Аналіз побічних ефектів антипаркінсонічних засобів та їх вплив на якість життя пацієнта: погляд фармаколога

Хвороба Паркінсона (ХП) – одна з найпоширеніших форм первинних хронічних нейродегенеративних захворювань, котрі зустрічаються головним чином у людей літнього віку. Історія вивчення ХП відображає розвиток методології та методичних підходів щодо дослідження захворювань нервової системи. Протягом 100 років після опису Дж. Паркінсоном «тремтячого паралічу» тривали клінічні дослідження ХП та були представлені патоморфологічні характеристики цього захворювання. Було встановлено, що в основі рухових проявів синдрому паркінсонізму лежить нейрохімічний (дофамінергічний) дефіцит, що дало змогу розробити принципи симптоматичної терапії ХП [3, 6, 7].
Останніми роками поряд із продовженням вивчення клінічних проявів ХП та способів симптоматичної терапії найбільш активно розвиваються нейрохімічні та молекулярно-генетичні дослідження, присвячені питанням етіології та патогенезу цього захворювання. Швидкими темпами розвиваються нейровізуалізаційні та морфологічні методи дослідження [15].
Окрім відомих рухових порушень (акінезії, ригідності, постуральної нестійкості та тремору), клінічна картина ХП включає різноманітні нерухові розлади – сенсорні, диссомнічні, нервово-психічні (когнітивні, емоційно-афективні, поведінкові) та вегетативно-вісцеральні зміни. Вони можуть розвиватися на різних етапах захворювання та з різних причин: як прояви старіння нервової системи, розповсюдження по центральній та периферичній (автономній) нервовій системі дегенеративного процесу, як психологічна реакція пацієнта на захворювання, як ускладнення терапії чи прояви соматоневрологічних порушень [2, 18].
У цьому огляді проаналізовано побічні реакції (ПР) на антипаркінсонічну терапію, а саме їх розвиток, загальні особливості та вплив на якість життя хворого (рисунок).
Відомо, що препарати леводопи є золотим стандартом терапії ХП. Використання препаратів леводопи – метаболічного попередника дофаміну – привело до суттєвого патоморфозу ХП, сприяло поліпшенню якості життя та збільшенню виживаності пацієнтів. Проте першопочатковий стабільний ефект леводопи (котра, як правило, використовується разом з інгібітором периферичної діоксифенілаланін(ДОФА)-декарбоксилази для зменшення вираженості периферичних побічних ефектів) зберігається лише протягом 2-4 років. У подальшому у хворих розвиваються закономірні зміни реакції на стандартну терапію леводопою – добові флюктуації та дискінезії [5, 27, 30].
Флюктуації являють собою зміни вираженості клінічної симптоматики паркінсонізму, які можуть бути передбачуваними (щодо прийому леводопи) та непередбачуваними. У генезі флюктуацій суттєве значення мають прогресуюча дегенерація нігростріарних нейронів та зміни функціонального стану дофамінових (ДА) рецепторів, а також зміни реакції нейронів та рецепторів на флюктуаційне надходження леводопи з плазми, що проявляється такими феноменами:
• Феномен виснаження ефекту дози («wearing-off phenomenon»), чи феномен погіршення стану до кінця дії дози («end-of-dose deterioration»), котрий пов’язаний зі скороченням тривалості дії разової дози леводопи. Із прогресуючою дегенерацією нейронів пролонгована реакція на одноразовий прийом леводопи змінюється реакцією середньої тривалості, а далі – вкороченою реакцією. Першою ознакою виснаження ефекту дози є погіршення стану вранці після нічної перерви у прийомі ліків чи після пропуску чергового прийому в обід. Феномен виснаження разової дози прийнято діагностувати, якщо тривалість ефекту становить менше 3 год. При цьому посилення вираженості симптомів паркінсонізму в міру виснаження ефекту дози відбувається поступово. За результатами спостережень S. Fahn (1992), серед 330 хворих із ХП, котрі отримували леводопу понад 5 років, феномен виснаження спостерігався у 172 осіб (52%), причому у 117 пацієнтів він призводив до коливань рухової активності. Частота цього феномену зростає на фоні тривалого лікування леводопою, а також при збільшенні її добової дози. Уважається, що в патогенезі цього явища ключову роль відіграють церебральні фактори – здатність захоплювати леводопу, синтезувати та зберігати ДА, виділяти його у синаптичний простір. Проте з невідомих причин цей феномен частіше розвивається у хворих більш молодого віку при отриманні низьких доз леводопи чи при відстроченому початку лікування нею [1, 15, 28, 32].
