Парацетамол и бронхиальная астма у детей

Очевидная токсичность фенацетина, его нефротоксическое действие и риск развития рака почек послужили основанием для введения запрета на это лекарственное средство (ЛС) в большинстве стран мира уже более двух десятилетий тому назад. Поэтому на смену фенацетину пришел парацетамол, с 1950-х годов позиционируемый в международных рекомендациях как антипиретик и анальгетик. Парацетамол (ацетаминофен) был синтезирован еще в 1878 г., но широкое распространение получил в 50-е годы ХХ ст. Так, только в 2001-2002 гг. в Великобритании было продано 580 млн таблеток парацетамола [2, 3, 6].
Естественно, что риск токсичности сохраняется и у парацетамола. Возможность ее предотвращения базируется на нескольких аспектах.
1. Биотрансформация парацетамола охватывает два пути. Первый из них – конъюгация с серосодержащими метаболитами (сульфатирование, глюкуронидация) способствует образованию нетоксических соединений, которые экскретируются с мочой в виде меркаптуровых кислот. Этот путь охватывает до 80-90% превращений парацетамола («главная дорога»). Тем не менее существует и «запасная тропинка» для метаболизма парацетамола – окисление его цитохромом Р450 (изоформами СYР2Е1 и СYР1А2) с образованием N-ацетилбензохинонимина, который в дальнейшем соединяется с глутатионом и выводится через почки. Именно этот метаболит, обладая свойствами активировать свободнорадикальные реакции, ответствен за развитие гепатотоксичности парацетамола. При повышении дозы парацетамола и дефиците глутатиона удельный вес запасного пути метаболизма парацетамола увеличивается, приводя к возрастанию гепатотоксичности.
2. Второй особенностью парацетамоловой интоксикации следует считать стимуляцию цитохромов СYР2Е1 и СYР1А2 их индукторами, поэтому назначение парацетамола одновременно с изониазидом, фенобарбиталом, кофеином, фуросемидом, глюкокортикостероидами, карбамазепином, при курении и употреблении алкоголя способствует возрастанию риска токсичности. Стимуляция индукторами СYР2Е1 и СYР1А2 предрасполагает к большему приросту токсического метаболита, который вызывает некроз гепатоцитов (в дозах парацетамола выше 4,0 г/сут). Поэтому необходимо избегать таких сочетаний, и тем более они противопоказаны на фоне уже развившейся интоксикации парацетамолом.
3. Защитными мерами против гепатотоксичности, кроме устранения опасного взаимодействия, также следует считать строгое соблюдение режима дозирования, особенно у детей. Безопасными сроками лечения парацетамолом у детей можно считать 3 дня при дозах до 15-20 мг/кг/сут, а у взрослых – до 5 дней. Доза для взрослых не должна превышать 2-3 г/сут, так как доза 4,0 г/сут уже рассматривается как гепатотоксическая (порог гепатотоксичности парацетамола может снижаться при его взаимодействии с индукторами цитохрома).
4. При передозировке парацетамола, которая проявляется нарастающими за 4-5 дней симптомами печеночных нарушений (гипербилирубинемией, гиперферментемией), показано восполнение запасов глутатиона с помощью серосодержащих метаболитов. В качестве антидота применяют ацетилцистеин в дозах до 20-30 г/сут; индукторы цитохрома при этом противопоказаны.
Распространенность применения парацетамола постоянно возрастает: уже в 1985 г. в США парацетамол почти полностью вытеснил аспирин из-за риска развития у детей синдрома Рея при приеме последнего [11]. В 1990 г. на долю парацетамола приходилось 5% от всех лекарственных продаж в США. Такое массовое использование парацетамола обусловило появление новых данных о его влиянии на здоровье человека, в частности на риск развития бронхиальной астмы (БА) [12].
«Первой ласточкой» среди таких наблюдений было рандомизированное контролированное исследование S.M. Lesko et al. (2002 г.), результаты которого показали, что у детей с БА при развитии других лихорадочных состояний, требующих приема парацетамола, в 2 раза повышалась частота амбулаторных визитов к врачу по сравнению с назначением ибупрофена. Отмечена также связь между приемом парацетамола беременными и последующим появлением хрипов у их детей в раннем детстве [4, 5, 9, 10].
Доказательства риска БА вследствие приема парацетамола были получены по результатам третьей фазы Международного исследования БА и аллергии у детей (ISAAC – The International Study of Asthma and Allergies in Childhood-3), что способствовало более точному пониманию и четкому доказательству роли нестероидных противовоспалительных средств в развитии симптомов БА. Результаты ISAAC-3 вошли в материалы 18-го Ежегодного конгресса Европейского респираторного общества (г. Берлин, октябрь 2008 г.) [1].
Это исследование было запланировано как мультицентровое перекрестное изучение данных детей, проживающих в различных географических зонах планеты. Детальный анамнестический протокол включал опросники, касающиеся симптомов БА, риноконъюнктивита (РК), экземы, а также возраста и пола детей, их семейного статуса, применения антибиотиков на первом году жизни, характера диеты (частоты употребления овощей и фруктов на протяжении недели), массы тела, занятий спортом, иммиграционного статуса, контакта с табачным дымом, поллютантами и др. Все это сопоставлялось с частотой приема парацетамола на первом году жизни и в предыдущие 12 мес у детей 6-7 лет, с дифференцированной оценкой: «нет», «один и более раз в год», «один и более раз в месяц». Регионы исследования охватывали страны Африки, Азии, Северной и Южной Америки, Европы и Океании.
В исследование ISAAC-3 были вовлечены 226 248 детей 6-7 лет из 87 клинических центров 34 стран-участниц. После периода исключения и отбора в исследование вошли 194 555 детей (из 69 центров в 29 странах), у которых применение парацетамола на первом году жизни при лихорадках ассоциировалось с риском БА. Установлено, что относительный риск (ОР) развития БА составлял 1,79 (при 95% доверительном интервале [ДИ] – 1,67-1,92) для девочек и 1,74 (при ДИ 1,63-1,85) – для мальчиков. Повышение риска БА при приеме парацетамола подтвердили и данные мультифакторного анализа, включившего 105 041 ребенка в возрасте 6-7 лет.
Установлена зависимость риска от дозы ЛС при сравнении частоты приема парацетамола на первом году жизни: при более высокой частоте его применения (менее одного раза в месяц в противовес приему менее одного раза в год) OР возрастал до 3,01 (ДИ 2,70-3,36).
Такая же ситуация была характерна для достоверного увеличения риска РК или экземы в 6-7-летнем возрасте (одинаково для мальчиков и девочек). Риск составил 22 и 17% соответственно для двух нозологий. Использование парацетамола в предыдущие 12 мес у детей в возрасте 6-7 лет ассоциировалось с повышением риска РК на 32% и экземы на 20% независимо от пола испытуемых.

