Фармакоэкономические аспекты медикаментозной терапии больных с диабетической ретинопатией

Научно-технический прогресс в медицине приводит к появлению альтернативных методов терапии, большого количества новых дорогостоящих медицинских технологий, лекарственных препаратов (ЛП), к повышению стоимости медицинских услуг. Резкое увеличение расходов на здравоохранение, которое во всех без исключения странах сочетается с ограниченностью денежных ресурсов, в последние годы поставило перед обществом новую задачу – определение экономических преимуществ различных методов диагностики и лечения. И среди организаторов здравоохранения, и среди практических врачей возрос интерес к проблемам экономической оценки медицинских технологий лечения различных заболеваний.
Оценивать как эффективность, так и стоимость альтернативных медицинских технологий лечения для оптимизации финансовых ресурсов каждого пациента и здравоохранения в целом позволяет методология комплексного клинико-экономического анализа результатов применения медицинских вмешательств, которая в сфере лекарственного обеспечения получила название «фармакоэкономика» [12, 14, 30, 32, 35]. Первые работы по фармакоэкономике появились в зарубежной литературе в конце 70-х – начале 80-х годов прошлого века. В настоящее время фармакоэкономика как наука укрепила свои позиции в научном мире и практически ни одно серьезное клиническое исследование не проходит без применения фармакоэкономического анализа (ФЭА). К основным критериям оценки лечебного процесса – эффективности и безопасности – прибавился еще один – экономическая целесообразность. Экономический аспект лечения особенно важен сегодня, в условиях постоянного роста стоимости медицинской и фармацевтической помощи. Врачу и больному важно знать диапазон возможных затрат на лечение заболевания, в том числе на медикаментозные средства. Не менее важно знать, насколько оправданы эти затраты, – как соотносятся между собой стоимость того или иного ЛП и эффект от его применения.
Сахарный диабет (СД) с полным основанием можно считать «неинфекционной эпидемией», поскольку им страдают более 200 млн человек в мире (3% населения Земли). К 2010 г. прогнозируется увеличение числа больных СД до 239 млн, а к 2030 г. – до 380 млн человек [15, 26]. В Украине распространенность СД за последние 30 лет возросла в 5,5 раза, количество больных в настоящее время достигает 1 млн [18, 28, 37]. Несмотря на значительное распространение СД, исследования, посвященные фармакоэкономическим аспектам его лечения, немногочисленны [10].
Цель работы – сравнительная фармакоэкономическая оценка наиболее распространенных схем медикаментозной терапии диабетической ретинопатии (ДРП).
Задачи исследования:
• проанализировать современные подходы к лечению больных с ДРП;
• проанализировать доказательную базу ЛП, входящих в наиболее распространенные схемы медикаментозной терапии ДРП;
• провести обзор украинского рынка ЛП, входящих в наиболее распространенные схемы медикаментозной терапии ДРП;
• рассчитать диапазон затрат на один год медикаментозного лечения одного больного с ДРП в зависимости от схемы терапии;
• на основании результатов клинических исследований определить эффективность каждой из рассматриваемых схем медикаментозной терапии;
• оценить эффективность затрат при применении каждой из рассматриваемых схем медикаментозной терапии ДРП.

Эпидемиология, классификация и клиника ДРП
СД – это системное полиэтиологическое эндокринное заболевание, в основе которого лежит нарушение всех видов обмена веществ. Инвалидизация больных СД возникает в основном вследствие генерализованного поражения сосудов микроциркуляторного русла с преимущественным их изменением в том или ином органе, что приводит к нарушению его функций [15, 26]. Одним из наиболее частых проявлений микрососудистых нарушений при СД является ДРП.
