Ацетилсалициловая кислота

А.П. Викторов,
Государственный фармакологический центр МЗ Украины,
Национальный научный центр «Институт кардиологии имени Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев

В настоящее время к безрецептурным нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), или анальгетикам-антипиретикам, относят три основных препарата: парацетамол, ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ибупрофен. В такой последовательности эти лекарственные средства (ЛС) приведены в рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (1993), которые основываются на оценке соотношения эффективность/безопасность (польза/риск).
АСК является наиболее давно используемым НПВС. Она была введена в клиническую практику в 1899 г. и до настоящего времени остается прототипом анальгетиков-антипиретиков. При проведении клинических испытаний АСК нередко служит стандартом, по которому оценивают эффективность и переносимость других НПВС.

Фармакодинамика
АСК обладает уникальным действием: она необратимо ингибирует простагландин-G/Н-синтазу (циклооксигеназу [ЦОГ]) путем ацетилирования активного центра фермента, вследствие чего для восстановления активности фермента нужен синтез новых его молекул. Сегодня достоверно известно, что АСК модулирует синтез простагландинов путем необратимого ингибирования ЦОГ-1 (в том числе и в тромбоцитах) на срок до 7-10 сут и в меньшей степени – ЦОГ-2. При этом происходит угнетение синтеза простагландинов, тромбоксанов (особенно тромбоксана А₂, усиливающего агрегацию тромбоцитов и вызывающего выраженную вазоконстрикцию) и простациклинов (обладающих антиадгезивным свойством). В результате блокирования проявляются три эффекта препарата: антитромботический, анальгезирующий и противовоспалительный.

Снижение адгезивной способности тромбоцитов происходит вследствие необратимой инактивации ЦОГ тромбоцитов и предотвращения таким образом синтеза тромбоксанов. Поскольку тромбоциты лишены ядра, они не могут синтезировать фермент de novo (как это делают истинные, ядерные клетки) и возобновление образования тромбоксанов возможно только после выхода нового пула тромбоцитов в кровяное русло (продолжительность жизни тромбоцита – 8 дней). Таким образом, непрерывного подавления функции тромбоцитов легко достичь при помощи низких доз ЛС.
Анальгетическое действие АСК выражено слабее, чем у некоторых других ЛС (например, кодеина), в связи с кратковременностью подавления активности ЦОГ. Возникающая анальгезия связана как с центральным, так и с периферическим действием ЛС. АСК наиболее эффективна при умеренной боли соматического происхождения, не уступая при этом по анальгетическому эффекту представителям новых генераций НПВС (табл. 1).
Жаропонижающее действие НПВС связано с инактивацией ЦОГ и последующим нарушением синтеза простагландинов, простациклина и тромбоксанов. При снижении продукции простагландинов уменьшается их пирогенное влияние на центр терморегуляции в гипоталамусе, вследствие чего восстанавливается нормальная активность нейронов. Снижение температуры тела происходит за счет усиления теплоотдачи в результате расширения сосудов кожи и потоотделения. АСК не понижает температуру тела, повысившуюся из-за физической нагрузки или перегрева, и не влияет на нормальный температурный режим организма.
В суточной дозе свыше 4000 мг АСК усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое действие). При назначении АСК в более низких дозах (< 2000 мг/сут) выведение уратов задерживается, поэтому у больных с подагрой возникает опасность ухудшения состояния. Высокие дозы АСК (5000 мг/сут) вызывают протромбинемию, возможно, вследствие конкуренции между салицилатом и витамином К.
Для отравления препаратами АСК характерна стимуляция дыхания, которая возникает вследствие непосредственного влияния на дыхательный центр, а также опосредованного – на увеличение продукции СО₂. При этом возникают метаболические расстройства, что имеет важное значение для понимания механизмов интоксикации и ее лечения при передозировке АСК.
АСК в плазме крови быстро гидролизуется до салициловой кислоты. Последняя также обладает противовоспалительным действием, но проявляет дополнительную активность, оказывая значительное влияние на дыхание, промежуточный метаболизм и кислотно-щелочное равновесие; кроме того, как и АСК, она сильно раздражает слизистую оболочку желудка.

Фармакокинетика
После приема внутрь абсорбция АСК и ее препаратов из желудочно-кишечного тракта происходит быстро и полностью. Максимальный уровень концентрации в плазме крови достигается через 10-20 мин. Степень связывания с белками плазмы крови зависит от концентрации и составляет 49-70%. АСК на 50% метаболизируется при первом прохождении через печень. Метаболитами АСК являются глицинконъюгатсалициловая и гептизиновая кислоты, а также глицинконъюгат. При низких терапевтических дозах (антитромботический эффект сохраняется в течение 24-48 ч и удерживается до 7-10 сут) эта реакция протекает в соответствии с кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения (Т_1/2) около 4 ч, однако при более высоких терапевтических дозах и передозировке наступает насыщение конъюгации, т. е. элиминация салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка. При этом большая часть ЛС в крови находится в виде салицилата, выведение которого из организма является основной проблемой при передозировке АСК.

