Механизмы метаболических эффектов телмисартана (Прайтора®)

На сегодняшний день накопилось достаточно доказательных данных, свидетельствующих о высокой эффективности и хорошем профиле безопасности антагонистов ангиотензина. Антигипертензивный эффект этих препаратов реализуется посредством воздействия на ангиотензин II (АТII) – эффектор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, патологическая активация которого является основным звеном развития артериальной гипертензии (АГ). Сартаны, в их числе телмисартан, относятся к блокаторам рецепторов АТII 1-го типа (AT₁R). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует секрецию альдостерона и ренина, вызывает сужение эфферентных артериол, сокращение клубочкового мезангиума, оказывает влияние на симпатическую нервную систему (центральную и периферическую, стимулирует ганглии с повышенной секрецией норадреналина). В 1999 г. Всемирной организацией здравоохранения и Международным обществом по  изучению гипертензии блокаторы AT₁R были включены в число препаратов первого ряда для лечения АГ.
В соответствии с химической структурой сартаны делятся на три группы: 1) бифениловые производные тетразола (лосартан, кандесартан, ирбесартан); 2) небифениловые тетразолы (эпросартан, телмисартан); 3) негетероциклические соединения (валсартан). Согласно результатам современных экспериментальных и клинических исследований, наряду с антигипертензивным эффектом сартаны благоприятно влияют на метаболизм глюкозы и липидов [10].

Считается, что вышеперечисленные эффекты телмисартана обусловлены его высокой аффинностью к AT₁R, которая достигает максимальных показателей по сравнению с другими сартанами. Это свойство определяет длительность полувыведения препарата, составляющую для  телмисартана 24 часа. Следовательно, телмисартан обеспечивает эффективное снижение АД в течение суток, включая критические ранние утренние часы, в то время как при приеме других препаратов наблюдается ослабление эффекта в этот промежуток времени.

Сартаны – активаторы PРARg
Как показывают многочисленные экспериментальные и клинические исследования, некоторые сартаны способны влиять на рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptors – PPAR).

PPAR относятся к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов и являются факторами, регулирующими транскрипцию генов при активации их лигандами. Свое название они получили в результате экспериментальных исследований, продемонстрировавших, что стимуляция PPAR приводит к пролиферации пероксисом. В настоящее время показано, что физиологическая роль этих рецепторов значительно шире. Выделяют три типа PPAR:  PPARα, PPARβ/d и PPARγ – с разной локализацией в различных органах и тканях.

Физиологические эффекты PPARγ
PPARγ экспрессируется в двух изоформах – g1 и g2, которые отличаются по N-концевому участку. PPARγ2 в больших количествах обнаруживается в различных типах адипозной ткани, в то время как PPARγ1 встречается шире – в клетках кишечника, мозга, сосудов, а также иммунной системы [26]. PPARγ играет ключевую роль в дифференцировке адипозной ткани и ее функционировании – создании запаса липидов в белой жировой ткани и усилении расхода энергии в буром жире. PPARγ участвует также в дифференцировке адипоцитов и в регуляции метаболизма глюкозы посредством улучшения чувствительности к инсулину, являясь связующим звеном между метаболизмом липидов и углеводов [26].

Тиазолидиндионы (глитазоны) являются активаторами PPARγ; они повышают чувствительность к инсулину и применяются для лечения гипергликемии и СД2. Разработаны также двойные агонисты PPARα и PPARγ – глитазары – для коррекции гипергликемии и дислипидемии. Глитазоны, обладая высокой активностью, имеют ряд негативных побочных эффектов, таких как увеличение массы тела и развитие отеков.

Механизмы влияния телмисартана на функцию PPARγ
Рассматривают два механизма вовлечения сартанов в систему PPARγ. Во-первых, сартаны селективно блокируют АТ1R, что приводит к стимуляции рецепторов АТII 2-го типа (АТ2 R) и PPARγ. Во-вторых, предполагают, что сартаны могут проникать через мембрану клетки и ядра, связываться непосредственно с PPARγ, что активизирует продукцию инсулинчувствительного протеина (рис. 2) [44].

Ирбесартан и телмисартан в концентрации 10 мкмоль/л достоверно повышали активность транскрипции гена PPARγ – в 3,4 ± 0,9 и 2,6 ± 0,6 раза соответственно. Пиоглитазон в этой же концентрации повышал транскрипционную активность гена PPARγ в 5,2 ± 1,1 раза (р < 0,01). Оценку влияния препаратов на систему PPARγ проводили на основании показателя ЕС50 (концентрация препарата, обеспечивающая 50% уровень активности рецептора). Показатель ЕС50 для лосартана составил > 50 мкмоль/л, для ирбесартана – 26,97 мкмоль/л, для телмисартана – 5,02 мкмоль/л, для пиоглитазона – 0,2 мкмоль/л. Ирбесартан и телмисартан индуцировали активность PPARγ также в эксперименте на клетках PC12W, не экспрессирующих АТ1R; это позволило авторам сделать вывод, что стимуляция сартанами PPARγ происходит независимо от их способности блокировать АТ1R [37].
Таким образом, способность изученных сартанов активировать PPARγ проявлялась в различных дозах препаратов: низких (телмисартан), средних (ирбесартан) и очень высоких (лосартан). Авторы связывают данное явление с различной липофильностью препаратов, которая в этом ряду сартанов следующая: телмисартан > ирбесартан > лосартан. 

