Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: современное положение в терапии депрессий

Под термином «депрессия» понимают комплекс психических расстройств, основным признаком которых является подавленное, угнетенное, тоскливое настроение, сочетающееся с рядом идеаторных, моторных и соматовегетативных нарушений [1-3].
Фармакотерапия депрессивных расстройств (ДР) является актуальной задачей психофармакологии, так как эти заболевания имеют высокий уровень распространенности и тенденцию к хроническому течению. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, униполярная депрессия к 2020 г. не только в странах Европы и Северной Америки, но и во всем мире займет второе место среди заболеваний, приводящих к временной потере трудоспособности. По современным оценкам, доля депрессий, осложняющих течение хронических заболеваний, колеблется от 10 до 22-33% [4-6]. 
В структуре психической патологии ДР составляют около 50%, распространенность их соотносима с таковой тяжелых соматических заболеваний [4]. Депрессивный синдром имеет тенденцию к неоднократному повторному развитию, значительно осложняя социальную адаптацию части больных и влияя на качество их жизни. Депрессии усиливают суицидальные наклонности, создают предпосылки для развития наркомании [1, 2, 5, 7]. 
Рост числа больных с ДР наблюдается во всех странах мира: в каждый момент времени около 5-6% людей находятся в состоянии депрессии, а у 10% депрессия возникает в какой-либо период жизни [1, 8, 9]. Особенно остро эта проблема обстоит в экономически развитых странах с высокой интенсивностью человеческой деятельности, со все более возрастающим объемом информации, сложной производственной и социальной ситуацией, высоким уровнем урбанизации и увеличением средней продолжительности жизни [1, 7]. 
Результаты международного эпидемиологического исследования, в котором принимала участие Украина, свидетельствуют, что по заболеваемости аффективными расстройствами наша страна (8,8%) стоит на втором месте после США [4]. 

Депрессии – гетерогенные заболевания, имеющие различную природу и клинические проявления [3, 9-12]. Они могут быть причиной разнообразнейших нарушений социального поведения и сопровождаться соматическими изменениями [11].

Наиболее часто ДР развиваются как следствие воздействия психотравмирующей ситуации, как ответ на острый или хронический эмоциональный стресс (> 60% случаев), спровоцированный горем, болезнью, старческими изменениями, алкоголизмом и др. [8, 9, 12]. С формированием ДР также связаны различные формы психических и неврологических заболеваний, вызванных как органическим поражением центральной нервной системы (ЦНС), так и ее функциональными нарушениями [8, 12-14]. 
Причинами развития ДР при органических заболеваниях ЦНС являются патологические изменения в мозге, связанные с определенными нейрохимическими дефектами. Показано клиническое значение ДР при ряде органических заболеваний нервной системы, в основе которых лежат различные патогенетические механизмы: рассеянный склероз, дегенеративные нарушения, боковой амиотрофический склероз, хорея Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Крейтцфельда–Якоба и др. ДР часто наблюдаются в клинической картине больных эпилепсией, паркинсонизмом (у 30-90% пациентов), сопровождают различные формы деменции [12, 14, 15]. Больные с неврологическими дефектами и сниженной интеллектуально-мнестической функцией, испытывая функциональную неполноценность, тяжело переносят периоды реабилитации и часто подвержены упадническому настроению, дисфориям, апатии [12].
Наблюдения последних лет позволяют говорить о неуклонном росте числа больных, страдающих депрессией, в основе которой лежат структурно-морфологические и медиаторные изменения вследствие цереброваскулярных нарушений, травматических, инфекционных или токсических воздействий, а также спровоцированные длительным приемом лекарственных средств (ЛС) при поддерживающей терапии [10-13]. К неврологическим расстройствам, ассоциированным с ДР, относится цефалгия (головная боль напряжения, мигрень, хроническая ежедневная головная боль и др.) [12, 15]. 
Эмоционально-аффективные нарушения (панические атаки) очень часто сопровождаются вегетативными расстройствами, затрагивающими различные системы организма, в том числе дыхательную и сердечно-сосудистую. Типичной является следующая картина динамики панических расстройств: приступы паники → агорафобия → ипохондрия → депрессия. Вторичное депрессивное «обрастание» наблюдается в 70-90% случаев при длительном существовании панических расстройств [12-17]. 
В клинической картине депрессии наряду с аффективными, моторными и вегетативными частыми являются диссомнические расстройства. Высокая клиническая сопряженность нарушений сна и депрессии базируется на общих нейрохимических процессах [1, 15, 17, 18].
ДР играют значительную роль в клиническом симптомообразовании нейроэндокринных нарушений. Облигатным признаком как нейроэндокринной дисфункции, так и депрессии являются различные нарушения в мотивационной сфере: изменения пищевого поведения (ухудшение аппетита и уменьшение массы тела или усиление аппетита и булимия), нарушения сексуальных функций и менструального цикла (у женщин), в основе которых лежит серотонинергический дефицит [15].
ДР у больных пожилого возраста – актуальная проблема геронтоневрологии. Они носят название псевдодементных и характеризуются большим разнообразием соматических проявлений с преобладанием тревожно-ипохондрической симптоматики. С учетом того, что с возрастом частота болезни Альцгеймера, как и других типов деменции, возрастает, значимость выявления и дифференциальной диагностики этих форм ДР становится очевидной [15, 17, 19].