АСК выделяется с мочой, преимущественно в виде метаболитов (Т_1/2 – 15-20 мин). Это ЛС проникает через гематоэнцефалический барьер, определяется в грудном молоке и синовиальной жидкости.

Применение АСК
Простудные заболевания
Первыми препаратами для лечения лихорадки были салицилаты, сначала растительного происхождения (кора ивы, листья мирта). Разработка уже более 100 лет назад в лаборатории компании «Вауеr» синтетического препарата Аспирин – эффективного жаропонижающего, анальгетического и противовоспалительного ЛС – стала одним из символов и значительным достижением эпохи органического синтеза, принесшим миру много новых ЛС, которые спасли миллионы жизней. Это ЛС и сегодня остается одним из самых применяемых НПВС. По частоте использования препараты АСК занимают ведущее место как в Украине, так и во всем мире. Ни в одной стране не введены ограничения для медицинского назначения АСК-содержащих препаратов (как по рекомендациям врачей, так и в рамках ответственного самолечения). Этому способствуют более чем вековой опыт применения этого ЛС, его надежность и предсказуемость результатов лечения.
В настоящее время установлены механизмы действия АСК на симптомы простудных заболеваний и в первую очередь на высокую температуру тела (гипертермию).
Лихорадка (лат. febris) – неспецифический типовой патологический процесс, одним из признаков которого является изменение терморегуляции и повышение температуры тела, вследствие чего в организме происходят важные процессы, характерные для инфекционной патологии:
• стимуляция иммунитета, ускорение процессов антителообразования, активация фагоцитоза;
• повышение ферментативной активности, обеспечение энергетической эффективности различных процессов при минимальных расходах энергии;
• усиление дезинтоксикационной функции печени и других органов;
• подавление активности возбудителей инфекции;
• активация стрессовой реакции – развитие общего адаптационного синдрома.
В зависимости от степени повышения температуры тела лихорадку подразделяют на субфебрильную (до 38 °С), слабую (до 38,5 °С), умеренную (фебрильную, до 39 °С), высокую (пиретическую, до 41 °С) и чрезмерную (гиперпиретическую, свыше 41 °С). Гиперпиретическая лихорадка опасна для жизни, особенно у детей и лиц с тяжелыми хроническими заболеваниями (сердечно-сосудистыми, эпилепсией и др.).
Во время повышения температуры тела может наступить нарушение терморегуляции – перегревание, имеющее центральное происхождение. Если лихорадка – это защитный процесс, то перегревание – повреждающий. Отрицательное влияние высокой температуры тела проявляется сдвигами со стороны различных функциональных систем организма, а также процессов метаболизма (углеводного, жирового, электролитного и др.).
Как указывалось выше, препараты АСК не влияют на нормальную или повышенную вследствие перегревания (тепловой удар) температуру тела. Однако эти ЛС быстро и эффективно снижают температуру тела при лихорадке. Для безопасного их применения необходимо учитывать несколько факторов. АСК – эффективный антипиретик, однако ее не следует назначать детям до 12 лет без тщательной оценки соотношения польза/риск. Это связано с риском развития синдрома Рея – редко встречающегося, но опасного и зачастую угрожающего жизни острого состояния, проявляющегося энцефалопатией (вследствие отека головного мозга) и гепатозом. Синдром Рея может возникать у детей на фоне лечения лихорадки вирусного происхождения (грипп, корь, ветряная оспа) препаратами, содержащими АСК. Эта информация содержится в инструкциях по применению всех препаратов АСК, поэтому следование им является залогом безопасного лечения.

В последние годы пристальное внимание исследователей обращено на выявленную способность АСК влиять на специфический белок – фактор транскрипции NF-kB, принимающий участие в развитии опухолей, ревматоидного артрита, ВИЧ-инфекции. Ведутся исследования возможности использования АСК при лечении опухолей за счет ее влияния на упомянутый фактор. Это же свойство подтолкнуло к изучению влияния этого ЛС на репродукцию вируса гриппа. В исследовании I. Mazur еt al. (2007) было показано, что Аспирин действительно подавляет репродукцию вируса гриппа как in vitro, так и in vivo за счет угнетения NF-kB. Это исследование – одно из многих, открывающих новую веху в изучении механизмов действия упомянутого препарата на молекулярном уровне.
Кроме повышенной температуры тела, большинство простудных заболеваний могут сопровождаться другими неприятными симптомами: болью в горле, заложенностью носа, ринореей и слезотечением, мышечной болью. При вышеуказанных состояниях эффективность препаратов АСК уже давно известна врачам и пациентам. Для оптимального контроля симптомов простуды используются комбинированные препараты АСК и других ЛС с целью комплексного воздействия на организм больного.

