Засади застосування β‑адреноблокаторів у лікуванні хронічної серцевої недостатності

Блокатори β-адренорецепторів ( β-адреноблокатори [БАБ]) за даними доказової медицини зараз включені як базисні до схеми лікування хронічної серцевої недостатності (ХСН) у всіх хворих, які не мають протипоказань до такої терапії (Європейські рекомендації з діагностики та лікування гострої та хронічної серцевої недостатності, 2008 р.). Однак власні практичні спостереження у стаціонарі та на поліклінічному етапі лікування показали, що тільки поодинокі хворі з ХСН тривало отримують ці рекомендовані препарати, причому цільова доза практично майже ніколи не досягається. Це зумовлює актуальність даної оглядової роботи, мета якої – акцентувати увагу лікарів практичної ланки, студентів старших курсів, інтернів, ординаторів, аспірантів на необхідності тривалого базисного застосування β-адреноблокаторів та, особливо, на важливості титрування їх дози до досягнення цільового рівня, що є запорукою адекватного лікування.

Проблема хронічної серцевої недостатності та її лікування
Незважаючи на успіхи у вивченні патогенезу та можливості ранньої діагностики й лікування, проблема ХСН є однією з найбільш актуальних у сучасній медицині, що зумовлено постійним ростом її частоти та високою летальністю [1, 2]. У країнах Європи на серцеву недостатність страждає 1-9% населення. Частота серцевої недостатності збільшується з віком: серед осіб старших 65 років вона досягає 10-29% [2, 5]. Прогноз для життя хворих із ХСН практично не відрізняється від прогнозу для злоякісних новоутворень: у середньому 60% хворих умирають впродовж 5 років після встановлення діагнозу, а серед хворих із ІV функціональним класом ХСН половина вмирає впродовж року [1, 2, 5]. За концепцією єдиного серцево-судинного континуума, основними факторами ризику ХСН є ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія та цукровий діабет 2 типу [9].
Історія застосування БАБ для терапії хворих із серцевою недостатністю налічує тільки 35 років. Першим β-адреноблокатором, який мав практичне призначення, став пропранолол, синтезований J.W. Black у 1964 р. За це відкриття через 24 роки він отримав Нобелівську премію (1988 р.), причому створення БАБ було названо найвеличнішим проривом у лікуванні серцевих хвороб із часу відкриття дигіталісу 200 років тому.
Широке використання БАБ у клінічній практиці почалося з публікації B. Prichard, P. Gillam (1964 р.), яка була присвячена застосуванню пропранололу в лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію. БАБ спочатку не рекомендувалися для лікування серцевої недостатності через побоювання викликати подальше зниження скоротливої здатності міокарда та виявлене погіршення гемодинаміки після парентерального введення БАБ. Однак у січні 1973 р. доктором Finn Waagstein з Ґетеборга (Швеція) була ініційована терапія серцевої недостатності із застосуванням БАБ [29]. Із того часу дані щодо необхідності використання БАБ у лікуванні ХСН були підтверджені багатьма мультицентровими дослідженнями [22-26].
Завданням лікування ХСН є збільшення тривалості життя хворих та зменшення потреб у госпіталізації. Можливі три медикаментозні підходи до покращання систолічної та діастолічної функцій міокарда: 1) гемодинамічне розвантаження серця – вазодилятатори, діуретики, БАБ, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), 2) посилення інотропної функції міокарда – глікозидні та неглікозидні кардіотоніки, 3) запобігання ремоделюванню серця – ІАПФ, БАБ [9, 19]. Дисбаланс нейрогормонів є основною перспективною точкою прикладання терапії ХСН [12]. Тому патогенетично обґрунтованими є препарати, які здатні блокувати або ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС) – ІАПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА ІІ); або симпатоадреналову систему – БАБ.

Патогенетичне обґрунтування застосування БАБ у лікуванні ХСН
Змінити уявлення про використання БАБ для лікування ХСН дозволили накопичені дані про патогенетичну роль активації симпатоадреналової системи як при маніфестній ХСН, так і при безсимптомній систолічній дисфункції лівого шлуночка (ЛШ) [1, 2].
