Бронхолегочный аспергиллез: проблемы диагностики и лечения

Аспергиллы встречаются повсеместно. В быту их можно встретить в виде белой или зеленоватой плесени на овощах, фруктах, гнилом дереве. Их выделяют из почвы, воздуха, воды. Особенно насыщен спорами грибов воздух во влажных, плохо вентилируемых помещениях. Источниками аспергиллов являются вентиляционные и душевые системы, кондиционеры, ингаляторы, увлажнители воздуха, старые подушки и книги, почва комнатных растений, пищевые продукты (овощи, орехи, молотый черный перец, чай в пакетиках и др.), биологические отходы, гниющая трава, сено и тому подобное.
Заражение происходит преимущественно ингаляционным путем. Споры могут обсеменять слизистую оболочку дыхательных путей, околоносовых синусов, достигать бронхиол и альвеол. Наиболее опасными считаются аспергиллы, развивающиеся на древесине, менее опасными – живущие на пищевых продуктах.
Особенно подвержены поражению аспергиллами больные сахарным диабетом. Также болезнь часто встречается у работников животноводческих ферм, ткацких и хлопкоперерабатывающих предприятий, пивоваренных заводов, зернохранилищ и мукомольных предприятий; у библиотечных и аптечных работников; у голубеводов, так как голуби болеют аспергиллезом чаще других птиц.
Следующие группы риска составляют реципиенты органов для трансплантации; больные СПИДом; лица, длительно и в значительных дозах принимающие кортикостероидные гормоны и иммунодепрессанты, в том числе и в связи с хроническими болезнями легких; больные с агранулоцитозом и апластической анемией; онкологические пациенты, получающие цитостатическую терапию.
К преморбидному фону можно также отнести хроническую легочную патологию: муковисцидоз, бронхоэктатическую болезнь, кистозную гипоплазию легких, туберкулез (особенно кавернозный), хронические обструктивные заболевания легких и другие; к предрасполагающим факторам – операции на органах грудной клетки; инвазивные методы исследования трахеобронхиального дерева.
Бронхиальная астма, особенно гормонозависимая, с одной стороны, является благоприятным состоянием для присоединения аспергиллеза, а с другой – проявлением сенсибилизации к антигенам грибов. Примерно такая же ситуация с бронхоэктатической болезнью: бронхоэктазы могут быть следствием длительно текущего легочного аспергиллеза.
Перитонеальный диализ, постановка венозных катетеров, длительная антибактериальная терапия, нарушение функции печени, хронический алкоголизм также способствуют развитию аспергиллеза.
Изредка аспергиллез встречается у лиц без иммуносупрессии. Возможна генетическая предрасположенность к грибковым заболеваниям. Аспергиллез неконтагиозен и не передается от человека к человеку.
Этиология и патогенез. Возбудителями болезней являются около 20 видов аспергиллов из более чем 100 известных науке [5]. У человека это преимущественно Aspergillus fumigatus (90% случаев), A. flavus (10%), A. niger (менее 2%), изредка A. nidulans [7]. A. niger связывают с тяжелым торпидным течением бронхолегочного аспергиллеза.
У людей с нормальной иммунной системой основная масса спор гриба, попадающих в организм, элиминируется за счет мукоцилиарного клиренса. Остатки спор и мицелия фагоцитируются альвеолярными макрофагами. В дальнейшем осуществляется киллинг спор альвеолярными макрофагами путем переваривания их в фаголизосомах, однако фагоцитированные макрофагами споры могут персистировать там продолжительное время. Повреждение и элиминация гиф гриба осуществляется главным образом нейтрофилами.
При нарушении функции альвеолярных макрофагов и нейтрофилов споры гриба могут прорастать и формировать гифы, способные к инвазии.
Гифы аспергиллов пенетрируют, вероятно, при помощи освобождения протеиназ и фосфолипаз, в слизистую оболочку бронхов и прилегающую легочную ткань, которая реагирует некротизирующим пневмонитом.
Аспергиллы обладают тропизмом к кровеносным сосудам. Они проникают в сосудистые стенки, где происходит их дальнейший рост, следствием которого может быть тромбоз сосуда и инфаркт перфузионно-зависимой области ткани легкого или гематогенная диссеминация и вовлечение в процесс отдаленных тканей [7].
Классификация. Общепринятой классификации бронхолегочного аспергиллеза не существует.