• Феномен «включення-виключення» («on-off») проявляється швидким початком та (після скороченого періоду «ввімкнення») швидким припиненням ефекту разової дози. При цьому в деяких хворих спостерігаються відстрочене (в результаті прийому ліків) «ввімкнення» (16-18%) та різна вираженість «вимкнення» – тільки зранку (24%), вдень (16-17%) чи ввечері (13-14%). У більшості хворих поява цього феномену має зв’язок із кожним прийомом леводопи. Іноді феномен розвивається без зв’язку з прийомом леводопи. Патогенез цього явища залишається нез’ясованим, проте вірогідного зв’язку його з коливаннями рівня леводопи в плазмі не встановлено [24].
• Завмирання (freezing) характеризується раптовою втратою рухової активності на декілька секунд чи хвилин. S. Fahn (1992) називає цей феномен «раптовим вимкненням». На сьогодні у клініці різні варіанти завмирання спостерігаються в середньому у 19% хворих, котрі отримували леводопу протягом понад 5 років; при цьому завмирання «на старті» відмічається частіше – у 40% пацієнтів, при поворотах – у 21%, при проходженні дверного отвору та при прогулянці на відкритій місцині – у 12%. Завмирання частіше розвивається в період дії чергової дози; його пов’язують із раптовою десенситизацією ДА-рецепторів та блокадою дофамінергічної активності [16].
Непередбачувані флюктуації можуть проявлятися ефектом «пропуску дози» – періодичними епізодами відсутності ефекту від отриманої дози препаратів леводопи, а також феноменом «йо-йо» – швидкими та випадковими переходами від гіперактивності до нерухомості та навпаки (без зв’язку з отриманням препарату) [10].
У науковій літературі дедалі частіше з’являються повідомлення про немоторні флюктуації. Прояви немоторних симптомів виникають у більшості пацієнтів із моторними флюктуаціями. Немоторні флюктуації можна поділити на три основні групи:
1) вегетативні флюктуації, що відмічаються у 97% пацієнтів. До найбільш частих вегетативних проявів таких флюктуацій належать гіпергідроз (48%), слинотеча (45%), відчуття жару чи холоду (35%), кардіалгії, відчуття серцебиття і тахікардія (29%), порушення сечовипускання (26%);
2) психічні флюктуації, що виникають у період «вимкнення» майже у 87% пацієнтів. До них відносять тривогу у вигляді неспокою, дратівливості, нав’язливих думок (49%) чи дисфорії (37%), котрі можуть супроводжуватись іншими симптомами депресії;
3) сенсорні флюктуації (48%) здебільшого пов’язані з періодом «вимкнення». Можуть бути представлені парестезіями (48%), атаксією (20%) та болем (18%).
Немоторні симптоми (особливо сенсорні та вегетативні) частіше спостерігаються в період «вимкнення» та послаблюються чи повністю минають після прийому леводопи. Значно рідше вони реєструються в період «увімкнення», розвиваючись із початком дії чергової дози леводопи чи проявляючись тільки на піку її дії. У частини пацієнтів немоторні прояви супроводжуються дискінезіями (див. далі) піку дози, періоду «вимкнення» чи двофазними. Зв’язок немоторних симптомів із фазами дії препаратів леводопи представлено в таблиці 1.
