертензії
сторінки: 56-58
Артеріальна гіпертензія (АГ) – домінуючий фактор ризику серцево-судинних ускладнень, особливо у пацієнтів літнього віку. Проведення антигіпертензивної терапії передбачає не лише стабільну нормалізацію артеріального тиску (АТ), а і запобігання життєвозагрозливим тромботичним ускладненням і максимальне зниження кардіоваскулярного ризику [34-36, 43].
Загальноприйнятою точкою зору щодо АГ є визнання центральної ролі іонів кальцію, рівень якого в гладеньких м’язах судин при цьому захворюванні значно зростає. Це не тільки безпосередньо впливає на електромеханічне сполучення в цих м’язах, а й ушкоджує інші транспортні системи мембрани клітин [15, 28, 44, 49].
Вікові зміни судин у хворих на АГ пов’язані переважно з ремоделюванням аорти і артерій еластичного типу, що проявляється дилатацією і потовщанням їх стінок. Це, в свою чергу, призводить до збільшення жорсткості артерій і підвищення пульсового тиску [8, 9, 48]. Підвищення пульсового тиску сприяє пошкодженню серця, мозку, нирок, особливо у хворих літнього віку [39, 41].
Одним із досягнень фармакології і кардіології є впровадження в клінічну практику в 80-х роках минулого століття антагоністів кальцію (АК), які стали засобами першого вибору в лікуванні АГ [2, 14, 19, 21].
| Препаратами вибору для хворих на ізольовану систолічну гіпертензію згідно з рекомендаціями Європейського товариства гіпертензії і Європейського товариства кардіологів (2007) є АК і діуретики [50]. Британське товариство гіпертензії рекомендує використовувати ці дві групи препаратів не тільки для пацієнтів з ізольованою АГ, але і для всіх хворих з АГ після 55 років [57]. |
Різнобічні ефекти АК вивчались у багатьох дослідженнях [42, 43, 53], зокрема увага акцентувалася на антигіпертензивній та антиангінальній дії АК з позитивним впливом на кінцеві точки [33, 35].
Існує багато типів кальцієвих каналів, але для серцево-судинної системи істотно важливими є L- і Т-канали. В гладеньких м’язах L-канали відіграють важливу роль в електромеханічному сполученні [7, 12].
Сучасні АК за впливом на функцію кальцієвих каналів поділяють на три групи:
1. Селективні АК з переважним впливом на судини. За хімічною структурою це похідні дигідропіридину (ніфедипін короткої дії, ніфедипін-ретард, фелодипін, амлодипін, лерканідипін).
2. Селективні АК з переважним впливом на серце. За хімічною структурою ця група препаратів належить до похідних фенілалкіламіну та бензотіазепіну (верапаміл, дилтіазем).
3. Неселективні АК, представником яких є похідне фенілалкіламіну фендилін.
За тривалістю дії АК поділяють на дві групи: препарати короткої і тривалої дії. Короткодіючі дигідропіридинові похідні повинні застосовуватись тільки у випадках надання невідкладної допомоги, а тривалодіючі препарати, які поступово вивільнюються з лікарської форми, призначають для довготривалого використання [3, 33, 34].
АК проявляють не лише антигіпертензивну дію, але і знижують ризик тромбозу, що відбувається унаслідок блокування надходження іонів кальцію в тромбоцити, пригнічення АДФ і колагеніндукованої агрегації [20, 55].
Антисклеротичний ефект АК пов’язаний із властивістю коригувати дисфункцію ендотелію, що зумовлено їх антиоксидантною і антипроліферативною дією [43, 45, 52].
Антиангінальні ефекти АК зумовлені збільшенням доставки крові до міокарда (за рахунок дилатації коронарних артерій), а також зниженням потреби міокарда в кровопостачанні (за рахунок зменшення післянавантаження). АК розширюють більшою мірою ті коронарні артерії, в яких відмічається атеросклеротичне ураження, тому відбувається перерозподіл крові від неішемізованих ділянок до ішемізованих [10].
Одним із факторів, що визначають АТ, є частота серцевих скорочень (ЧСС). Встановлено, що АК пролонгованої дії достовірно знижують ЧСС в середньому на 10 уд/хв. Цей факт пов’язують з відсутністю рефлекторної активації симпатоадреналової системи, що притаманно саме АК пролонгованої дії [16, 17].
Серед АК третього покоління найчастіше застосовують амлодипін [4, 8, 11, 18]. Для цього препарату характерні такі ознаки: більш передбачувана антигіпертензивна ефективність, пов’язана з високою біодоступністю і тривалістю дії (24-36 годин) [37]. Застосування амлодипіну не супроводжується підвищенням синтезу реніну і альдостерону [38].