ДРП – это высокоспецифическое поражение сосудов сетчатки, в равной степени характерное как для инсулинзависимого, так и для инсулиннезависимого СД. Чаще она встречается у женщин. Симптомы ДРП обнаруживают у 15-20% больных СД через 5-7 лет после начала развития заболевания, через 10 лет – у 50-60%, а при «стаже» СД до 30 лет – у всех больных. При этом соответственно у 3-5; 20-30 и 60% пациентов выявляют тяжелую (пролиферативную) стадию процесса [1, 3, 9]. ДРП – одна из основных причин слепоты среди лиц трудоспособного возраста во всех развитых странах [31, 34, 40]. В США ежегодный прирост слепоты вследствие СД составляет 12%, или 10 000 новых случаев. По оценкам экспертов, во всем мире ежегодно около 40 000 человек, страдающих СД, теряют зрение в результате развития ДРП. В Украине она занимает второе место среди причин инвалидности по зрению, распространенность которой в нашей стране за последние 10 лет увеличилась в 7 раз [18, 20, 21]. Хотя ДРП традиционно считается поздним осложнением СД, ее с полным основанием можно расценивать как естественный результат развития патологических изменений в сосудистом русле глаза, т. е. не как осложнение, а как тяжелое проявление СД. Абсолютное большинство специалистов к основным факторам риска, влияющим на уровень распространенности и прогрессирования ДРП, относят длительность и тип СД, степень его компенсации, уровень артериального давления, состояние почек [3, 23, 24, 33, 38]. Существуют факторы, благоприятствующие развитию ДРП. Так, многие авторы отмечают протекторное влияние близорукости на течение ДРП, связанное с анатомической отдаленностью задней гиалоидной мембраны (и аккумулированных в ней токсинов и факторов роста) от поверхности сетчатки.
В настоящее время в большинстве европейских стран используется классификация ДРП, предложенная Е. Kohner и М. Porta (1991) [8, 29]. Согласно этой классификации выделяют три основные стадии ДРП:
1. Непролиферативная ДРП: первая стадия, которая характеризуется наличием микроаневризм, кровоизлияний, повышенной проницаемостью мелких сосудов сетчатки и ее отеком.
2. Препролиферативная ДРП: характеризуется появлением венозных (выраженное расширение, неравномерность калибра [четкообразность, извитость, наличие сосудистых петель]) и интраретинальных микрососудистых аномалий. Выраженность этих изменений напрямую связана с риском развития пролиферации.
3. Пролиферативная ДРП: развивается в тех случаях, когда окклюзия капилляров приводит к возникновению обширных зон нарушения кровоснабжения сетчатки. «Голодающая» сетчатка выделяет особые вазопролиферативные вещества, запускающие рост новообразованных сосудов. Несостоятельность стенки последних ведет к частым геморрагиям как в сетчатку, так и в стекловидное тело. Рецидивирующие кровоизлияния и пролиферация глиальных клеток могут вызвать отслойку сетчатки.
ДРП протекает безболезненно, на ранних стадиях пациент может не замечать снижения зрения. Возникновение внутриглазных кровоизлияний сопровождается появлением перед глазами пелены и плавающих темных пятен, которые через некоторое время обычно бесследно исчезают. Развитие макулярного отека также может вызывать ощущение пелены перед глазами, затруднять выполнение работы на близком расстоянии и чтение. При локализации отека в макулярной области возможно значительное снижение остроты зрения. Массивные кровоизлияния в стекловидное тело и отслойка сетчатки приводят к полной потере зрения.

Медикаментозное лечение ДРП с позиций доказательной медицины
Для того чтобы избежать печального финала в развитии ДРП, пациенту, страдающему СД, необходимо постоянно осуществлять контроль за состоянием сетчатой оболочки. Количество посещений офтальмолога в год регламентируется формой ДРП. Так, при непролиферативной ДРП       необходимо осматривать глазное дно от 1 до 3 раз в год и не реже 1 раза в год проводить флюоресцентную ангиографию. При препролиферативной ДРП посещать офтальмолога нужно от 2 до 4 раз в год и не менее 2 раз в год проводить флюоресцентную ангиографию. При пролиферативной ДРП необходимо находиться практически под постоянным наблюдением врача-офтальмолога – осмотры проводятся ежемесячно [5, 17, 19].