Боль
Врач любой специальности сталкивается с проблемой боли. Часто с ней сталкиваются также провизоры и фармацевты, к которым с вопросом обезболивания обращаются посетители аптек. Особенным спросом пользуются безрецептурные анальгетики для купирования острой или хронической боли малой или средней интенсивности, которая не заставляет обратиться к врачу. Однако следует напомнить, что купирование более тяжелых форм боли без предварительной консультации с врачом несет серьезную опасность, поскольку может маскировать угрожающие жизни патологические состояния.
При обращении в аптеку или к врачу пациенты часто предъявляют жалобы с указанием части тела, где локализуется боль: головная, зубная, суставная, боль в мышцах.
 Головная боль
Головная боль – один из самых распространенных симптомов, с которыми встречаются врачи. Известно более 40 заболеваний, при которых головная боль может быть единственным или ведущим проявлением. Она может носить разный характер и локализоваться в различных областях головы в зависимости от вызвавших ее причин. Головная боль является признаком таких угрожающих патологических состояний, как гипертоническая болезнь, опухоль головного мозга, менингит, энцефалит и др., при которых самолечение недопустимо. Однако есть несколько классических причин головной боли, при которых применение препаратов АСК эффективно и целесообразно.
Мигрень – рецидивирующая головная боль пульсирующего характера, развитие которой связывают со спазмом и расширением артерий головного мозга. Обычно боль бывает односторонней, однако от приступа к приступу может переходить с одной стороны головы на другую. У детей головная боль чаще двусторонняя и локализуется в лобной области. В большинстве случаев мигрень впервые возникает в возрасте 10-30 лет. Начало приступа может предвещаться аурой – своеобразными стереотипными ощущениями, возникающими непосредственно перед болевым приступом: мелькание перед глазами, вспышки света, искажение восприятия окружающего мира, онемение конечностей, неприятные ощущения в животе и др., однако приступ может начинаться и внезапно. Мигрень достаточно сильно снижает качество жизни пациентов и их трудоспособность, заставляя постоянно жить в страхе возникновения нового приступа.
Мигрень считают женской болезнью, т. к. особенно часто она возникает у женщин 18-45 лет. Тем не менее этим недугом нередко страдают и мужчины.
В настоящее время для купирования приступа мигрени применяют большое количество ЛС, среди которых значительное место отводится агонистам 5-НТ-рецепторов – триптанам. Эти ЛС хорошо купируют мигренозную боль, но имеют два основных недостатка: ограниченное применение у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и высокую стоимость. Поэтому постоянно происходит внедрение новых ЛС для лечения мигрени. Одними из них являются препараты АСК. Так, в 2007 г. на ХIII Международном конгрессе по головной боли в Стокгольме за исследования, доказавшие эффективность препарата Аспирин при мигрени, был удостоен премии профессор Ганс-Кристоф Динер (Hans-Christoph Diener), эксперт в области изучения головной боли и директор неврологической клиники при Эссенском университете в Германии.
Механизм анальгетического действия АСК при мигрени до конца не выяснен. Считается, что она оказывает комбинированное действие: периферическое (блокада ЦОГ) и центральное (торможение передачи болевых импульсов в спинном мозге). В настоящее время также рассматривается теория о блокировании эндотелийрелаксирующего фактора (моноокиси азота), что вызывает сужение сосудов (эффект, обратный применению нитратов при ишемической болезни сердца). Таким образом, Аспирин – эффективное, безопасное и доступное ЛС при мигрени – может служить препаратом, с которого следует начинать купировать приступ, а переходить на триптаны целесообразно в случае недостижения выраженного обезболивающего эффекта.
Многие пациенты страдают также от психогенной головной боли, возникающей при психическом и физическом напряжении, тревожных состояниях и депрессии. Чаще всего ее вызывают повышенные нагрузки, хронический стресс, усталость, острые эмоциональные переживания, избыточное употребление алкоголя, курение – факторы, уже ставшие обычными в жизни современного человека. Болевой синдром нередко возникает вследствие неправильного положения тела при сидячей работе, неудобной позы во время сна, а также при длительном прищуривании, сжимании зубов, употреблении жевательных резинок. При этом больные жалуются на ноющую или давящую головную боль, обычно диффузную или локализованную в затылочной, височной или лобной областях и почти всегда двустороннюю.
Лечение психогенной головной боли сопряжено с определенными проблемами. Для успешной терапии необходимо устранить неправильные психологические стереотипы поведения пациента. Однако ситуацию усложняет то, что у многих людей, страдающих от этого вида головной боли, есть клинические признаки депрессии, и без адекватной терапии антидепрессантами помочь им практически невозможно.
В любом случае не стоит терпеть головную боль, ведь это усугубляет неприятные эмоциональные переживания и может приводить к усилению или закреплению стереотипного ее появления в ответ на любое психологическое напряжение. В этой ситуации Аспирин и другие препараты АСК будут очень уместны. Для усиления анальгезирующего эффекта можно рекомендовать пациентам провести самостоятельный массаж височной области, мышц шеи, растирание кончиками пальцев кожи волосистой части головы. К выяснению психологических проблем стоит переходить после купирования боли.
Головная боль может также проявиться при простудных заболеваниях, и применение препаратов АСК в целях купирования этого симптома уже давно стало классическим способом лечения, тем более что они также оказывают жаропонижающее и противовоспалительное действие.
Зубная боль
Аспирин способен устранять зубную боль или уменьшать ее выраженность, поэтому его можно рекомендовать как анальгетик и в данном случае. Однако следует подчеркнуть необходимость немедленного обращения к специалисту (независимо от эффекта препарата), поскольку постоянный прием анальгетика без адекватной стоматологической помощи может привести к потере зуба или развитию серьезных осложнений.
Боль в суставах и мышцах