Таким образом, депрессия может быть проявлением основного заболевания ЦНС, реактивным состоянием в ответ на соматические заболевания, реакцией на лекарственную терапию, следствием психотравмирующей ситуации и т.д. Согласно Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (ВОЗ, 1992) и классификации психических расстройств DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) выделяют три основных типа депрессий [7, 9, 11]:
1) реактивные (вторичные) депрессии, обусловленные реакцией пациента на реальные стрессогенные факторы, такие как горе, болезнь, ожидание приступа боли, – до 60% случаев;
2) эндогенные («большие») депрессии, обусловленные генетически предопределенными нарушениями биохимических процессов в ЦНС, – около 25% случаев;
3) депрессии, обусловленные биполярными аффективными расстройствами (маниакально-депрессивным психозом), – около 10-15% случаев. 

В этиологии и патогенезе депрессии существенную роль играют нарушения нейромедиаторного обмена [9, 14, 20, 21]. В частности, дефицит моноаминов (норадреналина, серотонина) способен приводить к нарушению синаптической передачи в нейронах лимбической системы и формировать ДР, протекающие в виде разнообразных клинических синдромов. Полагают, что моноаминовые нейромедиаторные пути имеют отношение к проявлению эмоций, регуляции настроения, поддержанию бодрствования, а нарушение их обмена может приводить к возникновению психоэмоциональных расстройств [9, 14-20].

Наиболее важную роль в регуляции эмоционального поведения, двигательной активности, сна, пищевого поведения играет серотонин, участвующий в контроле функции нейроэндокринной системы [9, 14]. Считается, что недостаточная активность серотонинергической нейротрансмиттерной системы лежит в основе тревожных и депрессивных состояний [9, 14-17].