Розвиток немоторних флюктуацій може пояснюватися залученням не тільки базальних гангліїв, але й функціонально пов’язаних із ними лімбічних, діенцефальних, стовбурових структур та лобної кори. За даними регресивного аналізу, немоторні флюктуації справляють більш виражений негативний вплив на якість життя пацієнтів, аніж моторні.
Відомо, що на фоні тривалої терапії леводопою розвиваються зміни типової клінічної картини, провідними проявами яких є лікарські дискінезії, котрі також значно погіршують якість життя хворих на ХП. Механізм розвитку дискінезій насамперед пов’язаний із продовженням загибелі клітин чорної субстанції та з нейрофізіологічною, пульсуючою стимуляцією ДА-рецепторів. Утрата стріарних ДА-терміналів у результаті прогресування ХП знижує здатність цих терміналів до згладжування коливань рівня леводопи у плазмі, внаслідок чого ДА-рецептори піддаються дії або високих, або низьких концентрацій ДА. Пульсуючий режим стимуляції викликає зміни постсинаптичних нервових закінчень, що призводить до розвитку моторних коливань та дискінезій [17].
Не останню роль у розвитку дискінезій відіграють нейрохімічні чинники. Установлено, що дискінезії пов’язані з послабленням активності медіального сегмента блідої кулі та ретикулярної частини чорної субстанції. Ключовою особливістю механізмів дії, що лежать в основі ініційованих леводопою дискінезій, є наявність нервового шляху від стріатуму до клітин базальних гангліїв із залученням у вигляді нейромедіатора γ-аміномасляної кислоти, під упливом якої виділяється препроенкефалін В [9, 23]. Своєю чергою, збільшення продукції препроенкефаліну В у стріатумі може спричинити гіперпродукцію опіоїдних пептидів (динорфіну, лейциненкефаліну та α-неоендорфіну) у базальних гангліях. Очевидно, ці пептиди діють як нейромодулятори та можуть стимулювати m-, s- і k-підтипи опіоїдних рецепторів, тим самим знижуючи активність ретикулярної частини чорної субстанції та медіального сегмента блідої кулі [38].
На сьогодні єдиної класифікації дискінезій не існує, проте W. Olanow (1998) запропонував розрізняти такі їх види:
Дискінезія піку дози – дискінезія, котра виникає при досягненні максимального ефекту леводопи, що збігається з піком концентрації леводопи у плазмі.
Двофазна дискінезія – дискінезія, котра виникає в момент початку періодів «увімкнення» та «вимкнення», проте не проявляється в період піку концентрації дози леводопи у плазмі. Цей вид дискінезії носить хореоформний характер із проявами у дистальних відділах кінцівок. F. Lhermitte et al. (1978) показали, що двофазні дискінезії найчастіше проявляються у вигляді дистоній.
Дистонія періоду «вимкнення» виникає наприкінці дії препарату, тобто пов’язана з низькою концентрацією леводопи у плазмі. Часто дистонії супроводжуються больовим синдромом із локалізацією болю в дистальних відділах нижніх кінцівок.
На ранніх стадіях захворювання дискінезії можна скоригувати шляхом зниження дози леводопи. При тривалій терапії ХП корекція дискінезій ускладнюється. У результаті при спробі знизити дозу леводопи з метою зменшення проявів дискінезій спостерігається суттєве погіршення рухової активності: ранні прояви періоду «вимкнення» чи значна вираженість цього періоду [35]. На жаль, указані обставини часто не дають змоги дібрати оптимальну дозу препаратів леводопи. Натепер існує низка груп лікарських засобів (ЛЗ), котрі здатні зменшувати вираженість та тривалість дискінезій. T. van Laar (2003) пропонує такі підходи до терапії лікарських дискінезій на пізніх стадіях ХП:
1) оптимізація терапії агоністами ДА-рецепторів з одночасним зниженням дози леводопи;
2) використання засобів леводопи тривалої дії;
3) застосування інгібіторів катехол-о-метилтрансферази (КОМТ);
4) збільшення частоти прийому препаратів леводопи;
5) використання високих доз амантадину.