Для практических целей используется следующая классификация [2]:
1. Заболевания, связанные с гиперчувствительностью больного:
a. Бронхиальная астма;
b. Экзогенный аллергический альвеолит;
c. Аллергический бронхолегочный аспергиллез;
2. Неинвазивный аспергиллез:
a. Аспергиллома;
b. Трахеобронхит;
3. Инвазивный легочный аспергиллез:
a. Пневмония;
b. Абсцесс;
4. Варианты развития заболевания:
a. Неинфекционный (бронхиальная астма, экзогенный аллергический альвеолит);
b. Инфекционный непатогенный (аллергический бронхолегочный аспергиллез);
c. Инфекционный патогенный (пневмония).
Неинфекционной формой аспергиллеза считают наличие процесса и положительных результатов серологических тестов на антигены грибов при отсутствии роста грибов на специальных питательных средах. При наличии такого роста говорят об инфекционной форме. При патогенном аспергиллезе происходит проникновение спор гриба в ткань легкого.
Согласно Международной классификации заболеваний 10-го пересмотра (1995 г.), различают такие формы аспергиллеза легких:
В44 Аспергиллез;
Включено:
аспергиллома;
В44.0 Инвазивный легочный аспергиллез;
В44.1 Другие формы легочного аспергиллеза;
В44.2 Тонзиллярный аспергиллез;
В44.7 Диссеминированный аспергиллез;
В44.8 Другие формы аспергиллеза;
В44.9 Аспергиллез, неуточненный.
Клинические проявления. У иммунокомпетентных лиц возможно бессимптомное носительство, колонизация слизистой оболочки дыхательных путей грибами либо же неинвазивный аспергиллез (аспергиллома). При углублении иммунных расстройств он может трансформироваться в инвазивную форму, имеющую острое, подострое или хроническое течение.
В последнее время участились случаи риноцеребрального аспергиллеза, проявляющиеся болью и отеками вокруг глаз, ретроорбитальными болями, офтальмоплегией, синуситом с деструкцией костной ткани [8].
Инвазивный аспергиллез легких включает формы инфекции, возникшие вследствие пенетрации гриба сквозь эпителиальный барьер нижних дыхательных путей.
Начало заболевания малосимптомно: признаки общей интоксикации, субфебрилитет. В дальнейшем появляются симптомы обычной пневмонии с лихорадкой, ознобом. Часто наблюдается кашель с выделением большого количества зеленоватой мокроты, кровохарканье, боли в грудной клетке, выраженная одышка.
Летальность при инвазивном легочном аспергиллезе достигает 90% при поздней диагностике [8]. Часто причиной смерти является массивное легочное кровотечение.
В некоторых случаях сапрофитная форма заболевания проявляется аспергилломой – опухолевидной формой локализованного аспергиллеза, которая может протекать бессимптомно. Однако в большинстве случаев клинические проявления все же имеются, преимущественно в виде кровохарканья, особенно при росте аспергилломы. Гриб сапрофитирует главным образом в санированных туберкулезных кавернах, полостях, возникших после абсцессов, инфарктов легких, в бронхоэктазах. Формирование аспергилломы наблюдается также в полостях деструкции легкого при остром и хроническом инвазивном аспергиллезе, в крупных сосудах, в просвете дилятированного бронха при аллергическом бронхопульмональном аспергиллезе. Вообще, аспергиллома – наиболее характерное проявление аспергиллеза легких.
Бронхиальная астма, связанная с гиперчувствительностью к грибам рода Aspergillus, отличается тяжелым течением, требующим применения высоких доз глюкокортикостероидов. Отмечаются приступы удушья при влажной погоде, во влажных помещениях; при употреблении продуктов, содержащих антигены грибов (например, сухие и шампанские вина) [2]. В крови определяются высокие титры IgE и IgG к антигенам плесневых грибов.
Экзогенный аллергический альвеолит, связанный с аспергиллами, по своим клиническим проявлениям мало отличается от такового, вызванного другими причинами, сопровождается повышением титра IgG и циркулирующих иммунных комплексов. Острая форма заболевания проявляется через 4-6 часов (инкубационный период может удлиняться до 2-3 суток) после вдыхания спор гриба. Она сопровождается кашлем, лихорадкой, одышкой, миалгией, артралгией, рассеянными влажными и сухими хрипами в легких, лейкоцитозом, очаговой диссеминацией в легких [1]. При длительном контакте с аллергенами грибов формируется хроническая форма заболевания, приводящая к формированию «сотового» легкого.