В исследовании S. Benson et al. также изучалось влияние сартанов на активацию PPARγ [1]. Показано, что телмисартан является селективным частичным агонистом PPARγ со средней активностью. Для телмисартана показатель ЕС50 составил 4,5 мкмоль/л, т. е. 25-30% от значения для полных агонистов – пиоглитазона и розглитазона. Только телмисартан активировал PPARγ при более низких концентрациях (1-5 мкмоль/л), которые могут быть достигнуты в плазме при обычной пероральной дозе препарата. Ирбесартан оказывал слабый эффект в более высокой дозе – 10 мкмоль/л, другие сартаны в этой концентрации не проявили эффекта. Установлено, что при концентрации 10 и 1 мкмоль/л розиглитазон повышал активность PPARγ в 16 раз, телмисартан –  6 и 3 раза соответственно. Другие cартаны не проявили такого действия и в более высоких концентрациях (до 40 мкмоль/л).
Изучали взаимодействие сартанов с PPARγ на молекулярном уровне. Показано, что молекула телмисартана при взаимодействии с PPARγ окружена петлями Н3, Н6 и Н7 лигандсвязывающего домена (ligand-binding domain – LBD) этого рецептора [1]. Связывание телмисартана с молекулой PPARγ может объясняться сильным гидрофобным взаимодействием с большим количеством остатков аминокислот, образующих петли Н3 и Н7. Кроме того, водородные связи между азотом 1'-бензимидазола и протоном аминогруппы Ser342 также могут стабилизировать это связывание. Как и другие частичные агонисты PPARγ, телмисартан, по-видимому, непосредственно не взаимодействует с петлей AF-2 (с которой связываются полные агонисты), отвечающей за активацию рецептора, или с доступными остатками гистидина.
При изучении связывания некоторых тетразолсодержащих сартанов (лосартана, ирбесартана, олмесартана и кандесартана) с LBD рецептора установлено, что они могут взаимодействовать с остатками аминокислот петли Н3, однако не Н7. Эпросартан, наоборот, взаимодействует с петлей Н7, но не Н3. Ни один из этих препаратов не образовывал водородных связей с LBD и не проявлял какого-либо взаимодействия с петлей AF-2. По мнению авторов, недостаточное взаимодействие этих сартанов с LBD PPARγ может объяснять их неспособность или слабую способность активировать PPARγ [1].
T. Tagami et al. изучали влияние мутаций в рецепторах PPARγ на уровень их транскрипции и взаимодействие с кофакторами. Результаты продемонстрировали, что телмисартан и глитазоны по-разному влияют на транскрипционный контроль PPARγ [40].
Итак, телмисартан может влиять на PPARγ путем взаимодействия с LBD. Другие сартаны не обладают такой активностью или проявляют ее в значительно меньшей степени [1, 40].
Изучено также влияние cартанов на экспрессию генов-мишеней PPARγ. Показано, что в концентрации 5 мкмоль/л только телмисартан и ирбесартан вызывали существенное (более чем в 2 раза) усиление экспрессии FH2 и CD36 преадипоцитами 3Т3-L1. В культуре адипоцитов человека в концентрации 2,5-5,0 мкмоль/л телмисартан отчетливо повышал экспрессию гена РСК1, кодирующего фосфоенолпируваткарбоксилазу-1 (РЕРСК-С), другие же сартаны не имели такого эффекта [1]. Индуцирование активности РЕРСК-С в адипоцитах усиливает глицеронеогенез и реэстерификацию жирных кислот (ЖК), что играет основную роль в антидиабетическом действии лигандов PPARγ [42].
В исследовании K. Sugimoto et al. инкубация in vitro скелетных мышц с телмисартаном сопровождалась усилением окисления пальмитата – более выраженным, чем при инкубации с валсартаном (9,4 ± 1,6 против 0,2 ± 4,3 нмоль/г/ч, р < 0,05). Усиление окисления ЖК, вызванное телмисартаном, блокировалось добавлением антагониста PPARγ GW9662, что свидетельствует о PPARγ-зависимом механизме данного эффекта [39].