Щодо групи агоністів дофамінових рецепторів (АДАР), то вони є принципово новим класом ЛЗ, дія яких спрямована на посилення зниженої дофамінергічної активності. Вони мають здатність стимулювати ДА-рецептори в головному мозку, справляючи при цьому вибіркову дію на різні їх підтипи. Фармакологічний ефект цих ЛЗ реалізується «в обхід» дегенерованих нігростріарних нейронів та не пов’язаний із перетворенням леводопи на ДА. АДАР являють собою різнорідну за хімічним складом групу ЛЗ; їх взаємодія з рецепторами забезпечується частиною молекулярної структури, котра хімічно схожа на дофамінову [14, 26].
Упродовж останніх років виконується велика кількість рандомізованих мультицентрових досліджень ефективності різних АДАР (бромокриптину, перголіду, праміпексолу, ропініролу, каберголіну та ін.) порівняно з леводопою на ранніх стадіях ХП. Їх результати підтверджують, що використання АДАР на ранніх стадіях ХП асоціюється з більш пізнім розвитком дофамінергічних ускладнень, відстроченням появи рухових флюктуацій (синдроми виснаження, «увімкнення-вимкнення»), а також медикаментозної дискінезії.
Загальновідомо, що АДАР володіють вибірковою специфічністю щодо різних рецепторів, з якими вони взаємодіють. Традиційно виділяють два основних типи рецепторів – D₁ та D₂, проте останнім часом за допомогою молекулярно-генетичних методів дослідження вдалося виявити не менше 5 підтипів таких рецепторів. Підтипи ДА-рецепторів характеризуються різною локалізацією на пре- та постсинаптичній мембранах і чутливістю до ендогенного дофаміну й АДАР [20]. Протипаркінсонічний ефект пов’язаний зі стимуляцією D2-рецепторів. Дофамінергічні нейрони мають пресинаптичні ауторецептори, котрі впливають на активність нейрону, синтез та вивільнення ДА. Функцію ауторецепторів виконують підтипи D₂ та D₃. Припускають, що саме з їх активацією пов’язаний нейропротекторний ефект АДАР. Дію АДАР на різні рецептори представлено в таблиці 2. АДАР поділяють на дві групи – ерголінові та неерголінові. Ерголінові похідні частіше викликають ПР (еритромелалгію, легеневий та ретроперитонеальний фіброз, синдром Рейно). Найбільш характерними ПР для всіх АДАР є нудота, блювання, диспепсія, гіпотензія, серцеві аритмії, а також центральні прояви у вигляді галюцинацій та психозів, порушень сну та приступів тривожної сонливості [31]. Важливо зазначити, що психотичні порушення зустрічаються частіше в літньому віці, за наявності виражених когнітивних розладів. Необхідно підкреслити, що період напіврозпаду АДАР останнього покоління у 3-4 рази більший, ніж у стандартних препаратів леводопи. Це забезпечує тривалу стимуляцію ДА-рецепторів, запобігає розвитку рухових флюктуацій та медикаментозної дискінезії, котра пов’язана з коливаннями концентрації леводопи у крові та зміною чутливості ДА-рецепторів, або ж зменшує їх вираженість.
На особливу увагу заслуговують неерголінові АДАР (праміпексол, ропінірол та пірибедил). Зокрема, становить інтерес наявність суттєвого впливу на виникнення тремору у препарату пірибедил (впливає на D₂ /D₃-рецептори), що супроводжується послабленням депресії. Динаміку загальних проявів паркінсонізму (брадикінезії, тремору, ригідності) під впливом 3-місячної терапії пірибедилом вивчали у 23 центрах на 113 хворих (P. Rondot, M. Ziegler, 1992, 1999).
Таким чином, використання АДАР є одним із перспективних та активно досліджуваних напрямів терапії дискінезій при ХП. Т. Chase et al. (1998) відмічають такі переваги АДАР порівняно з монотерапією леводопою:
• безпосередня стимуляція ДА-рецепторів;
• відсутність необхідності біотрансформації в активну речовину;
• можлива селективність щодо ДА-рецепторів;
• більш тривалий період напіввиведення;
• менша ймовірність рухових ускладнень;
• відсутність утворення вільних радикалів;
• потенційна нейропротекторна дія.