Як показали дослідження, антиатерогенний ефект амлодипіну супроводжувався також зменшенням товщини комплексу інтима-медіа сонної артерії навіть при атеросклеротичному ураженні артерій більш ніж на 70%, з достовірним зниженням прогресування атеросклерозу і всіх кардіоваскулярних ускладнень [42].
У дослідженні відмічено позитивний вплив терапії амлодипіном на показники діастолічної функції лівого шлуночка у гіпертензивних хворих [24]. Це пояснювалось зниженням товщини стінки гіпертрофованого лівого шлуночка [47].
До останнього часу амлодипін використовували у вигляді рацемічної суміші право- і лівообертальних ізомерів. Нині встановлено, що властивість блокувати кальцієві канали L-типу належить переважно лівообертальному S-енантіомеру [19].
Судинорозширювальні властивості амлодипіну притаманні його S-енантіомеру, а R-енантіомер, діючи через кінінзалежні механізми, викликає надлишковий синтез оксиду азоту клітинами ендотелію [51, 59]. Для досягнення оптимальної терапевтичної дії S-амлодипіну потрібні дози препарату у два рази менші, що зумовлює меншу кількість побічних дій. При цьому відмічалось статистично значуще зниження рівня загального холестерину і тригліцеридів [1, 19].
У хворих літнього віку з ізольованою систолічною АГ S-амлодипін знижував систолічний АТ у дозі 2,5 мг. Більш тривалий ефект S-амлодипіну в порівнянні з амлодипіном-рацематом за рахунок більшого періоду напівжиття також сприяє зниженню імовірності виникнення рефлекторної тахікардії [56].
Таким чином, S-амлодипін є більш безпечною і більш тривало діючою альтернативою рацемату [51]. Використання ізольованого S-амлодипіну замість рацемічної суміші має багато переваг, тому що необхідна доза і системна токсичність можуть бути знижені [1].
Одним із найбільш ефективних із антигіпертензивних засобів в лікуванні АГ є АК фелодипін [9, 26], що характеризується високою вибірковою дією на прекапілярні резистивні судини. Його вплив на судинну тканину у сто разів сильніший, ніж на міокард. Така судинна селективність робить застосування цього препарату необхідним у лікуванні хворих із вадами функції серця, на які фелодипін майже не діє [23-25].
Згідно з результатами дослідження, під час 10-тижневого лікування хворих на АГ, асоційовану із ішемічною хворобою серця (ІХС), найбільший антигіпертензивний ефект серед всіх АК проявляв фелодипін, який одночасно поліпшував реологічні властивості крові [6].
Істотне місце в терапії АГ посідає похідне дигідропіридинів ІІІ покоління лерканідипін, який відрізняється від інших АК деякими особливостями. Препарат має своєрідну фармакокінетику, характеризується високою ліпофільністю і максимальним показником судинної селективності [40]. Ці властивості забезпечують надійний цілодобовий контроль АТ без активації симпато-адреналової системи [13, 22]. В клінічних дослідженнях [30] показано, що лерканідипін через три місяці лікування проявляє виражений антигіпертензивний ефект у пацієнтів з АГ другої стадії, а також поліпшує показники добового моніторування АТ, що підвищує якість життя пацієнтів.
Лерканідипін здатний поліпшувати церебральний кровотік у хворих з дисциркуляторною енцефалопатією (за даними транскраніальної ультразвукової доплерографії) і проявляти селективну дію щодо зниження міжпівкульної асиметрії кровотоку. Препарат вибірково діє на венозну систему головного мозку [27].
Показано, що лерканідипін виявляє нефропротекторні властивості [54], оскільки на відміну від інших АК препарат розширює не тільки привідні, але і відвідні артеріоли. Лерканідипін має високу гіпотензивну активність у хворих з хронічною нирковою недостатністю.
У хворих на АГ із ІХС під впливом лерканідипіну однаковою мірою зменшувались швидкість ранкового підвищення АТ і діастолічного АТ, що знижувало ризик ранкових подій [5].