Между тем такие результаты пока известны только узкому кругу специалистов, так что родители вряд ли пересмотрят свое отношение к использованию парацетамола у детей, поскольку приверженность к этому ЛС у них сохраняется с раннего детства.
Частые заболевания дыхательных путей в раннем детстве (на фоне респираторно-синцитиальной вирусной инфекции) также ассоциируются с возрастанием числа расстройств дыхания (хрипов) у 6-летних детей. Этот факт не позволил авторам исследования сделать окончательные выводы относительно связи между приемом парацетамола и развитием БА, поскольку при исследовании невозможно исключить наличие других факторов риска. Показано, что применение парацетамола при лихорадках иного генеза (малярия, вакцинация, отит, фарингит, диарея, инфекции мочевыводящих путей и др.) не ассоциировалось с риском увеличения частоты БА [7].
Авторы исследования ISAAC-3 считают, что причинная связь между приемом парацетамола и риском развития БА подтверждается несколькими аспектами:
• парацетамол, применяемый в раннем возрасте, значительно увеличивает риск БА у старших детей;
• повышение риска имеет выраженный дозозависимый характер;
• стойкая связь между приемом парацетамола и риском БА сохраняется в популяциях с разным образом жизни и уровнем развития медицины;
• во многих странах наблюдается однонаправленное увеличение временной связи между возрастанием частоты приема парацетамола у детей и частоты развития БА за последние 50 лет [2, 12];
• употребление парацетамола приводит к повышению риска не только БА, но также РК и экземы;
• применение парацетамола у беременных также сопровождалось увеличением риска БА у их детей в раннем возрасте.
К предполагаемым механизмам влияния парацетамола на риск развития БА относят окислительный стресс, который явно возрастает на фоне приема этого ЛС. Даже одна терапевтическая доза парацетамола может подавлять общую сывороточную антиоксидантную активность. Известно, что биотрансформация парацетамола требует наличия глутатиона, уровни которого в организме могут истощаться (что недоступно для оценки). В результате степень активности глутатионзависимых ферментов снижается. Разумеется, что накопление активных форм кислорода при аллергических, вирусных и других (неаллергических) стимулах может сказываться на развитии воспаления – как при БА, так и при РК и экземе. К тому же низкая концентрация глутатиона способствует преобладанию Th2-ответа, который, согласно теории аллергического воспаления, лежит в основе патогенеза БА [8].
Очевидно, что рассматриваемая проблема нуждается в срочном дальнейшем изучении на уровне рандомизированных клинических исследований с целью создания конкретных рекомендаций по приему парацетамола у детей.

Литература
1. Beasly R., Clayton T., Crane J., et al. Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6-7 years: analysis from Phase Tree of the ISAAC program. The Lancet 2008; 372: 1039-1048.
2. Bertolin A., Ferrari A., Ottani A., et al. Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Review 2006; 12: 250-275.
3. Eder W., Ege M.J., von Mutuis E. The asthma epidemics. N Engl J Med 2006; 355: 2226-2235.
4. Garcia-Marcos L., Sanchez-Solis M., Perez-Fernandez V., et al. Is the effect of prenatal paracetamol exposure on preschool wheezing modified by asthma in the mother? Int Arch Allergy Immunol 2008; 175: 79-83.
5. Lesko S.M., Louik C., Vezina R.V., Mitchell A.A. Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children. Pediatrics 2002; 109: E20.
6. Li S.F., Lacher B., Crain E.F. Acetaminophen and ibuprofen dosing by parents. Pediatr Emerg Care 2000; 16: 394-397.
7. Maison P., Guillemot D., Vanzelle-Kervoldan F., et al. Trends in aspirin, paracetamol and non-steroidal anti-inflammatory drug use in children between 1981 and 1992 in France. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 659-664.
8. Nuttall S.L., Khan J.N., Thorpe G.H., et al. The impact of therapeutic doses of paracetamol on serum antioxidant capacity. J Clin Pharm Ther 2003; 28: 289-294.
9. Redordosa C., Kogevinas M., Olsen J. Acetaminophen use during pregnancy and risk of wheezing and asthma in childhood. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: A80.
10. Shaheen S.O., Newson R.B., Sherriff A., et al. Paracetamol use in pregnancy and wheezing in early childhood. Thorax 2002; 57: 958-963.
11. Varner A.E., Busse W.W., Lemanske R.F. Hypothesis: decreased use of pediatric aspirin has contributed to the increasing prevalence of childhood asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: 347-351.
12. Williams L.A., Burke L.B., Kennedy D.L. Drug utilization in the United States: 1990. ASHP Midyear Clinical Meeting 1991; 26: 535D.