Неерголінові АДАР визнано клінічно корисними у терапії хворих як на пізній, так і на ранній стадіях ХП та в цілому достатньо безпечними [33].
До засобів з антидискінетичною дією належить також амантадин. Він проявляє помірну антидискінетичну активність, котра пов’язана з блокадою рецепторів глутамату на стріарних еферентних нейронах [29]. Запропоновано різні гіпотези стосовно механізму дії амантадину, проте на підставі результатів проведених досліджень установлено, що гіперфункція глутаматних NMDА-рецепторів на стріарних еферентних нейронах викликає хронічну нефізіологічну стимуляцію дофамінергічних структур [21, 37]. Амантадин, таким чином, запобігає глутаматергічній гіперактивності та зменшує прояви дискінезій.
Не останню роль у терапії деяких дискінезій відіграють інгібітори КОМТ. Відомо, що леводопа метаболізується декарбоксилазами ароматичних L-амінокислот (ДОФА-декарбоксилазою) до ДА, а КОМТ – до 3-о-метилдопи. Інгібітор КОМТ ентакапон гальмує активність ферменту на периферії, однак у клінічно значущих дозах не впливає на активність церебральної КОМТ. Варто зазначити, що ентакапон призначається з кожною дозою лікарської форми леводопи разом з інгібітором ДОФА-декарбоксилази, але не використовується у власному режимі, тому слід передбачити регулярність прийому цього ЛЗ хворими [39]. Інгібування КОМТ збільшує період часу, протягом якого леводопа здатна долати гематоенцефалічний бар’єр та надходити до мозку, де вона безпосередньо перетворюється на ДА та депонується. Це дає змогу знизити разову чи добову дозу леводопи, а отже, зменшити прояви дискінезій.
Метою дослідження Н.В. Федорова та І.С. Грачова (2008) було вивчення антидискінетичної дії інгібітора КОМТ ентакопону у складі комплексного леводопавмісного препарату Сталево. До дослідження було залучено 20 пацієнтів (13 жінок і 7 чоловіків), котрі отримували Сталево у середній добовій дозі леводопи (450 ± 100 мг) протягом 3 міс. Для оцінки ступеня тяжкості ХП використовували шкалу Хен і Яра; ступінь тяжкості дискінезій оцінювали за шкалами AIMS, UPDRS (IV частина); якість життя хворих ХП – за шкалою PDQ 39 [34].
Середній вік хворих, котрі брали участь у дослідженні, становив 62,8 ± 7,2 року, ступінь тяжкості за Хен і Яром – 3,5 ± 0,5. Показники за шкалами AIMS, UPDRS та PDQ 39 наведено у таблиці 3. При аналізі результатів дослідження було виявлено кореляцію між ступенем тяжкості дискінезій, тривалістю ХП та тривалістю терапії леводопою (р < 0,001). У групі хворих, які отримували Сталево, виявлена дискінезія піку дози у 55% випадків, дискінезія закінчення дози – у 45%. У 17 пацієнтів спостерігалося статистично значуще зменшення вираженості та тривалості дискінезій, а також поліпшення показників якості життя (р < 0,005).
Зазначимо, що на сьогодні існує обмежена кількість ЛЗ, котрі здатні зменшувати прояви дискінезій та поліпшувати якість життя хворих ХП. Проте терапія лікарських дискінезій препаратами амантадину та інгібітором КОМТ ентакапоном у складі Сталево значно зменшує вираженість та тривалість дискінезій, тим самим поліпшуючи якість життя пацієнтів.
ХП традиційно розглядають як захворювання, котре переважно уражує моторну сферу. Одначе, крім вищезазначених моторних симптомів, у клінічній практиці ХП мають місце і немоторні прояви (див. рисунок). Більше того, із прогресуванням захворювання деякі з них набувають домінуючого клінічного значення, справляючи негативний уплив на якість життя пацієнтів, призводячи до їх інвалідизації та скорочення тривалості життя. Немоторні прояви ХП включають вегетативні, психічні, диссомнічні, сенсорні та деякі інші розлади [22].