Особый интерес представляет аллергический бронхопульмональный аспергиллез – заболевание, протекающее с симптомами бронхиальной астмы; сопровождающееся кашлем с выделением мокроты грязно-серого цвета, повышением температуры тела, болями в грудной клетке, повышением содержания эозинофилов в периферической крови и мокроте, наличием транзиторных или персистирующих инфильтратов в легких, формированием бронхоэктазов, особенно проксимальных [6]. Развивается также легочный фиброз и дыхательная недостаточность. При этом не происходит специфического инвазивного поражения тканей грибом.
Диагностика бронхолегочного аспергиллеза – непростая задача. Инфекции грибами малосимптомны на ранних стадиях.
Наличие инвазивного аспергиллеза можно предположить в случае стойкой лихорадки, затяжного течения пневмонии, появления новых инфильтратов в легочной паренхиме на фоне массивной антибактериальной терапии, особенно у больных с иммунной недостаточностью.
Рентгенологические изменения преимущественно имеют вид неоднородного фокусного образования размером 3-4 см, с ячеистой структурой и относительно тонкими и неравномерными по ширине перегородками. Контуры фокуса достаточно четкие, неровные. Окружающая ткань нерезко гипопневматизирована. Образования расположены чаще в проксимальных отделах сегмента. В направлении корня прослеживаются линейные тени в виде измененных стенок бронхов и уплотненной перибронхиальной и периваскулярной ткани [9].
Возможно развитие абсцессов с фестончатым внутренним контуром и широким инфильтративным валом, от которого отходит дорожка к корню [2].
Рентгенография органов грудной клетки довольно часто не обнаруживает патологических процессов в легких, поэтому для ранней диагностики инвазивного легочного аспергиллеза необходимо проведение компьютерной томографии, по возможности с использованием высокоразрешающей техники, спиральной компьютерной томографии [7]. Она позволяет обнаружить очаговые округлые тени, вокруг которых имеется ореол меньшей плотности.
На рентгенограмме может также отмечаться, особенно в случае экзогенного аллергического альвеолита, картина «матового стекла», диссеминированные милиарные элементы, множественные мелкоочаговые инфильтраты [1, 3].
Актуальным остается вопрос дифференциальной диагностики с карциноматозом, онкозаболеванием, туберкулезом, пневмонией, вызванной другими инфекционными агентами.
При проведении фибробронхоскопии в полости пораженных бронхов выявляют белесоватые пробки из слизи, клеток эпителия, мицелия плесневого гриба. При цитологическом и бактериологическом исследовании смывов (бронхоальвеолярный лаваж) обнаруживается антиген (В-ІІ) [5].
Мицелий гриба может обнаруживаться в мокроте, биопсийном материале, отделяемом из носа. Культура аспергиллов – при посеве на специальные среды мокроты, смывов из бронхов, биопсийного материала, отделяемого из носа.
A. fumigatus обнаруживается при посеве на лабораторные среды мокроты примерно у 16% здоровых людей, поэтому более информативным для диагностики является повторное обнаружение элементов гриба, характерных «головок», наличие не менее 10 колоний в 1 мл, особенно с увеличением их числа в динамике [1]. В тоже время посев позволяет обнаружить грибы при остром инвазивном аспергиллезе лишь в 8-34% случаев [5].
При возможности следует проводить определение специфических антител: иммуноглобулинов IgG, а для диагностики аллергического бронхолегочного аспергиллеза еще и IgE.
Однако серологические реакции нередко бывают как ложноположительными, так и ложноотрицательными. То же касается и результатов исследования методом полимеразной цепной реакции.
Определенное значение имеет наличие синусита с деструкцией костной ткани, макуло-папулярных высыпаний на коже с признаками некроза.
Рентгенологическая картина аспергилломы очень характерна: обнаруживается округлая мицетома внутри легочной полости с утолщенными стенками, в дальнейшем происходит секвестрация с серповидным просветлением, прослойкой воздуха вокруг секвестра, напоминающей полумесяц или мениск. Иногда секвестр может перемещаться при изменении положения тела, быть круглым, овальным, неправильной формы [8]. Можно заметить толстую стенку полости, утолщенную плевру.
В случае аллергического бронхолегочного аспергиллеза критериями диагностики являются:
• бронхообструктивный синдром;
• эозинофилия (более 0,4 млрд/л);
• «летучие» инфильтраты на рентгенограмме легких;
• проксимальные бронхоэктазы;
• увеличение содержания общего IgE в сыворотке крови (более 1000 нг/мл);
• обнаружение специфического IgE в сыворотке крови;
• обнаружение специфического IgG в сыворотке крови;
• положительная кожная проба с аллергеном аспергиллов;
• выделение культуры аспергиллов из мокроты или смывов из бронхов.