Влияние телмисартана на функцию PPAR&alpha;
Рецепторы PPAR&alpha; регулируют энергетический баланс и экспрессируются в большом количестве в органах со значительным катаболизмом ЖК – адипозной ткани, печени, сердце, почках и кишечнике. В печени PPAR&alpha; активируют катаболизм жиров и холестерина, глюконеогенез, синтез кетоновых тел и гема, контролируют сборку липопротеинов, а также участвуют в регуляции обмена аминокислот и синтезе мочевины [20, 22, 26]. Усиление катаболизма ЖК под действием PPAR&alpha; приводит к снижению уровня триглицеридов и стеатоза печени и мышц, а также к уменьшению массы жировой ткани, что улучшает чувствительность к инсулину [12, 18]. Лигандами PPAR&alpha; являются длинноцепочечные полиненасыщенные ЖК, эйкозаноиды, пролифераторы пероксисом, нестероидные противовоспалительные препараты и фибраты [26].
В работе S. Benson et al. показано влияние телмисартана на активность PPAR&alpha; [1]. В концентрации <10 мкмоль/л телмисартан не вызывал достоверного повышения активности PPAR&alpha; или PPARd, однако при более высокой концентрации (25 мкмоль/л) умеренно (в 4 раза) повышал активацию PPAR&alpha;.
В работе M. Clemenz et al. отмечено, что телмисартан является слабым агонистом PPAR&alpha; in vitro и индуцирует экспрессию PPAR&alpha; in vivo и in vitro. В исследованиях in vivo телмисартан индуцировал опосредованную PPAR&alpha; регуляцию генов, участвующих в окислении ЖК в печени, что дало авторам основание предположить, что этот эффект реализуется на уровне печени [4]. Пока неясно, насколько существенно влияние телмисартана на функцию PPAR&alpha; в проявлении метаболических эффектов препарата.

Влияние телмисартана на функцию адипоцитов
Адипонектин – гормон, секретируемый адипоцитами, продукция которого регулируется PPARγ. Адипонектин является ключевым регулятором процессов, приводящих к развитию инсулинорезистентности и МС [5]. В ряде клинических исследований отмечен положительный эффект телмисартана на уровень адипонектина у пациентов с АГ, инсулинорезистентностью и ожирением [31]; СД2 и МС [9]; СД2 и АГ [29]. В исследовании D. Chujo et al. применение телмисартана в течение 24 нед у больных АГ (в т. ч. у 14 пациентов с МС) достоверно уменьшало количество висцерального жира (с 103,1 ± 7,9 до 93,3 ± 8,4 см2; р < 0,01), повышало уровень адипонектина в плазме (с 8,27 ± 0,76 до 9,13 ± 0,81 мкг/мл; р < 0,05) и холестерина липопротеинов высокой плотности (р < 0,05) [2].

В исследовании J. Janke et al. на модели адипоцитов человека показано, что телмисартан и ирбесартан (и в меньшей степени лосартан) индуцировали адипогенез и активировали гены-мишени PPARγ; эпросартан не оказывал подобного эффекта [17].
Что касается влияния активации PPARγ  на экспрессию мРНК адипонектина, то имеющиеся на сегодня данные  противоречивы, и механизм такого влияния остается неясным [5, 6, 16, 21, 34]. R. Clasen et al. считают, что индуцированная сартанами экспрессия адипонектина регулируется на посттранскрипционном уровне, включая PPARγ-зависимую стабилизацию уровня клеточного белка. Авторы отмечают также возможность влияния активации рецепторов AT2R на стимуляцию выработки адипоцитами адипонектина, независимую от PPARγ [3].
В работе S. Yamada et al. показано влияние телмисартана на экспрессию адипонектина по результатам исследований in vivo и in vitro [46]. В исследовании in vivo 56 пациентов с АГ и СД2 получали телмисартан (40 мг) или кандесартан (8 мг) в течение 3 мес. В группе пациентов, принимавших телмисартан, наблюдалось более выраженное повышение уровня адипонектина и снижение уровня глюкозы в сравнении с группой кандесартана.