Нейрогормональна модель ХСН включає тривалу гіперактивацію симпатоадреналової системи, РААС, передсердного натрій-уретичного фактора, збільшення концентрації норадреналіну у плазмі крові [1, 2, 5, 19]. Зростання симпатичної активності у хворих із ХСН носить адаптивний характер, спрямований на підвищену катехоламінову стимуляцію серця, судин та нирок. Однак за умов надмірної та тривалої стимуляції адаптивна відповідь трансформується у дезадаптивну, що призводить до поглиблення перенавантаження, пошкодження міокарда та прогресування ХСН. Негативними ефектами тривалої активації є: вазоконстрикція та затримка іонів натрію та рідини, збільшення напруження стінки серця, розвиток міокардіальної ішемії, прямий кардіотоксичний ефект катехоламінів, порушення виходу, зворотного захоплення та місцевої концентрації норадреналіну, запуск процесів ремоделювання міокарда, стимуляція патологічної гіпертрофії міокарда [9, 17, 18].
Важливим негативним ефектом за умов розвитку ХСН є порушення рецепторного апарату кардіоміоцитів (десенситизація чи тахіфілаксія постсинаптичних адренорецепторів, зміна активності та експресії G-протеїну) [9, 18]. Важливо, що в умовах тривалої гіперактивності симпатоадреналової системи значне зменшення кількості та щільності β-адренорецепторів на кардіоміоцитах відбувається на тлі одночасного збільшення активності РААС із утворенням ангіотензину ІІ [18].
БАБ за умов ХСН мають різноманітний вплив на усіх рівнях – органному, клітинному [17, 18] (табл. 1). Вони зменшують дисфункцію та загибель кардіоміоцитів унаслідок як некрозу, так і апоптозу, зменшують кількість гібернованих кардіоміоцитів, підвищують щільність та афінність β-рецепторів на поверхні клітин, зменшують гіпертрофію міокарда та ступінь ішемії у спокої, знижують частоту серцевих скорочень (ЧСС) та мають антифібриляторну дію. Окрім того, було встановлено, що БАБ за умов тривалого застосування дають невелике, але виразне збільшення скоротливої здатності міокарда [3, 9, 17, 18]. Парадоксально, але за здатністю коригувати порушення насосної функції міокарда БАБ, яким теоретично притаманна негативна інотропна дія, є найбільш ефективними серед сучасних засобів лікування ХСН [12].
Точний механізм позитивного впливу БАБ на ремоделювання та систолічну дисфункцію ЛШ остаточно не встановлений. Вважається, що мають значення зменшення гіпертрофії кардіоміоцитів, захист від кардіотоксичної дії норадреналіну та від перевантаження кардіоміоциту іонами кальцію, що пов’язано з підвищенням внутрішньоклітинного вмісту циклічного АМФ за умов стимуляції β-рецепторів, пригнічення апоптозу від оксидативного стресу [1, 2, 18].
Переваги використання блокади β-адренорецепторів за умов серцевої недостатності зумовлені не тільки зменшенням активації симпатичної нервової системи. Встановлено, що секреція реніну регулюється частково симпатоадреналовою системою та пригнічується БАБ. Блокада β-адренорецепторів зменшує рівні реніну та ангіотензину ІІ у пацієнтів із серцевою недостатністю незалежно від супутньої терапії ІАПФ, а за умов одночасного застосування зменшує частоту «ефекту вислизання», який викликає зменшення ефективності лікування ІАПФ із часом [1, 2].
Важливе значення у механізмах дії БАБ має їх ренопротективний ефект. Хоча вплив цих препаратів на функцію нирок у хворих із ХСН вивчений та описаний недостатньо, є дані, що вони знижують частоту погіршення клубочкової фільтрації, що, ймовірно, забезпечується покращанням систолічної функції ЛШ [1, 2].

Дані доказової медицини щодо застосування β-адреноблокаторів для лікування ХСН
У 90-ті роки ХХ ст. були проведені численні багатоцентрові дослідження (усього 25 досліджень), що продемонстрували можливість застосування БАБ при ХСН (табл. 2) [22-26]: MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Study, 1993 р.) (перше дослідження, 338 пацієнтів) та три найбільш важливі, які були передчасно зупинені внаслідок явної переваги застосування БАБ – CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II, 1998 р.), MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure, 1999 р.), COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial, 2001 р.). Останнє дослідження SENIORS (Study of Effects Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure, 2004 р.) було присвячене лікуванню небівололом осіб літнього віку з ХСН.
За результатами проспективного рандомізованого дослідження COPERNІCUS (2001 р.), у якому взяли участь 2289 пацієнтів із ХСН І-ІІІ функціональних класів за класифікацією Нью-Йоркскої асоціації кардіологів (New York Heart Association – NYНА), застосування карведилолу на 35% знижує рівень загальної смертності, на 26% зменшує кількість госпіталізацій, зумовлених серцево-судинними захворюваннями, на 33% – кількість госпіталізацій, спричинених безпосередньо ХСН [5-7]. У дослідженні CAPRІCORN була доведена ефективність застосування карведилолу, який на 23% знижував рівень смертності у хворих, що перенесли інфаркт міокарда. У завершеному дослідженні SENIORS, котре охопило 2128 пацієнтів старших 70 років із фракцією викиду ЛШ менше 35%, доведено позитивний вплив небівололу на смертність та кількість госпіталізацій у порівнянні з плацебо [22].