Серотонин (5-НТ, 5-гидрокситриптамин) образуется из аминокислоты триптофана, получаемого с пищей [9, 15, 16]. После выделения в синаптическую щель серотонин подвергается обратному захвату, а затем окислительному дезаминированию. В головном мозге определяются три вида 5-НТ-рецепторов. Наибольшую патогенетическую значимость в коррекции эмоциональных нарушений и развитии антидепрессивного эффекта имеет связывание свободного серотонина с рецепторами 5-НТ₁. Генерация возбуждающего постсинаптического потенциала в 5-НТ₂ и 5-НТ₃-рецепторах сопровождается развитием неблагоприятных эффектов в виде нарушений сна, ажитации, тошноты, головокружения [2, 7-9, 15, 16, 22].
Стимуляция норадренергической нейротрансмиттерной системы приводит к выбросу норадреналина в синаптическую щель и сопровождается клинически значимым антидепрессивным эффектом с возможными побочными явлениями – тахикардией и тремором. Выброс норадреналина приводит к воздействию на ауторецепторы серотонинергических нейронов и их активации, которая сопровождается развитием антидепрессивного и анксиолитического эффектов [9, 15, 22]. Получены убедительные доказательства того, что недостаточность серотонин- и норадреналинергической иннервации в ЦНС лежит в основе формирования аффективных синдромов, характеризующихся различными болезненными изменениями настроения, к числу которых относятся ДР [1, 7, 8-11].

Клиническая диагностика депрессии достаточно сложна, поскольку ДР чаще всего протекают в скрытой форме, маскируясь разнообразными психовегетативными, алгическими либо соматическими проявлениями [7, 15]. 

В психиатрической и общемедицинской практике ведущим методом лечения ДР является назначение антидепрессантов [1, 4-6]. Метаанализ, объединивший результаты рандомизированных клинических исследований, свидетельствует о достаточно больших возможностях терапии антидепрессантами: улучшение, вплоть до полного выздоровления, наблюдается у 60-65% пациентов, получающих терапию [1]. Эта группа антипсихотиков в последние пять лет на мировом фармацевтическом рынке вышла на третье место как по объему продаж, так и по динамике его ежегодного прироста [23].

Главные цели антидепрессивной терапии [15, 16, 21]: полная редукция симптомов; возвращение на доболезненный уровень активности; профилактика обострений или возобновления симптоматики. Общим свойством всех антидепрессантов является тимолептическое действие, т.е. положительное влияние на аффективную сферу больного, сопровождающееся улучшением настроения и общего психического состояния [1, 3, 13, 24].

В основе механизма действия антидепрессантов лежит инактивация моноаминооксидазы, вызывающей окислительное дезаминирование моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина), и/или блокада обратного захвата моноаминов пресинаптическими нервными окончаниями. Вследствие этого происходит накопление адренергических медиаторов в синаптической щели, что, в свою очередь, снижает чувствительность пресинаптических α-адренорецепторов и постсинаптических β-адренорецепторов. Конечным результатом этих рецепторных реакций является возрастание активности аденилатциклазы и далее – синтеза белка в структурах мозга, что реализуется на уровне образования рибонуклеиновой кислоты [9, 13, 15, 22]. 
На фармацевтическом рынке Украины представлены практически все группы антидепрессивных ЛС, препараты которых зарегистрированы в европейских странах: а) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам); б) активаторы обратного захвата серотонина (тианептин, ребоксетин); в) селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран, миртазапин); г) антагонисты α₂-адренорецепторов (миансерин); д) антагонисты 5-НТ₂-рецепторов (нефазадон, тразадон); е) обратимые ингибиторы моноаминооксидазы (моклобемид, толоксатон); ж) ингибиторы обратного захвата дофамина и норадреналина (бупроприон); з) агонисты 5-НТ_1А-рецепторов (ипсапирон, гепирон); и) антагонисты 5-НТ_2С-рецепторов и агонист мелатониновых рецепторов (агомелатин) [5].

Сегодня антидепрессанты группы СИОЗС наиболее часто назначают как ЛС первой линии [1, 4-6, 8]. Более того, в соответствии с принципами доказательной медицины СИОЗС рассматриваются как стандарт терапии тревожно-фобических расстройств [24].