Нове розуміння механізмів розвитку та ролі немоторних проявів у структурі ХП відкриває концепція H. Braak et al. (2003), згідно з якою дегенеративний процес не обмежується компактною частиною чорної субстанції, а послідовно залучає більшу кількість мозкових структур. Указані автори виділили 6 стадій розвитку патологічного процесу при ХП:
• Перша стадія – дегенерація нюхової цибулини та переднього нюхового ядра, що клінічно може проявлятися порушеннями нюху.
• Друга стадія характеризується включенням ядер стовбура мозку, котрі контролюють афективні, вегетативні функції, цикли сну та неспання, що може проявлятися порушенням поведінки під час сну зі швидким рухом очей, депресією, закрепами.
• Третя та четверта стадії характеризуються класичними моторними проявами ХП, що пов’язано з розповсюдженням дегенеративного процесу на чорну субстанцію.
• П’ята та шоста стадії: тільця Леві з’являються в лімбічних структурах та корі головного мозку, що призводить до розвитку когнітивних, поведінкових та психічних розладів [25].
На наш погляд, досить цікавими є дані щодо порушень сну. ХП – це «хвороба 24 годин»; симптоми, що проявляються у нічний час, є невіддільною частиною загальної клінічної картини захворювання. Фактично у всіх пацієнтів із ХП виявляються симптоми, котрі проявляються вночі з різним ступенем вираженості, спричиняють порушення сну та значно погіршують якість життя.
Висока поширеність розладів сну у хворих із ХП, обмежена можливість полісомнографічного дослідження для практичних лікарів та їх пацієнтів, а також відсутність можливості отримання об’єктивних даних за сучасними шкалами, котрі характеризують порушення сну, – все це зумовлює необхідність розробки шкали, за допомогою якої неврологи об’єктивно оцінювали би чинники, що викликають розлади сну при ХП. З метою більш об’єктивної оцінки характеру та ступеня вираженості моторних, немоторних та фармакологічних факторів, які викликають порушення сну при ХП, а також визначення ефективності протипаркінсонічної терапії для поліпшення якості життя хворих, на кафедрі неврології Російської медичної академії післядипломної освіти, у Центрі екстрапірамідних захворювань було розроблено Шкалу комплексної оцінки факторів, що викликають розлади сну при ХП [34].
Шкала охоплює 16 чинників, які найбільш часто зустрічаються та сприяють розвитку порушень сну при ХП. Їх поділено на моторні, немоторні та фармакологічні (ускладнення неадекватної фармакотерапії). До моторних факторів належать нічна акінезія (частота якої, за результатами досліджень, становила 41,7%), хропіння (30,1%), нічна акатизія (7,7%), синдром неспокійних ніг (5,8%), періодичні рухи кінцівками (3,8%). Немоторні нічні симптоми ХП включали ніктурію (71,8%), афективні порушення (52,4%), нічну затримку сечі (23,3%) та гіпергідроз (8,7%), а також панічні атаки (0,9%).
До фармакологічних нічних симптомів ХП (ускладнення неадекватної фармакотерапії, котрі проявляються у нічний час) було віднесено: надмірну денну сонливість, тісно пов’язану з порушенням сну (62,2%), дистонію (23,3%) та психотичні порушення, зокрема нічні кошмари (20,3%), галюцинації (8,7%), психотичне збудження вві сні (8,7%,), а також ілюзії (3,8%). Нічні симптоми ХП умовно класифікували як фармакологічні, якщо вони з’являлися після модифікації протипаркінсонічної терапії (призначення нового ЛЗ чи збільшення його дози), та реєстрували після зміни доз та схем прийому протипаркінсонічних ЛЗ.