Які β-адреноблокатори показані для лікування ХСН?
Перелік БАБ для лікування ХСН жорстко обмежений [11, 20]. На сьогодні підтверджена ефективність (достовірне зниження частоти загальної і серцевої смертності, випадків декомпенсації ХСН, повторних госпіталізацій) для карведилолу та двох селективних БАБ – бісопрололу та метопрололу, які з 1999 р. належать до основних засобів терапії ХСН. Європейське товариство кардіологів та Асоціація кардіологів України додатково включили до цього переліку небіволол та зробили акцент на окремій формі метопрололу – метопрололу сукцинаті CR/XL [1, 7, 11, 20] (табл. 3).
Зіставлення результатів контрольованих досліджень свідчать про приблизно однаковий вплив цих рекомендованих препаратів на кінцеві точки досліджень (ризики загальної, раптової чи серцево-судинної смерті, кількість госпіталізацій), а наявні розходження результатів можуть бути пов’язані з відмінностями в досліджуваному контингенті та базисній терапії.
Карведилол належить до неселективних БАБ, які крім β-рецепторів діють також і на α-рецептори. Він має спорідненість до β₁-адренорецепторів, що проявляється зменшенням їх щільності на поверхні клітин, компенсаторним підвищенням чутливості існуючих рецепторів до норадреналіну. Окрім того, карведилол блокує β₂-рецептори, які становлять 40% загальної кількості адренорецепторів у міокарді та зумовлюють пресинаптичне вивільнення норадреналіну. Блокування постсинаптичних β₁-адренорецепторів під дією карведилолу викликає вазодилятацію, зменшення загального периферійного опору, зменшує післянавантаження та потребу міокарда в кисні. Завдяки неселективності карведилол має більш виражений антифібриляторний ефект та запобігає розвитку гіпокаліємії. Крім того, у процесі блокування пресинаптичних β₂-адренорецепторів карведилол зменшує вивільнення норадреналіну із симпатичних нервових закінчень.
Описано, що у хворих із серцевою недостатністю ІІА-ІІБ стадії на фоні ішемічної хвороби серця, гіпертензивного серця, дилятаційної кардіоміопатії, які приймали Корвазан (карведилол, «Артеріум», Україна) протягом 10 тиж, істотно поліпшилася систолічна функція ЛШ, підвищилася толерантність до фізичного навантаження, зросла якість життя. Це супроводжувалося негативним інотропним ефектом та зменшенням артеріального тиску [4]. Вираженість серцевої недостатності за умов застосування карведилолу зменшилася на один функціональний клас [15]. Застосування карведилолу супроводжувалося позитивними змінами реологічних властивостей крові [14].
Бісопролол, метопролол та небіволол належать до β₁-селективних препаратів, з-поміж них індекс селективності найвищий у бісопрололу (хоча дані неоднозначні щодо порівняння його селективності з небівололом).
Бісопролол є високоселективним БАБ, який практично повністю абсорбується з травного тракту, має тривалий період напіввиведення, що дає можливість застосовувати препарат 1 раз на добу. Імовірні біологічні механізми дії бісопрололу за умов ХСН включають зменшення серцевої активності, блокаду норепінефрин-опосередкованого росту міозитів, профілактику токсичного впливу катехоламінів на міозити (зменшення апоптозу), збільшення міокардіального пулу катехоламінів, регуляцію функції β₁-рецепторів, зменшення центральних симпатичних впливів, антиаритмічну дію, вплив на несимпатичні гуморальні, пара- та автокринні механізми стимуляції, покращення міокардіальної біоенергетики. При цьому зменшується переповнення кардіоміоцитів кальцієм, покращується діастолічна функція серця [13]. Крім того, бісопролол має позитивний вплив на ліпідний обмін та антиоксидантну дію. Важливе значення для хворих із ХСН має позитивний вплив на реологічні властивості крові, що проявляється у поліпшенні захисних властивостей ендотелію, зменшенні агрегаційної здатності тромбоцитів, нормалізаціі про- та антикоагулянтної систем [14].