Острая, хроническая или часто повторяющаяся боль в суставах, костях и мышцах – нередкое явление у взрослых. Особенно часто она беспокоит людей пожилого возраста. В патогенезе такой боли большую роль играют механические факторы (перегрузка суставов, особенно больного или поврежденного; растяжение сухожильно-связочного аппарата), воспаление синовиальной оболочки, микроциркуляторные расстройства; обменные нарушения в костях, развитие в суставах воспалительных и дегенеративных изменений. Вследствие этих процессов в тканях суставов накапливаются биологически активные вещества (тканевые протеазы, кинины, простагландины, гистамин, серотонин), которые раздражают болевые рецепторы (ноцицепторы), расположенные по всему телу, за исключением головного мозга, и дают начало ощущению боли. Болевых рецепторов в синовиальной оболочке, хряще и менисках нет, однако боль в суставах у людей разного возраста наиболее часто связана с изменениями в околосуставных тканях, богато снабженных ноцицепторами.
Клинические проявления ревматических заболеваний различны, однако есть и характерные – так называемый суставной синдром: выраженная длительная боль, местное воспаление, проявляющееся отечностью и повышенной температурой кожи над пораженным суставом, изменение его формы из-за отека околосуставных тканей и патологических тканевых разрастаний, ограничение движения в суставе и, как следствие, нарушение его функции. Воспаление – наиболее распространенный типовой патологический процесс, лежащий в основе клинических проявлений ревматологических болезней.
Все средства группы НПВС, в т. ч. АСК, эффективны для устранения боли и воспаления при упомянутой патологии, однако следует акцентировать внимание на опасности самолечения и на необходимости консультации с врачом при длительной и интенсивной боли в суставах, особенно если это сопровождается их деформацией либо выраженным отеком.
Препараты АСК быстро и эффективно устраняют воспаление и боль при травме или растяжении, а также болевые ощущения в мышцах при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях, радикулите, ушибах.
Патологическая боль
Отдельно необходимо остановиться на патологической боли – состоянии, когда боль становится самостоятельной формой болезни. В основе современных взглядов на патогенез боли лежит теория нейроматрикса, согласно которой все качественные характеристики болевого ощущения генерируются в головном мозге, а периферические стимулы представляют лишь неспецифические триггеры. Это означает, что сигналы о повреждении передаются в центральную нервную систему, где на основании прошлого опыта болевых переживаний, социального стереотипа, функционального состояния организма формируется болевое ощущение, которое и воспринимает человек.
При положительной болевой стимуляции нормальные чувствительные нейроны становятся гипервозбудимыми, в них появляются участки аномальной активности. Такая активность приводит к образованию в нервных окончаниях серотонина, простациклинов, лейкотриенов, цитокинов, брадикинина. Все эти биологически активные вещества значительно усиливают и поддерживают периферическую болевую стимуляцию. Такой патологический процесс называется нейрогенным воспалением. Болевые ощущения могут возникать даже при незначительном раздражении тканей всех висцеральных органов, что характерно для больных с хроническими дегенеративными заболеваниями костно-мышечной системы, синдромом раздраженного кишечника и др.
Усиление потока импульсов в центральной нервной системе приводит к центральной сенситизации, что переводит патологический процесс на новый уровень развития, обусловливает появление виртуальных болевых ощущений без наличия раздражителя и, как следствие, резко ухудшает качество жизни пациентов. Препараты АСК действуют на первые два звена хронической боли – ослабляют периферическую ноцицепцию и связанную с ней периферическую сенситизацию нервной системы. Поэтому они показаны для терапии патологической боли, а также для снижения вероятности возникновения этого состояния в связи с несвоевременным и неадекватным купированием хронического болевого синдрома.
Препараты АСК эффективны при боли малой или средней интенсивности, особенно воспалительного генеза. Применение АСК, равно как и другого анальгетика, устраняет лишь симптомы, но не причину заболевания, поэтому появление болевых ощущений является сигналом о необходимости скорейшего медицинского обследования. Эти препараты не рекомендуется применять при заболеваниях пищеварительного тракта, подагре, гемофилии или других нарушениях свертывания крови, при приеме антикоагулянтов, повышенной чувствительности к АСК.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Лидирующее положение в общей структуре заболеваемости и смертности во всем мире уже несколько десятилетий занимают сердечно-сосудистые заболевания. По данным Всемирной организации здравоохранения, продолжительность жизни людей в разных странах на 50% определяется заболеваемостью органов кровообращения, поэтому вопрос профилактики этой патологии является одним из важнейших в современной медицине.
Вторичная профилактика
Препараты АСК, в частности Аспирин, на протяжении многих лет остаются золотым стандартом профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных разных групп повышенного риска. Ключевую роль в развитии этих заболеваний играют процессы тромбообразования. Это определяет уникальность фармакотерапевтического действия препаратов АСК, отличающего их от других ЛС – статинов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, которые назначают при дислипидемии, артериальной гипертензии, систолической дисфункции левого желудочка и пр. Антитромботическая терапия в целом оказывает серьезное благоприятное воздействие на здоровье миллионов людей во всем мире. Применение соответствующих препаратов для большинства больных становится пожизненным, поэтому к их эффективности и безопасности необходимо предъявлять самые высокие требования, ведь от этого зависит жизнь пациентов.