У середині 90-х років ХХ сторіччя при лікуванні гострого коронарного синдрому ніфедипіном короткої дії було показано, що при його застосуванні підвищується ризик несприятливих наслідків. Після цього було встановлено шляхи усунення окремих недоліків цієї групи лікарських засобів. З’явилися препарати тривалої дії. У рандомізоване дослідження STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly) були включені хворі 60-79 років з АГ, які протягом 2,5 років отримували ніфедипін тривалої дії. У пацієнтів спостерігалось достовірне зниження ризику серцево-судинних ускладнень. Крім того, встановлено, що трирічна терапія хворих на АГ ніфедипіном тривалої дії уповільнює процес кальцифікації коронарних артерій.
| АК слід використовувати у випадках, коли протипоказані β-адреноблокатори, а також у хворих з дисліпідемією і метаболічним синдромом. |
| За рекомендаціями Європейського товариства гіпертензії і Європейського товариства кардіологів (2007), застосування комбінованої терапії є головною умовою ефективного контролю АТ у більшості пацієнтів з АГ. При цьому використання фіксованих комбінацій на початку лікування сьогодні вважається одним із шляхів формування прихильності пацієнтів до лікування. |
Використання «політаблеток», до складу яких входять препарати з різною фармакокінетикою і фармакодинамікою, багатокомпонентних фіксованих комбінацій є одним із перспективних напрямів профілактики різних ускладнень у певних категорій пацієнтів з АГ [10, 32].
Фіксована комбінація лівообертального ізомеру амлодипіну і тіазидного діуретика гідрохлоротіазида Азомекс Н ефективно знижує тиск у хворих з АГ літнього віку. При ізольованій АГ зниження систолічного АТ не супроводжується змінами діастолічного АТ, що дає змогу вважати безпечним застосування згаданого препарату в цієї категорії пацієнтів [29].
Однією з основних причин серцево-судинної смертності є хронічна серцева недостатність. Значна кількість випадків серцевої недостатності зумовлена діастолічною дисфункцією лівого шлуночка [58]. Азомекс Н нормалізує добовий профіль АТ, не викликає надмірного зниження АТ в нічні години, що проявляється нормалізацією добового індексу і зменшенням варіабельності АТ, особливо в нічний період. Позитивний вплив Азомексу Н на морфофункціональні властивості сонних артерій супроводжується поліпшенням мозкового кровообігу і зниженням підвищеного тонусу мозкових судин. Лікування Азомексом Н сприяє суттєвому поліпшенню релаксації лівого шлуночка і достовірному зменшенню індексу маси міокарда лівого шлуночка за рахунок зменшення товщини стінок лівого шлуночка і його порожнини, а також розміру лівого передсердя.
Інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) периндоприл здатний зменшувати ендотеліальну дисфункцію, тому є високоефективним засобом терапії серцево-судинних захворювань. Препарат активно зменшує ремоделювання серця у пацієнтів після інфаркту міокарда, знижує ризик кардіоваскулярної смертності і госпіталізації з приводу серцевої недостатності. Сучасна тенденція в кардіоваскулярній медицині полягає в більш широкому використанні комбінованої терапії. Накопичені дані вказують на те, що комбінована терапія для вторинної профілактики кардіоваскулярної патології повинна включати ІАПФ. В англо-скандинавських дослідженнях показано, що комбінація амлодипін + периндоприл значно зменшувала загальну смертність і ризик інсульту [10, 31, 46].
У дослідженні ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm) комбінація амлодипіну і периндоприлу виявилася особливо ефективною у пацієнтів з ІХС у поєднанні з АГ. До того ж обидва препарати є метаболічно нейтральними. Вплив комбінації на центральний аортальний тиск указує на особливу ефективність її в ситуаціях з підвищеним пульсовим тиском, наприклад у людей літнього віку.
Комбінація ІАПФ і амлодипіну має більш виражений вплив на зниження АТ і профілактику кардіоваскулярних ускладнень, ніж інші, зокрема комбінація β-адреноблокатора і тіазидного діуретика [46].
Спираючись на дані доказової медицини, слід вважати, що комбінація периндоприл + амлодипін є вибором для багатьох пацієнтів з АГ і ІХС або обома цими захворюваннями.
Таким чином, проведення антигіпертензивної терапії необхідне не тільки для нормалізації АТ, але і для запобігання життєвозагрозливим тромботичним ускладненням і максимального зниження кардіоваскулярного ризику. Відомі вчені світу довели, що в патогенезі АГ відіграють роль іони кальцію. Зважаючи на це, а також ґрунтуючись на результатах клінічних випробовувань, застосування антагоністів кальцію в лікуванні серцево-судинних захворювань, зокрема АГ та ІХС, слід вважати виправданим.
Список літератури знаходиться в редакції
/thumbs/widget_RFT2011_04_21_9abfaad1ce858eba7abdcd53604c9a3b.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_03_92e5f95fa6cbb282cb6ae68f861ff60a.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_02_96a985ad3475b615b4176c7c2a6eba65.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_01_07e9f2a1b57e3f5c817688d0a66ff8a0.jpg)