Лечение ДРП имеет целью стабилизировать процесс или вызвать обратное развитие, что нередко достигается в начальных стадиях. В ходе многолетних обширных испытаний, проведенных Исследовательской группой по контролю СД и его осложнений (Diabetes Control and Complications Research Group [США]), показано, что постоянный контроль уровня глюкозы в крови на 74% снижает вероятность развития ДРП, на 47% облегчает течение непролиферативной фазы процесса и замедляет ее переход в более тяжелую – пролиферативную [5, 34, 36, 39].
К сожалению, не у всех пациентов удается достичь нормогликемии и приостановить развитие ДРП. Актуальным является применение комплексных схем терапии. Несмотря на активную работу многих исследовательских и лечебных центров, единых общепринятых практических рекомендаций по медикаментозной профилактике и лечению ДРП на сегодняшний день не существует. Во многом это обусловлено отсутствием четкого понимания патогенеза данного состояния в целом. Достаточно хорошо изучены лишь отдельные аспекты этого сложного патологического процесса. Медикаментозное лечение ДРП направлено на улучшение кровоснабжения сетчатки, снижение проницаемости микрососудов, уменьшение отека [2, 9, 16-18]. С учетом того, что среди механизмов развития ДРП особое значение придается оксидантному стрессу, одним из основных современных направлений лечения сосудистых осложнений СД является назначение антиоксидантов – витаминов С, Е, α-липоевой кислоты, Мексидола, пробукола, Эмоксипина, лютеин-зеаксантинового комплекса (Окювайт Лютеин), черники [4, 6, 7, 11, 25, 27, 41]. Рекомендуются флавоноиды (Танакан и Диквертин), анаболические стероиды (Неробол, Нероболил, Ретаболил), ангиопротекторы (Продектин, Дицинон, Доксиум), витамины В₁, В₆, В₁₂, ретиноиды, которые влияют на обменные процессы. В качестве лекарственных средств, активирующих окислительно-восстановительные процессы в глазу, используют аденозинтрифосфат (АТФ), кокарбоксилазу. С целью компенсации дефицита докозагексаеновой и эйкозапентаеновой кислот, приводящего к нарушениям функции зрительного анализатора, можно применять недавно зарегистрированный в Украине комплекс ω₃-полиненасыщенных жирных кислот Окювайт Рети-НАТ форте. Последние достижения в области изучения патогенеза диабетического поражения сетчатки позволяют рекомендовать для лечения ДРП ингибиторы альдозоредуктазы, протеаз, ангиогенеза [2].
К сожалению, далеко не по всем из предлагаемых направлений терапии осуществлены большие рандомизированные плацебо-контролированные клинические исследования, что не позволяет однозначно говорить об эффективности (или отсутствии таковой) для каждой из многочисленных схем медикаментозной терапии ДРП. На сегодняшний день доказанными можно считать способность Эмоксипина уменьшать негативное влияние на сетчатку оксидантного стресса [13], а также способность ЛП Окювайт Лютеин повышать плотность макулярного пигмента [22].
Всем больным, независимо от глазных проявлений и степени компенсации СД, рекомендуется проводить 2 курса лечения в год.

Объект и методы исследования
По результатам собственных исследований проведен ФЭА наиболее распространенных схем медикаментозной терапии ДРП, применяющихся в Харьковской областной клинической больнице.
Под наблюдением находились 127 пациентов 23-76 лет с непролиферативной ДРП при инсулиннезависимом СД, длительность которого составляла от 6 до 18 лет. Больные первой (31 человек) и второй (30 человек) групп получали курс профилактического лечения в условиях стационара по схемам I и II, третьей (31 человек) и четвертой (35 человек) групп – амбулаторно по схемам III и IV соответственно.
Клинико-офтальмологическое обследование пациентов включало визометрию, периметрию, биомикроскопию, измерение внутриглазного давления, офтальмоскопию, реофтальмографию с фоторегистрацией, флюоресцентную ангиографию, определение чувствительности зрительного нерва и гликемического профиля. Критерием эффективности лечения служил комплексный показатель – качество зрительной функции.