Антидепрессанты этой группы обладают широким спектром клинического действия с анальгетическим, анксиолитическим, антипаническим эффектами, эффективно уменьшают выраженность ДР. Круг клинических синдромов, при которых доказана их клиническая эффективность, достаточно широк: это ДР различного генеза, обсессивно-компульсивные расстройства, хронический болевой синдром, булимия, ожирение, алкоголизм, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, панические состояния и др. [5, 8-15]. 
Несмотря на появление на фармацевтическом рынке новой группы антидепрессантов с двойным механизмом действия (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) и возлагаемые на них большие надежды психиатров, судить об их сравнительной клинической эффективности сложно, так как в целом все антидепрессанты нового поколения, вероятно, не имеют значительных различий при лечении больших депрессий. Так, при сравнении с СИОЗС сертралином и эсциталопрамом венлафаксин продемонстрировал в клинических исследованиях сопоставимое действие по эффективности терапии большой депрессии и влиянию на качество жизни. При метаанализе данных установлено преимущество венлафаксина перед СИОЗС, если в качестве критерия эффективности рассматривается не только ответ на терапию, но и достижение ремиссии, однако до сих пор не опубликовано достаточно убедительных доказательств более быстрого ответа на антидепрессанты с двойным механизмом действия по сравнению с СИОЗС [5, 25].
В упомянутых клинических исследованиях сертралин по сравнению с венлафаксином продемонстрировал более благоприятный профиль переносимости в отношении симптомов, возникающих при прекращении терапии, и риска повышения артериального давления. После прекращения приема СИОЗС эсциталопрама наблюдалась меньшая частота развития острых симптомов отмены [5, 25]. 
По выраженности антидепрессивной активности СИОЗС не уступают трициклическим антидепрессантам. Существенным преимуществом ЛС рассматриваемой группы в этом случае является низкая представленность побочных реакций (ПР) при их применении [1, 2, 4-6, 13, 15]. 

В настоящее время считается, что фармакологический эффект СИОЗС осуществляется в три последовательных этапа. На первом происходит ингибирование обратного захвата серотонина как в центральной, так и в периферической нервной системе, при этом возможна манифестация ПР на СИОЗС. На втором этапе нарушается блокирующая функция 5-НТ_1А-рецепторов, расположенных в соматодендритной части нейронов среднего мозга; при этом отмечаются первые признаки терапевтического действия СИОЗС. На третьем этапе серотонинергические нейроны растормаживаются и серотонин начинает высвобождаться из аксонов, ведущих к различным структурам головного мозга. Таким образом, для получения терапевтического эффекта необходимо длительное применение антидепрессантов этой группы [14, 16]. 

СИОЗС различаются по выраженности избирательного ингибирования обратного захвата серотонина и, как предполагают, по воздействию на иные переносчики и рецепторы, что обеспечивает преимущественное применение отдельных ЛС этой группы при различных проявлениях ДР [26]. Так, по данным российских исследователей, пароксетин показал особенно высокую эффективность при всем спектре тревожно-фобических расстройств; флуоксетин и флувоксамин – при обсессивно-компульсивных; сертралин и циталопрам – при панических состояниях, агорафобии с пограничными расстройствами или без таковых, обсессивно-компульсивных нарушениях; эсциталопрам – при агорафобии с пограничными расстройствами или без таковых [24]. Согласно обобщенным данным рандомизированных клинических исследований, пароксетин и флувоксамин оказывают более выраженное седативное действие, чем другие ЛС этой группы [26].
На практике более важными являются фармакокинетические различия между разнообразными СИОЗС и их способность ингибировать печеночные изоферменты цитохрома Р-450, ответственные за метаболизм многочисленных ЛС. Для флуоксетина характерен наиболее длительный период полувыведения, и, следовательно, для достижения стабильных его концентраций в крови, начала антидепрессивного действия, а также для выведения из организма требуется больше времени. В то же время в первичном звене медицинской помощи дозу флуоксетина повышают реже, чем других СИОЗС [26].
Циталопрам и эсциталопрам в наименьшей степени влияют на изоферменты цитохрома Р-450, что определяет потенциальные преимущества этих ЛС в случае сочетанной патологии, требующей полифармакотерапии [6, 7, 26]. 