Считается, что для диагностики аллергического бронхолегочного аспергиллеза необходимо не менее 6 критериев [8].
Однако в практической деятельности встречается ряд трудностей: значительная вариабельность лабораторных критериев, их зависимость от проводимого лечения (например, отсутствие эозинофилии на фоне кортикостероидной терапии), появление эозинофильных инфильтратов и бронхиальной астмы в разное время, часто отсутствие бронхоэктазов и так далее.
Требуется дифференциальная диагностика с целым рядом других легочных эозинофилий [4, 6].
Возможно также проведение пробной терапии с полной дозой антифунгальных препаратов в течение 7 дней.

Лечение. Прежде всего, следует заметить, что большинство плесневых грибов, в том числе и Aspergillus, нечувствительны к флуконазолу.
При бессимптомной аспергилломе показано наблюдение. При развитии или высоком риске осложнений (повторное кровохарканье, легочное кровотечение, инвазивный рост) показано хирургическое удаление аспергилломы.
Однако нужно учесть, что в ряде случаев аспергилломы редуцируются и исчезают без оперативного лечения. В то же время, нередки осложнения и рецидивы после операции.
Для терапии инвазивного аспергиллеза легких (а также аспергилломы), в частности, с целью предоперационной подготовки, в случаях множественных аспергиллом, препаратом выбора является амфотерицин В в дозе 1,0-1,5 мг/кг/сутки внутривенно до стабилизации процесса. Средняя курсовая доза препарата составляет 1,5-2,0 г. Затем назначают итраконазол в дозе 400 мг/сутки на протяжении 2-6 мес [8].
У больных с менее выраженной иммуносупрессией возможна терапия с использованием только итраконазола: по 600 мг/сутки в течение 4 дней, затем по 400 мг/сутки 2-6 мес.
Амфотерицин В обладает рядом серьезных побочных эффектов: часто вызывает озноб и лихорадку, нефротоксичен, гастротоксичен, вызывает появление высыпаний на коже, нарушение ритма сердца и так далее. К тому же эффект препарата при инвазивных формах аспергиллеза не очень высок и составляет 10-40%. Итраконазол лучше переносится, но эффективность тоже невелика.
В последние годы на отечественном фармацевтическом рынке появился новый препарат из группы триазолов: вориконазол, обладающий широким антимикотическим действием, демонстрирующий большую клиническую эффективность по сравнению с итраконазолом и амфотерицином и меньшую токсичность, чем амфотерицин.
Препарат вводится в дозе 6 мг/кг два раза в первые сутки, затем – 4 мг/кг два раза в день на протяжении 7 дней (до 4 нед), а в дальнейшем – перорально по 200 мг два раза в сутки на срок от 4 до 24 нед.
Иная тактика используется для лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза. Купирование и профилактика бронхиальной обструкции, а также эозинофильных инфильтратов проводится с помощью системных кортикостероидов в дозе 0,5 мг/кг/сутки внутрь с последующим снижением до поддерживающей дозы (5-10 мг/сутки) на протяжении 3-6 мес.
Применение итраконазола по 200-400 мг/сутки на период от 1 до 6 мес после купирования синдрома бронхиальной обструкции способно снизить дозу и продолжительность приема кортикостероидов.
Возможно также лечение с использованием амфоглюкамина (амфотерицин В + метилглукамин), кетоконазола, флуцитозина, десенсибилизация аспергиллезными экстрактами [4].
Недавно для лечения инвазивных микозов разрешено использование нового эхинокандина – капсофунгина, выпускаемого во флаконах по 50 мг препарата, который разводится в 0,9% растворе хлорида натрия. В первый день вводится 70 мг один раз в сутки, потом 50 мг один раз в день внутривенно. Препарат может вызывать побочные действия (лихорадка, флебиты, головная боль, тошнота, высыпания на коже, повышение активности печеночных ферментов, иногда анафилаксия), но переносится лучше, чем амфотерицин В. Изучается возможность применения других эхинокандинов: микафунгина, анидулазофунгина [5].

Клинический случай. Больной Р., 1953 г. р., поступил на лечение в терапевтическое отделение районной больницы по месту проживания 3 апреля 2006 г. с жалобами на повышение температуры тела до 38 °С, небольшие боли слева под ключицей, усиливающиеся при глубоком дыхании, кашель с отделением незначительного количества мокроты зеленоватого цвета, выраженную общую слабость. Также отмечался единичный эпизод кровохарканья.