Схема I: Инстенон (в/в капельно по 4 мл № 5); Эмоксипин (1% р-р по 0,2 мл в каждый глаз парабульбарно № 10); Милдронат (10% р-р по 5 мл в/в струйно № 10); Эспа-липон (в/в капельно по 600 мг № 5); дексаметазон (0,4% р-р по 0,2 мл в каждый глаз парабульбарно № 10).
Схема II: тиотриазолин (2,5% р-р по 4 мл в/м № 10); тиотриазолин (1% р-р по 0,2 мл в каждый глаз парабульбарно № 10); Рибоксин (2% р-р в/в струйно № 10); кокарбоксилаза (по 0,05 г в/м № 10); Ретаболил (по 50 мг в/м № 3); a-липоевая кислота (0,5% р-р в/м по 4 мл № 10); дексаметазон (1% р-р по 0,2 мл в каждый глаз парабульбарно № 10).
Схема III: Сермион (1 таб. по 10 мг 3 раза в день 1 мес); Стрикс (по 1 таб. 2 раза в день 2 мес); тиотриазолин (глазные капли, по 2 капли в оба глаза 2 раза в день 2 мес).
Схема IV: монотерапия лютеинсодержащими ЛП в соответствии с рекомендациями о кратности и длительности их приема у пациентов с начальной стадией ДРП (Окювайт Лютеин по 2 табл. и Окювайт Рети-НАТ форте по 1 табл. в день ежедневно в течение 2 мес, 2 курса в год).

Характеристика ЛП, входящих в исследованные схемы лечения
Стрикс – ЛП на основе экстракта черники и b-каротина, оказывает метаболическое действие, способствует восстановлению зрительного пурпура, укрепляет капилляры глаза, усиливает остроту зрения.
Милдронат – улучшает метаболические процессы, способствует перераспределению кровотока в ишемизированные зоны головного мозга и сетчатки глаза.
Ретаболил – анаболический стероид с низкой андрогенной активностью и большой продолжительностью действия.
Рибоксин – предшественник АТФ, способен повышать активность ряда ферментов цикла Кребса, стимулировать синтез нуклеотидов, оказывать положительное влияние на обменные процессы и улучшать зрительную функцию.
Инстенон – комбинированный ЛП нейропротекторного действия, включающий вазоактивный агент из группы пуриновых производных (вещество, влияющее на состояние восходящей ретикулярной формации и корково-подкорковые взаимоотношения) и активатор процессов тканевого дыхания в условиях гипоксии.
Сермион (ницерголин) – a-адренолитик, оказывает вазодилатирующее действие (особенно активен в отношении сосудов головного мозга), повышает сосудистую проницаемость для глюкозы.
Эмоксипин – наряду со способностью подавлять перекисное окисление липидов (антиоксидантное действие) обладает ангиопротекторным и антикоагулянтным эффектами, способствует рассасыванию кровоизлияний.
Тиотриазолин – активирует антиоксидантную систему и тормозит процессы окисления липидов в ишемизированных участках, улучшает реологические свойства крови, усиливает компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, препятствует угнетению процессов окисления в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ, оказывает мембраностабилизирующее действие.
Кокарбоксилаза – кофермент витамина В₁, способствует нормализации всех видов обмена при СД.
Окювайт Лютеин – ЛП, содержащий каротиноиды лютеин и зеаксантин; повышает плотность макулярного пигмента, что дает возможность избежать прогрессирования потери зрения или отсрочить ее у больных с СД.
α-Липоевая кислота – клеточный энергетик; оказывает антиоксидантное, детоксикационное, антиатеросклеротическое действие, регулирует уровень глюкозы в крови.
Эспа-липон – ЛП a-липоевой кислоты.
Окювайт Рети-НАТ форте – продукт, содержащий фракции w3-полиненасыщенных жирных кислот; обладает способностью тормозить неоангиогенез, способствует нормализации зрительных функций.
Дексаметазон – оказывает противовоспалительное, антиэкссудативное, иммуносупрессивное действие.