Эффективность антитромботического эффекта АСК доказана в большом количестве международных исследований. Так, в Antiplatelet Trial Collaboration (ATC, 1994) было выявлено, что у пациентов группы высокого риска длительная антитроботическая терапия (Аспирин по 75-325 мг/сут) снижает показатели относительного риска смерти вследствие сосудистых причин на 25%, частоту нелетального инфаркта миокарда – на 30%, нелетального инсульта – на 25%. В этом же исследовании было установлено, что в каждой группе риска абсолютная польза от антитромботической терапии значительно превышала потенциальный риск развития геморрагических осложнений.
В другом масштабном исследовании – ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival, 1988) было выявлено, что применение препарата Аспирин эффективно при остром инфаркте миокарда. В этом исследовании пациентам с острым инфарктом миокарда, кроме введения стрептокиназы, проводили терапию препаратом Аспирин. При монотерапии была отмечена сходная эффективность обоих упомянутых ЛС. В группе пациентов, получавших комбинированную терапию, количество неблагоприятных исходов уменьшилось на 42%. Также установлено, что при ранней терапии Аспирином снижается риск осложнений после аортокоронарного шунтирования (Mangano et al., 2002).
И наконец, в наиболее крупном на сегодня метаанализе рандомизированных клинических испытаний касательно эффективности применения АСК у пациентов с высоким риском развития осложнений (Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002) были обобщены данные 287 исследований, в которых принимали участие более 135 тыс. больных. Было выявлено, что снижение кардиоваскулярного риска при применении различных антитромботических препаратов составило 22%. Доля препарата Аспирин среди них составляла 63,5%, а это позволяет сделать вывод, что именно благодаря его применению у большинства пациентов удалось достичь таких хороших результатов.
Первичная профилактика
Важной проблемой является применение препаратов АСК (Аспирина и др.) в первичной профилактике хронической коронарной патологии. Широкое внедрение практики первичной профилактики ишемической болезни сердца в разных странах позволило снизить смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний приблизительно на 25% в течение последних 30 лет. Основное значение в первичной профилактике уделяется устранению факторов риска: отказу от курения, нормализации показателей артериального давления, борьбе с гиперхолестеринемией и ожирением. Применение препаратов АСК у пациентов группы повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний может значительно снизить частоту основных кардиоваскулярных событий. В то же время целесообразность использования препарата Аспирин в первичной профилактике у пациентов с более низким риском сосудистых осложнений требует соотнесения пользы и риска проведения такой терапии. Достаточное количество данных по применению этого ЛС с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний было получено по завершении пяти крупных контролируемых исследований: Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT) и Primary Prevention Project (PPP).
В исследование ТРТ были включены 5499 мужчин в возрасте 45-69 лет с высоким риском развития ишемической болезни сердца. Пациенты принимали Аспирин с целью профилактики более 5 лет. Согласно полученным данным, в сравнении с плацебо под воздействием терапии АСК риск развития хронической коронарной патологии снизился на 22%, мозгового инсульта – на 31%. Частота случаев нелетального инфаркта миокарда снизилась с 9,0 до 5,8%, летального – практически не изменилась, тромботического инсульта – снизилась на 44%. В исследовании НОТ было установлено, что в группе пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 50-80 лет применение препарата Аспирин в дополнение к антигипертензивной терапии привело к снижению частоты основных сердечно-сосудистых событий и смертности вследствие них, при этом риск развития инфаркта миокарда снизился на 36%.
Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Physicians Health Study проводилось в США среди 22 тыс. врачей-мужчин в возрасте 40-80 лет в течение 5 лет. Аспирин назначали в дозе 325 мг через день. Согласно результатам, не было отмечено статистически значимого влияния препарата на общую и сердечно-сосудистую смертность, в то же время риск развития нелетального инфаркта миокарда снизился на 44%. Следует также отметить, что эффект препарата был выше у лиц с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, у курящих и ведущих малоподвижный образ жизни.
В исследовании British Doctors Study приняли участие более 5 тыс. врачей-мужчин в возрасте 50-78 лет, период наблюдения составил 6 лет. Две трети испытуемых получали Аспирин в дозе 500 мг/сут, у остальных этот препарат не применяли. В упомянутом исследовании Аспирин не оказал достоверного влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность, а также на количество случаев инфаркта миокарда. Однако частота транзиторных ишемических атак у получавших Аспирин была достоверно ниже.
Результаты недавнего крупного рандомизированного исследования Women`s Health Study позволили несколько по-новому оценить возможности первичной профилактики сосудистых событий у женщин. В исследовании участвовали около 40 тыс. практически здоровых женщин в возрасте от 45 лет, которым назначали Аспирин в дозе 100 мг через день или плацебо на протяжении 10 лет наблюдения. Аспирин не влиял на риск развития летального и нелетального инфаркта миокарда, а также на смертность вследствие сердечно-сосудистых причин. В то же время назначение этого препарата привело к снижению риска развития первичного инсульта на 17% (в основном за счет ишемического), а транзиторных ишемических атак – на 22%. Частота желудочно-кишечных кровотечений в группе пациентов, получавших Аспирин, была выше, чем в группе плацебо (4,6 и 3,8% соответственно). Применение этого ЛС у женщин старше 65 лет привело к статистически значимому снижению риска развития основных сердечно-сосудистых событий на 26%, ишемического инсульта – на 30%, инфаркта миокарда – на 34%. Интересно отметить, что подгруппа лиц старше 65 лет составляла около 10% принявших участие в исследовании женщин, однако на ее долю приходилось не менее трети всех сосудистых событий. Учитывая то, что большинство участниц были достаточно молодого возраста, с низким риском развития инфаркта миокарда, можно предполагать, что при участии в исследовании большего количества женщин старшего возраста были бы получены еще более убедительные результаты.