Після отримання результатів зазначених досліджень одним з основних напрямів корекції порушень сну стало визначення його розладів із подальшими змінами дофамінергічної терапії та розробкою рекомендацій щодо гігієни сну. Адекватна протипаркінсонічна терапія та дотримання гігієни сну у всіх випадках приводили до поліпшення якості сну, а необхідності призначення снодійних ЛЗ не було в жодному випадку [8].
Серед афективних розладів при ХП також одним з найчастіших явищ є депресивний синдром. За даними низки авторів, він зустрічається в середньому у 40-50% хворих. Депресивний синдром чинить виражену дію на якість життя хворого (навіть більш значну, ніж моторні порушення), знижує активність, комплаєнс, ефективність фармакотерапії.
 Депресія – психічне порушення, котре характеризується патологічним погіршанням настрою з негативною, песимістичною оцінкою себе, свого становища в суспільстві та свого майбутнього, що супроводжується зниженням мотивації та соматовегетативною дисфункцією. Незважаючи на те що афективні розлади широко представлені при ХП, вони досить часто не діагностуються, що зумовлено низкою причин. По-перше, у таких пацієнтів здебільшого переважають депресивні порушення легкого та помірного ступеня, котрі не досягають психотичного рівня; частіше зустрічаються стерті, соматизовані, атипові види депресії. По-друге, ХП та депресія мають загальні симптоми, як-от: гіпомімія, гіпотонія, сутулість, психомоторна загальмованість, швидка втомлюваність, розлади сну. Крім того, депресія може мати психогенний характер, що є природною реакцією хворого на прогресуючу та неліковану хронічну хворобу [12].
Депресія може проявитися на будь-якому етапі ХП, але нерідко (у 30% випадків) передує її першим моторним проявам. Лікування депресії при ХП передусім має починатися з корекції протипаркінсонічної терапії для оптимального контролю загальних моторних порушень. Велику роль відіграє корекція моторних флюктуацій, пов’язаних із тривалістю терапії леводопою, що може сприяти зниженню частоти депресивних епізодів. Слід зазначити, що деякі протипаркінсонічні ЛЗ володіють антидепресивним ефектом (агоністи ДА-рецепторів, інгібітори моноаміноксидази (МАО) типу В).
Інгібітори МАО-В (селегілін) своєю фармакологічною дією перешкоджають метаболізму синтезованого ДА шляхом окислювального дезамінування з перетворенням його на гомованілінову кислоту [33]. Показано, що селегілін також гальмує зворотне захоплення ДА. Інгібітори збільшують уміст ДА в мозковій тканині, запобігаючи його розпаду. Крім того, є дані про антиоксидантну дію інгібіторів МАО-В, їх нейропротекторні властивості, що робить доцільним використання селегіліну на ранніх стадіях паркінсонізму. Водночас незаперечних доказів наявності чи відсутності у цих ЛЗ нейропротекторної дії на сьогодні не отримано. Більш ефективною за дією, особливо на пізніх стадіях хвороби, є комбінація інгібіторів МАО-В із леводопавмісними ЛЗ, що дозволяє зменшити дозу леводопи, а відтак і вираженість ПР [16, 36].
У разі збереження депресивних симптомів на фоні адекватної корекції ХП хворому призначають антидепресанти. Для лікування депресії при ХП використовують селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні та тетрациклічні антидепресанти, рідше – інгібітори МАО.
Відомо, що ХП проявляється широким спектром психічних розладів, котрі включають когнітивні, афективні, поведінкові та психотичні порушення. Психічні розлади посідають важливе місце у структурі клінічних проявів ХП. Так, депресія є одним з основних факторів, який визначає якість життя хворих, а психотичні порушення на пізній стадії захворювання значно погіршують стан пацієнта та збільшують вірогідність летального наслідку. На пізніх стадіях ХП майже у 80% хворих розвивається деменція [4].