Метопролол – селективний БАБ без внутрішньої симпатоміметичної та мембраностабілізуючої дії, має частковий вазодилятуючий ефект. Метопролол випускається у вигляді солі внаслідок низької розчинності у воді. Звичайні таблетовані форми з негайним вивільненням містять тартрат, у той час як форми зі сповільненим та контрольованим вивільненням – менш розчинні солі (фумарат та сукцинат). Встановлено, що вид солі зумовлює різницю у фармакокінетиці та швидкості надходження препарату в кров, що привело до синтезу ретардних форм [20]. Метопрололу тартрат, який використовувався у нашій країні упродовж багатьох років, зараз виключений зі списку засобів лікування ХСН, оскільки не отримано доказів його істотного впливу (дослідження MDC, 1993 р.; COMET, 2003 р.) [8]. Найкращі фармакологічні властивості для лікування ХСН має метопрололу сукцинат CR/XL (дослідження MERIT-HF, 1999 р.) [11, 25, 27].
Доведена здатність метопрололу сукцинату впливати на параметри ремоделювання ЛШ у безсимптомних хворих із систолічною дисфункцією (фракція викиду менше 40%) (дослідження REVERT, 2007 р.) [26]. Важливою властивістю метопрололу сукцинату для лікування СН є антиатеросклеротичний ефект (дослідження BCAPS, 2001 р.; ELVA, 2002 р.) [23, 24], що доведений лише для цієї форми.
Небіволол є високоселективним БАБ третього покоління, який модулює синтез азоту ендотелієм судин та викликає ендотелій-залежну вазодилятацію. Ефективність його у лікуванні ХСН доведена у дослідженні SENIORS [22]. Точний механізм позитивного впливу небівололу на ХСН ще не з’ясований. Скоріше за все, він зумовлений здатністю зменшувати напруження стінок ЛШ та зменшувати нейрогуморальну регуляцію. Важливим моментом є здатність запобігати розвитку гострих коронарних подій. Препарат має високу переносимість, що, ймовірно, зумовлено його NO-моделювальною дією. Установлено, що ефективність терапії серцевої недостатності небівололом не залежить від статі, віку хворого та фракції викиду [28].

Яким хворим із ХСН показані β-адреноблокатори?
На ґрунті рандомізованих досліджень установлена рекомендація щодо обов’язкового використання БАБ у всіх групах пацієнтів із ХСН, які не мають протипоказань. Виняток можуть становити пацієнти з мінімальним ступенем серцевої недостатності, у яких за наявності лівошлуночкової дисфункції відсутня клінічна симптоматика серцевої недостатності під час звичайних фізичних навантажень. У таких випадках БАБ призначаються тоді, коли у хворого був в анамнезі інфаркт міокарда (дослідження CAPRICORN – карведилол) або є інші показання до призначення БАБ. Ефект від лікування ХСН із застосуванням БАБ більш виражений у хворих із тахікардією та високим артеріальним тиском. БАБ можуть бути з обережністю призначені пацієнтам із віднедавна некомпенсованою ХСН з метою зниження частоти госпіталізацій [11].
Кандидатами для призначення БАБ вважають хворих із підвищеним ризиком раптової серцевої смерті (наприклад, із шлуночковою тахікардією в анамнезі), інфарктом міокарда в анамнезі, хворих зі слабко вираженою серцевою недостатністю, зменшенням функції нирок, супутньою стенокардією. Хворим віком старше 70 років лікування доцільно проводити небівололом [28]. Препаратом вибору у хворих із тахікардією та низьким артеріальним тиском є бісопролол [3].

Методика призначення β-адреноблокаторів
Слід пам’ятати, що БАБ не є засобами невідкладної допомоги й не виводять хворих зі стану декомпенсації та гіпергідратації. Існують три стратегії застосування БАБ у хворих із ХСН, підтверджені даними рандомізованих досліджень [3, 21]:
1) початок терапії з БАБ (доведено дослідженням CIBIS III);
2) початок терапії з ІАПФ із наступним приєднанням БАБ (доведено дослідженням MERIT-HF);
3) комбінована стартова терапія з одночасним використанням БАБ та інших базових препаратів.
За рекомендаціями з лікування ХСН слід починати терапію з ІАПФ, а БАБ призначати додатково після досягнення максимальних доз ІАПФ. Проте така послідовність є випадковою, вона склалась історично відповідно до часу вивчення дії препаратів. На практиці найчастіше лікарі дотримуються третьої стратегії застосування БАБ, коли їх призначають хворим із ХСН на фоні застосування діуретиків та ІАПФ [21].