Пациент считал себя больным около 2-3 нед, приписывая имеющиеся симптомы гриппозному состоянию. Также известно, что больной курит, длительно злоупотребляет алкоголем.
На сделанной при поступлении рентгенограмме органов грудной клетки в проекции верхней доли левого легкого определялось неоднородное образование овальной формы размером 3-4 см.
В общем анализе крови: гемоглобин 118 г/л, лейкоциты 12,1 х 10⁹/л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, до 18% палочкоядерных, 6% эозинофилов.
Был поставлен диагноз левосторонняя абсцедирующая пневмония и назначена терапия: цефтриаксон, амикацин, метронидазол.
Через неделю ни клинических, ни рентгенологических изменений отмечено не было, в связи с чем больной переведен в пульмонологическое отделение областной больницы.
Консультация фтизиатра и торакального хирурга убедительных данных в пользу туберкулеза или онкопатологии не обнаружила.
Данные фибробронхоскопии: слизистая бронхов атрофична, цианотична, левый верхнедолевой бронх проходим, виден сероватый налет.
Данные компьютерной томографии: на фоне инфильтративных изменений в верхней доле левого легкого определяется полостное образование с однородным секвестром в центре, окруженное воздушной каймой.
В последующем были получены результаты микробиологического исследования смывов из бронхов, показавшие рост колоний A. fumigatus.
На основании скомпрометированного иммунного статуса (хронический алкоголизм), клинической картины, характерных рентгенологических изменений (особенно при проведении компьютерной томографии легких), данных культурального исследования был поставлен диагноз инвазивный аспергиллез легких, аспергиллезная пневмония верхней доли левого легкого.
Назначена терапия амфотерицином В, на фоне которой улучшилось общее самочувствие, снизилась температура тела до 37,0-37,2 °С. На обзорной рентгенограмме легких, сделанной через 10 дней, перед выпиской, видно овальное образование с прослеживающимся симптомом «полумесяца».
Больному назначена терапия итраконазолом, лечение по месту жительства. Видимо, в дальнейшем режим лечения не соблюдался, больной продолжал злоупотреблять алкоголем. Смерть на фоне явлений интоксикации и легочной недостаточности наступила в районной больнице по месту жительства через один год.

Выявление микотического компонента в этиологии тяжелой бронхиальной астмы, экзогенного аллергического альвеолита может служить основой для проведения элиминационных мероприятий.
Лечение аллергического бронхолегочного аспергиллеза проводится с использованием кортикостероидов и других противоастматических средств [6]. Однако использование антифунгальной терапии может значительно улучшить прогноз таких больных, хотя ее назначение в острый период, на фоне симптомов тяжелой астмы способно ухудшить течение процесса.
Роль аспергиллов в развитии различных бронхолегочных заболеваний требует дальнейшего изучения.

Литература.
1. Болезни органов дыхания / Под ред. Палеева Н.Р. Т. 2 – М.: «Медицина», 1989. – 512 с.
2. Брохолегочный аспергиллез: клинический разбор в Госпитальной терапевтической клинике ММА им. И. М. Сеченова // Врач. – 2000. – № 8. – С. 15-18.
3. Власенко С.Ю., Лебедин Ю.С., Норова Г.В. Легочный аспергиллез у больных с диссеминированными процессами в легких // Терапевтический архив. – 1996. – Т. 68. – № 3. – С. 80-83.
4. Мостовой Ю.М., Константинович Т.В. Эозинофильные поражения легких // Мистецтво лікування. – 2006. – № 3. – С. 20-23.
5. Незгода О.П., Тхоровский М.А. Інвазивний аспергільоз – актуальна проблема сучасності // Український пульмонологічний журнал. – 2008. – № 4. С. 69-72.
6. Овчаренко С., Чичкова Н., Морозова Н., Щедрина И., Капустина В. Яшунская Н. Дифференциальная диагностика легочных эозинофилий // Врач. – 2005. – № 10. – С. 3-7.
7. Пересада Л.А. Инвазивный легочный аспергиллез – случай из практики // Український пульмонологічний журнал. – 2005. – № 1. – С. 56-58.
8. Сахарчук И.И., Ильницкий Р. И. Воспалительные заболевания легких и плевры. – К.: «Книга плюс», 2006. – 296 с.
9. Стрепетова Т.Н., Соловьева Т.Н. Бронхолегочный аспергиллез // Вестник рентгенологии и радиологии. – 1993. – № 3. – С. 23-27.