Сахарный диабет
Американская диабетологическая ассоциация (American Diabetes Association – ADA) рекомендовала в 1999 г. для вторичной профилактики заболеваний крупных сосудов у больных сахарным диабетом применение АСК (80-325 мг/сут). Более того, ADA рекомендует АСК в качестве препарата для первичной профилактики у пациентов с классическими факторами риска, такими как отягощенный семейный анамнез по ишемической болезни сердца, курение, артериальная гипертензия, избыточная масса тела (> 120% от идеальной массы тела), отклонение от нормы показателей липидов в крови. Кроме того, назначение АСК больным сахарным диабетом способствует профилактике осложнений заболевания. Так, по данным длительных наблюдений (14 лет), регулярный прием АСК предотвращает необходимость ампутации нижних конечностей у этих пациентов. Риск ампутаций среди пациентов, у которых сахарный диабет развился в возрасте до 30 лет, снизился примерно на 20%. Применение препарата Аспирин снижает  вероятность и других сосудистых осложнений при диабете.

Лекарственные формы и дозы
Имеется множество коммерческих лекарственных форм препаратов АСК, в том числе простых, забуференных, растворимых, образующих шипучий напиток, покрытых оболочкой и пролонгированного действия. Некоторые формы (например, диспергирующиеся, шипучие) перед приемом следует растворить в воде.
Соответствующим образом приготовленные диспергирующиеся (распадающиеся) таблетки Аспирина (разовая доза – 300-900 мг) со стойким покрытием, обеспечивающим попадание таблеток в кишечник, хорошо переносится большинством больных. Таблетки с низкими дозами (по 75 или 150 мг) и пролонгированного действия применяют для предупреждения тромбозов.