Обзор украинского рынка ЛП, входящих в наиболее распространенные схемы медикаментозной терапии ДРП, показал, что большинство из них предлагаются только одним производителем, поэтому диапазон цен на каждый ЛП очень ограничен в зависимости от количества предложений на рынке (табл. 1). Врач и пациент могут выбирать ту или иную схему терапии, а возможность замены ЛП каждой схемы более дешевыми (или более дорогими) аналогами крайне ограничена. Менее чем для трети ЛП производитель предлагает различные формы выпуска (с разной дозой и разным количеством лекарственного средства в упаковке). Это дает возможность снизить затраты, выбрав более доступную форму выпуска методом минимизации затрат [12, 14]. В то же время анализ предложений показывает существенную разницу (до 30-40%) между стоимостью одних и тех же ЛП от различных оптовых фирм, а следовательно, в розничной продаже. Данное обстоятельство затрудняет процесс приобретения ЛП пациентами с ограниченными финансовыми возможностями – большое количество времени приходится тратить на поиски дешевых ЛП.
 
ФЭА различных схем лечения ДРП
На первом этапе методом минимизации затрат для ЛП, производитель которых предлагает несколько лекарственных форм, была выбрана та, чья курсовая доза стоит дешевле. Для Сермиона – табл. по 10 мг № 50; тиотриазолина – амп. 2,5% 4 мл № 10; Рибоксина – амп. 2% 10 мл № 10. В дальнейшие расчеты включали стоимость именно этих лекарственных форм.
Сравнительный ФЭА схем лечения проведен по методу «затраты–эффективность» с расчетом коэффициента удельной эффективности затрат [12, 35].
Анализ затрат. В расчет принимались затраты, связанные со стоимостью ЛП и необходимых вспомогательных материалов, а также профессиональных услуг медицинского персонала, связанных с процедурой введения ЛП. Стоимость ЛП определялась как средневзвешенная цена (среднеоптовая цена по прайс-листам «Еженедельника АПТЕКА» на 30.01.2009 г. плюс средняя торговая наценка 30%), стоимость медицинских услуг – на основании региональных тарифов на платные медицинские услуги. На первом этапе исследования было проведено определение прямых медицинских затрат первого уровня: стоимость ЛП и вспомогательных средств для их введения (капельниц и шприцев). Расчет показал, что стоимость ЛП на два лечебно-профилактических курса в течение года для I, II, III и IV схем составляет соответственно 1309,9; 685,7; 1788,4 и 1629,4 грн.
Стоимость ЛП для схем, рассчитанных на лечение в условиях стационара, оказалась существенно ниже таковой ЛП для амбулаторного лечения. Наиболее дешевой оказалась схема II (табл. 2). Данная закономерность изменилась при учете стоимости медицинских услуг (манипуляций, связанных с инъекционным введением ЛП) и необходимого в конце каждого курса лечения диагностического обследования. С учетом этих затрат стоимость лечения по схемам III и IV (амбулаторно) сравнялась с таковой по схеме II и оказалась существенно ниже, чем стоимость лечения по схеме I (соответственно на 230 и 770 грн.).
Коэффициент эффективности затрат (КЭЗ), который показывает стоимость лечения одного «вылеченного» больного (в случае ДРП – стоимость лечения, позволившего у одного больного с этой патологией добиться стабилизации зрительной функции в течение года), рассчитывали по формуле: КЭЗ = затраты/эффективность.
В результате проведенных расчетов было определено, что стоимость одного «эффективного случая» наиболее низкая при лечении по амбулаторной схеме IV (Окювайт Лютеин и Окювайт Рети-НАТ форте), а разница между дорогой амбулаторной (III) и «дешевой» стационарной (II) схемами составляет всего 7,5%. Преимуществом III и IV схем с позиции пациента является также возможность амбулаторного лечения и отсутствие дискомфорта, связанного с болезненной процедурой инъекционного введения ЛП. С позиции врача клиническая эффективность схем I, III и IV сопоставима, но IV схема дешевле и проще, что позволяет предположить более высокий комплаенс пациентов (а следовательно, лучшие результаты лечения в дальнейшем).
Таким образом,  результаты исследования убедительно подтверждают целесообразность проведения ФЭА при оценке альтернативных схем лечения с целью выбора оптимальной медицинской технологии в каждом конкретном случае.

Список литературы находится в редакции