Особливу актуальність має питання призначення терапії на ранніх стадіях серцевої недостатності. Слід звернути увагу на те, що за умов формування ХСН симпатична нервова система активується раніше за РААС, а вміст норепінефрину в плазмі крові є важливим предиктором раптової смерті на ранніх стадіях хвороб серця. Оскільки БАБ порівняно з ІАПФ активніше запобігають підвищенню рівня норепінефрину, вже на ранніх стадіях доцільним є призначення у першу чергу саме їх. Окрім того, БАБ мають ренін-пригнічувальний ефект, а отже, пригнічують активність не лише симпатичної нервової системи, а й РААС. Показано також, що початок терапії ХСН із застосуванням БАБ запобігає розвитку ниркової недостатності як побічного ефекту ІАПФ [16].
Слід пам’ятати, що ефект БАБ при ХСН є відстроченим. Клінічно виражений ефект із зменшенням симптоматики стає помітним у середньому після 3 тиж застосування за умов зменшення ЧСС принаймні на 15% від вихідного рівня [3].
Показанням до призначення БАБ при ХСН є стабільний (не менше 1 міс) перебіг патології.
Титрування дози БАБ у хворих із ХСН вимагає не менше 6-7 тиж. Основним правилом призначення БАБ є «start low – go slow» (у перекладі з англійської – «розпочинати низько – йти повільно»). Це означає, що розпочинати слід із мінімальних доз препаратів та поступово підвищувати дозу до максимально рекомендованого рівня. За сучасними рекомендаціями запропоновані візити пацієнта до лікаря кожні 2-4 тиж для підвищення дози БАБ (у деяких пацієнтів титрація може бути повільнішою) [11].
Пацієнт потребує нагляду медичного персоналу впродовж 2 год після застосування першої нової дози препарату (імовірність брадикардії, гіпотензії, погіршення серцевої недостатності). Якщо реакція на препарат виражена незначно, то рекомендовано продовжувати приймати цю дозу впродовж необхідного часу, а в разі виражених проявів – переглянути схему лікування. Одночасно слід переглянути дози супутніх препаратів і скоригувати їх.
Дозу БАБ не слід збільшувати при ознаках погіршення серцевої недостатності, симптоматичній гіпотензії (включаючи запаморочення) або за умов надмірної брадикардії (пульс менше 50 ударів за 1 хв) [11]. Наприклад, за умов вираженої гіпотензії після застосування БАБ на фоні базової терапії можна зменшити дози ІАПФ та/або діуретиків та спробувати підвищити дозу БАБ знову через 1-2 тиж. Якщо після застосування БАБ на фоні базової терапії виникає симптоматика погіршення серцевої недостатності, то дози ІАПФ та/або діуретиків необхідно збільшити і знову зробити спробу титрації дози БАБ через 1-2 тиж. Для своєчасної діагностики та корекції стану погіршення серцевої недостатності слід моніторувати вагу пацієнта, оскільки затримка рідини передує клінічній симптоматиці ХСН. Наприклад, якщо маса тіла пацієнта збільшилася більше ніж на 1 кг за останні 2 тиж, то необхідно збільшити дозу діуретиків та/або ІАПФ, а дозу БАБ не підвищувати, доки маса не повернеться до попередніх значень. За умов виникнення брадикардії можна відмінити препарати, які посилюють негативний інотропний ефект БАБ (наприклад, дигоксин).
За умов лікування ХСН дуже важливо намагатися підвищувати дозу БАБ до максимально рекомендованої, коригуючи при цьому, за необхідності, дозування супутніх препаратів. Стандартний крок для титрації дози БАБ – 2 тиж [11]. Однак у пацієнтів, які добре переносять лікування БАБ, можна пробувати проводити титрування з меншими перервами (щотижня) (табл. 4).
Таким чином, β-адреноблокатори – препарати першого ряду для лікування хронічної серцевої недостатності з доведеною ефективністю щодо зменшення ризику серцевої смерті та повторних госпіталізацій. Різноманітний вплив β-адреноблокаторів на усіх рівнях забезпечує зменшення дисфункції та загибелі кардіоміоцитів, підвищення щільності та афінності β-рецепторів на поверхні клітин, зменшення гіпертрофії міокарда та ступеня ішемії у спокої, зменшення ЧСС та антифібриляторну дію. Метопрололу сукцинат, карведилол, бісопролол, небіволол призначаються на фоні базисної терапії за схемою з обов’язковим поступовим підвищенням дози до цільової. Тільки використовуючи увесь арсенал сучасної фармакотерапії можна досягнути успіху в лікуванні такого патофізіологічно складного, клінічно важкого ускладнення, яким є хронічна серцева недостатність у хворого з патологією серця.

Список літератури знаходиться в редакції