Побочные реакции
Побочные эффекты при использовании препаратов АСК те же, что и при назначении других НПВС, однако некоторые из них нуждаются в дополнительном обсуждении.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Примерно у одного человека из 15 прием Аспирина сопровождается появлением изжоги, чувством дискомфорта в эпигастральной области, рвотой. Особенность повреждений, вызываемых Аспирином, состоит в развитии эрозий слизистой оболочки желудка и кровотечений, усиливающихся из-за действия препарата на тромбоциты. Скрытые кровопотери (обычно на 5 мл/сут выше нормы, составляющей 0,7 мл/сут) отмечаются у большинства людей, длительно принимающих Аспирин; иногда их достаточно, чтобы вызвать железодефицитную анемию. Потеря крови, как правило, обусловлена повреждением желудка, и любой способ снижения концентрации Аспирина, попадающего на его слизистую оболочку, или увеличения ионизации, например, с помощью гидрокарбоната натрия (с целью образования вещества, менее растворимого в жирах и менее проникающего в слизистую оболочку желудка) снижает риск развития эрозии и потери крови. Предпочтительнее всего применять быстро диспергирующиеся таблетки, растворимые в воде1. Например, Аспирин в виде покрытой оболочкой таблетки вызывает меньшую потерю крови, поскольку тонкий кишечник менее чувствителен, чем желудок, при этом абсорбция задерживается на 6 ч или более. Следовательно, эта форма не подходит для быстрого обезболивания, хотя она пригодна для длительного лечения, например, при ревматоидном артрите.
Аллергия и псевдоаллергия. АСК и ее препараты служат причиной аллергических или псевдоаллергических реакций. У больного могут развиваться кожная сыпь, выраженный ринит, крапивница, болезнь Квинке, бронхоспазм и даже шок. Лица с рецидивирующей крапивницей или бронхиальной астмой, а также полипозом носовых ходов более чувствительны к препарату.
Выделяют особую нозологическую форму – «аспириновую триаду»: сочетание полипоза носа и/или придаточных пазух, бронхиальной астмы и полной непереносимости АСК. Поэтому АСК и другие НПВС рекомендуют с большой осторожностью применять у больных с бронхиальной астмой.     При проявлении аллергических реакций на АСК следует помнить, что они носят перекрестный характер.
ЛС, которые перекрестно реагируют с ацетилсалициловой кислотой:
• сильные ингибиторы циклооксигеназы: индометацин, сулиндак, толметин, пироксикам, диклофенак, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, кеторолак, мефенамовая кислота, дифлунизал, этодолак, набуметон, оксапрозин;
• относительно слабые ингибиторы циклооксигеназы: парацетамол, салсалат, фенилбутазон;
• другие ЛС с ингибирующим циклооксигеназу действием: декстропропоксифен, холина магния трисалицилат, дипиридамол, гидроксихлорохин.
Синдром Рея. Имеются эпидемиологические данные, свидетельствующие о связи применения АСК и ее препаратов с развитием редкого синдрома Рея у детей, выздоравливающих после вирусных инфекций с повышением температуры тела (респираторные заболевания, ветряная оспа), который приводил к смерти в 20-80% случаев. При таких лихорадочных состояниях для детей младше 12 лет предпочтительнее назначать парацетамол, а родителей следует предупредить, чтобы они не давали другие НПВС своим детям.