Профіль когнітивних порушень, що відмічаються на ранній стадії ХП, досить повно відтворює вибіркове залучення підкірково-лобних систем. Найбільші відхилення у хворих із ХП виявляються при виконанні тестів на пам’ять, увагу, психомоторні, зорово-просторові та регуляторні функції; при цьому рівень інтелекту суттєво не страждає. Фоновою характеристикою всіх когнітивних процесів у пацієнтів із ХП є їхня сповільненість (брадифренія), котра виражається у збільшенні часу виконання нейропсихологічних тестів.
Розлади пам’яті характеризуються порушенням запам’ятовування та відтворення нової інформації. Значна кількість хворих із ХП вже на ранній стадії захворювання скаржаться на погіршання пам’яті. При ХП утруднені мнестичні процеси, які вимагають тривалої концентрації уваги та активної часової, просторової чи змістовної організації матеріалу. Також страждає формування навичок та установок, котрі не потребують участі свідомості.
Мовні функції при ХП відносно збережені, страждає переважно артикуляційна моторика, внаслідок чого мовлення стає одноманітним, гіпофонічним, бідним (диспросодія). Деякі хворі розповідають про утруднення при доборі необхідного слова (феномен «кінчика язика») [19].
Разом із тим більшість хворих успішно вправляються з тестами на мислення. Але подеколи виявляються похибки при розв’язанні завдань, аналізі прислів’я чи сюжетних картинок, виконанні тестів на знаходження узагальнювального слова. Нейропсихологічний аналіз показує, що ці порушення пов’язані з розладом не операційної, а регуляторної ланки мислення. Ці порушення особливо проявляються у ситуації, коли перед хворим постає завдання самостійно знаходити закономірність, розв’язувати проблему, виходячи з власних міркувань чи спогадів, але не за чітким зовнішнім алгоритмом чи підказкою.
Таким чином, когнітивний дефект за своєю природою нагадує порушення моторного контролю, котрий характеризується деавтоматизацією ендогенно організованих рухів при більш успішному виконанні рухів, які контролюються зовнішніми сенсорними стимулами.
До сенсорних порушень при ХП можна віднести розлади смаку і відчуття запахів, а також соматосенсорні порушення (біль, рідше – парестезії). Больові синдроми при ХП можуть мати як первинний, так і вторинний характер. Біль може бути пов’язаний із моторними флюктуаціями, дистонією чи мати центральний невропатичний характер.
У деяких випадках біль має скелетно-м’язовий характер. Майже у 50% хворих на ХП виявляється особливий астеноподібний стан, який наразі прийнято визначати як синдром хронічної втоми. Підвищена втомлюваність може бути пов’язана з обмеженням когнітивних (стійкість уваги), афективних (вольове зусилля) та фізичних ресурсів витривалості. Синдром хронічної втоми часто проявляється вже на ранній стадії та зберігається протягом усього періоду захворювання. На фоні легких моторних проявів він зазвичай більш помітний, ніж на пізніх етапах захворювання, коли його «маскують» виражені моторні, когнітивні та вегетативні порушення. Указаний синдром є важливим, хоча нерідко й «замаскованим» фактором погіршення якості життя пацієнтів [11, 13].
Ретельно проаналізувавши основні ПР антипаркінсонічної терапії, котрі впливають на якість життя пацієнтів, зазначимо, що корекцію клінічно значущих немоторних проявів ХП здійснюють за двома основними напрямами:
1) оптимізація протипаркінсонічної терапії;
2) проведення спеціальної терапії, котра включає медикаментозні та немедикаментозні підходи.
Особливо важливу роль корекція протипаркінсонічної терапії має в тих випадках, коли немоторні прояви пов’язані з фазами дії леводопи (немоторні флюктуації). За наявності депресивних симптомів оптимізація протипаркінсонічної терапії з призначенням антипаркінсонічних ЛЗ, котрі виявляють антидепресивну дією (насамперед інгібітори МАО-В та агоністи ДА-рецепторів [праміпексол та ін.]), поряд із психотерапевтичним впливом дозволяє досягти необхідного ефекту. Адекватна корекція немоторних проявів (наприклад, психотичних розладів чи ортостатичної гіпотензії) може допомогти довести дозу дофамінергічних ЛЗ до оптимального рівня.