Противовоспалительные эффекты телмисартана
В исследовании D. Chujo et al. применение телмисартана в течение 24 нед у больных с АГ и незначительным ожирением (в т. ч. у 14 пациентов с МС) достоверно снижало уровень интерлейкина-6 в плазме – с 2,26 ± 0,27 до 1,60 ± 0,14 пкг/мл (р < 0,01). Уровень высокочувствительного С-реактивного белка имел тенденцию к снижению (р = 0,055) [2]. В работе Y. Miura et al. также отмечено снижение уровня С-реактивного белка при применении телмисартана [28].
Показано, что в культуре микроваскулярных эндотелиальных клеток телмисартан снижал уровень С-реактивного белка путем ослабления экспрессии рецептора AGE (Аdvanced Glycation End products), опосредованного PPARγ [48]. Телмисартан подавлял экспрессию рецептора AGE на уровне как мРНК, так и белка, которая восстанавливалась при использовании ингибитора PPARγ. Кроме того, телмисартан ингибировал экспрессию мРНК моноцитарного хемотаксического протеина-1, внутиклеточной молекулы адгезии-1 и эндотелиального фактора роста сосудов при влиянии на эндотелиоциты продуктов AGE. Взаимодействие AGE с их рецепторами играет центральную роль в патогенезе диабетической микроангиопатии, поэтому, как отмечают авторы, телмисартан может действовать как противовоспалительный агент и выполнять защитную функцию при этой патологии [47].
Телмисартан дозозависимо подавляет экспрессию сосудистых молекул адгезии и уменьшает проявления оксидативного стресса в культивируемых эндотелиальных клетках пупочной вены человека, что было представлено в работе Del Fiorentino. При этом лосартан и дексаметазон, а также циглитазон и розиглитазон (агонисты PPARγ) были неэффективны. Телмисартан, в отличие от лосартана, уменьшал повреждение ДНК, вызванное пероксинитритом – токсическим маркером оксидативного стресса. Авторы считают, что обнаруженная способность телмисартана модулировать экспрессию молекул адгезии и защищать клетки от оксидативного стресса трансформируется в соответствующие клинические эффекты [7].
D. Walcher et al. на модели in vitro продемонстрировали, что телмисартан угнетает индуцированную хемокинами миграцию CD4-позитивных лимфоцитов. Эти эффекты телмисартана опосредованы PPARγ и не зависят от AT₁R [45].
Как показано в исследованиях in vitro и in vivo, глитазоны, помимо коррекции метаболизма глюкозы и чувствительности к инсулину, проявляют противовоспалительное и антиатерогенное действие [24], однако имеют ряд отрицательных побочных эффектов, ограничивающих их применение. Обнаруженные противовоспалительные эффекты телмисартана, выражающиеся в подавлении индуцированной хемокинами миграции клеток – критического этапа атерогенеза – дают основания предположить, что селективные агонисты PPARγ могут применяться также для коррекции сосудистой патологии [45]. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие экспериментальные и клинические исследования.

Роль блокады АТ1R в метаболических эффектах сартанов
В основе антигипертензивного и других эффектов сартанов лежат несколько прямых и косвенных механизмов. При селективном блокировании АТ1R уменьшается вызываемая АТII вазоконстрикция, снижается повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также секреция вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких как альдостерон, эндотелин-1 и норадреналин. Косвенные механизмы фармакологических эффектов сартанов связаны со стимуляцией АТ2R, которая приводит к расширению системных, мозговых и коронарных сосудов, афферентных и эфферентных артериол почек; высвобождению оксида азота и простациклина; торможению пролиферативных процессов. Блокада АТ1R или уменьшение количества этих рецепторов способствует стимуляции ангиотензином рецепторов АТ2R.
Установлено, что активаторы PPARγ подавляют экспрессию АТ1R. В работе I. Imayama et al. изучалась возможность влияния телмисартана на экспрессию АТ1R в гладкомышечных клетках сосудов [14]. Показано, что телмисартан снижает образование АТ1R на уровне экспрессии мРНК и синтеза белка. При этом кандесартан и олмесартан не влияли на синтез АТ1R. 

Эти эффекты телмисартана нашли подтверждение в экспериментальных и клинических исследованиях, требующих продолжения. Показано, что метаболические эффекты телмисартана связаны, прежде всего, с его способностью активировать PPARγ – рецепторы, играющие ключевую роль в регуляции метаболизма липидов и углеводов. Сартаны могут связываться с LBD молекулы рецептора, причем у разных препаратов этой фармакологической группы характер такого взаимодействия различается, что влияет на их способность активировать PPARγ.
Среди прочих сартанов телмисартан обладает максимальной эффективностью в отношении активации PPARγ. Важным преимуществом представляется то, что телмисартан проявляет эту активность в концентрациях, соответствующих рекомендованным для лечения АГ. Одним из значимых механизмов коррекции метаболических нарушений является влияние телмисартана на адипогенез и уровень адипонектина в плазме. В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрирована способность телмисартана стимулировать выработку адипоцитами адипонектина – ключевого гормона в регуляции чувствительности к инсулину и гликемическом контроле. Механизмы этого эффекта еще не до конца исследованы; предполагают, что он реализуется на посттранскрипционном уровне. Важным преимуществом телмисартана как частичного селективного агониста PPARγ является то, что он не имеет отрицательных побочных эффектов, присущих полным агонистам, что делает возможным его широкое использование для лечения заболеваний, требующих коррекции метаболических нарушений (МС, СД2, атеросклероза).


Список литературы находится в редакции