Взаимодействие с другими ЛС
Как и для других ЛС, последствия взаимодействия препаратов АСК между собой и с пищей могут влиять не только на их фармакологический эффект, но и на возникновение побочных реакций. Наиболее значимые клинические взаимодействия представлены в табл. 2.

Передозировка препаратов АСК
Передозировка АСК проявляется синдромом салицилизма и может возникать после однократного приема высокой дозы или при длительном употреблении. Если однократная доза ниже 150 мг/кг, острое отравление считают легким; 150-300 мг/кг – умеренным; при употреблении более высоких доз – тяжелым. При умеренной передозировке (содержание салицилата в плазме 500-750 мг/л) клиническая картина включает тошноту, рвоту, чувство дискомфорта в эпигастральной области, шум в ушах, глухоту, общее недомогание, лихорадку [плохой прогностический признак у взрослых]), головную боль, повышенное потоотделение, гипертермию, гипокалиемию и беспокойство. Более тяжелое отравление (содержание салицилата в плазме более 750 мг/л) проявляется ступором, судорогами и комой, некардиогенным отеком легких, резкой дегидратацией, нарушениями кислотно-основного равновесия (вначале – респираторный алколоз, затем – метаболический ацидоз), почечной недостаточностью и шоком. Наибольший риск развития хронической интоксикации отмечается у лиц пожилого возраста при приеме в течение нескольких дней АСК в дозе более 100 мг/кг/сут. Несмотря на тот факт, что АСК снижает активность тромбоцитов, а салицилаты в целом обусловливают гипотромбинемию и отрицательно воздействуют на стенку желудка, ее эрозии и последующие кровотечения редки при острой передозировке этих НПВС.
У детей и лиц пожилого возраста начальные признаки салицилизма не всегда заметны, поэтому целесообразно периодически определять концентрацию салицилатов в крови. Их уровень выше 70 мг/л свидетельствует об умеренном или тяжелом отравлении; выше 100 мг/л – крайне тяжелом, прогностически неблагоприятном. При умеренном или тяжелом отравлении необходима госпитализация (по крайней мере на 24 ч). С целью устранения интоксикации применяют: провокацию рвоты, активированный уголь и слабительные ЛС, защелачивание мочи (показано при уровне салицилатов свыше 40 мг%, обеспечивается внутривенной инфузией 88 мэкв гидрокарбоната натрия на 1 л 5% раствора глюкозы со скоростью 10-15 мл/кг/ч), восстановление объема циркулирующей крови и индукцию диуреза (достигается введением гидрокарбоната в тех же дозах и разведении, повторяют 2-3 раза). Следует иметь в виду, что интенсивная инфузия жидкости у пациентов пожилого возраста может привести к отеку легких. Не рекомендуется введение ацетамида для защелачивания мочи (может вызывать ацидоз и усиливать токсическое действие салицилатов). Диализ показан при уровне салицилатов 100-130 мг%.

Особые указания и ситуации риска при использовании АСК
АСК выделяется с грудным молоком матери, что повышает риск возникновения кровотечений у ребенка при грудном вскармливании. Это ЛС с осторожностью назначают пациентам пожилого и старческого возраста. За 5-7 сут до планового хирургического вмешательства необходимо отменить прием препаратов АСК с целью уменьшения кровотечения в ходе операции и в послеоперационный период. Раздражающее действие этих препаратов на пищеварительный канал снижается при использовании таблетированных форм с буферными добавками или покрытых специальной кишечнорастворимой оболочкой. Во время длительного курса лечения рекомендуется регулярно проводить анализ крови и исследовать кал на скрытую кровь. В связи с отмеченными ранее случаями гепатогенной энцефалопатии (синдром Рея) препараты АСК не рекомендуются для купирования лихорадочных состояний у детей.
В связи с вышеупомянутым при необходимости выбора препарата следует руководствоваться следующими противопоказаниями: повышенная чувствительность к препарату, в том числе «аспириновая триада» или «аспириновая астма»; геморрагические диатезы (гемофилия, болезнь Виллебранда, телеангиоэктазии); аневризма аорты; сердечная недостаточность; острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания; почечная и печеночная недостаточность; гиперурикемия; нейролейкоз; исходная гипопротеинемия; дефицит витамина К; тромбоцитопения; беременность (I триместр). Также следует воздержаться от грудного вскармливания на время лечения препаратами АСК.
Безопасность применения АСК в кардиологии требует решения основного вопроса – выбора безопасной дозы и лекарственной формы, способной минимизировать риск развития побочных реакций этих ЛС.
В уже упомянутом метаанализе Antithrombotic Trialists Collaboration была установлена зависимость между дозой АСК в препарате и снижением риска сердечно-сосудистых осложнений: 500-1500 мг – 19%; 160-325 мг – 26%; 75-150 мг – 32%; менее 75 мг – 13%.

Для предупреждения развития побочных реакций на АСК со стороны пищеварительного тракта у пациентов, которым показано длительное применение АСК как антикоагулянта, разработана специальная лекарственная форма (например, АСК в энтеросолюбильной оболочке – Аспирин Кардио 100 и 300 мг). Благодаря уникальной энтеросолюбильной оболочке таблетка проходит через желудок целиком, а растворяется в кишечнике, где абсорбируются активные ингредиенты, что позволяет защитить желудок от негативного влияния АСК при длительном использовании.
Во многих исследованиях было установлено, что применение этого препарата снижает риск развития побочных реакций со стороны пищеварительной системы. Так, результаты рандомизированного проспективного исследования, проводимого на протяжении 2 лет с участием 2739 пациентов, показали, что при переходе с простых форм АСК на кишечнорастворимую у 1570 больных на 60% уменьшилось количество побочных реакций со стороны верхних отделов пищеварительного тракта.