Среди всех антидепрессантов СИОЗС в целом характеризуются наилучшей переносимостью, наименьшим количеством ПР со стороны сердечно-сосудистой системы; риск развития нарушений мочеиспускания при их применении минимален.

СИОЗС более безопасны при передозировке, чем трициклические антидепрессанты, что обеспечивает большую безопасность лечения, особенно при суицидальном риске. Упрощенный режим приема по сравнению с трициклическими антидепрессантами уменьшает вероятность лечения в дозах, ниже терапевтических. Указанные факторы вносят свой вклад в результативность и рентабельность терапии СИОЗС по сравнению с трициклическими антидепрессантами, несмотря на более высокую стоимость первых [1, 5, 27, 28].
Согласно обобщенным данным рандомизированных клинических исследований, наибольшее количество ПР со стороны желудочно-кишечного тракта вызывает флувоксамин, который при этом наиболее редко воздействует на сексуальную функцию у мужчин; на фоне приема пароксетина наиболее часто возникают синдром отмены и сексуальная дисфункция. Циталопрам может чаще вызывать неблагоприятные эффекты при передозировке [26].

В соответствии с данными ряда клинических исследований, статистически достоверными преимуществами в настоящее время в группе СИОЗС обладает эсциталопрам (S-энантиомер циталопрама) [5-7]. 

Эсциталопрам (S-циталопрам) – представитель группы СИОЗС. В отличие от своего предшественника циталопрама, состоящего из рацемической смеси фармакологически активного S-энантиомера и неактивного R-энантиомера, эсциталопрам содержит только активный S-энантиомер. В настоящее время эсциталопрам зарегистрирован в США (для терапии большой депрессии) и в странах Европы (для лечения большой депрессии и панического расстройства) [6, 7].
Эсциталопрам химически представляет собой S-(+)-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(p-фторфенил)-5-фталанкарбонитрил (в виде оксалата). Механизм его антидепрессивного действия предположительно связан с усилением серотонинергической активности в ЦНС в результате ингибирования обратного нейронального захвата серотонина. В исследованиях in vitro и in vivo на животных показана способность эсциталопрама высокоселективно ингибировать обратный нейрональный захват серотонина в ЦНС с минимальным эффектом в отношении обратного захвата норадреналина и дофамина [27-30]. 
Эсциталопрам является по меньшей мере в 100 раз более мощным СИОЗС, чем R-энантиомер циталопрама. Толерантность при моделировании антидепрессивного эффекта не развивается при длительном (до 5 нед) его введении крысам. Эсциталопрам не взаимодействует или обладает очень слабой способностью связываться с серотониновыми (5-HT_1-7) или другими рецепторами, в т.ч. с α-и β-адренорецепторами, дофаминовыми (D_1-5), гистаминовыми (H_1-3), мускариновыми (M_1-5) и бензодиазепиновыми рецепторами. Эсциталопрам также не связывается или обладает очень низким сродством по отношению к различным ионным каналам, включая Na⁺-, K⁺-, Cl^-- и Ca²⁺-каналы [27-32].
В экспериментах на животных была продемонстрирована способность R-энантиомера, присутствующего в рацемическом циталопраме, нейтрализовать действие эсциталопрама, что позволяет объяснить более высокую скорость развития терапевтического действия эсциталопрама по сравнению с циталопрамом. В то же время эсциталопрам характеризуется меньшим сродством к гистаминовым H₁-рецепторам по сравнению с циталопрамом, хотя данное свойство у эсциталопрама выражено сильнее, чем у всех остальных СИОЗС [32-35].
Эсциталопрам выраженно и дозозависимо повышает уровень внеклеточного серотонина в отделах мозга крыс при введении его в дозах 2,5; 5 и 10 мг/кг [35, 36]. У крыс и мышей на различных моделях тревожных расстройств, индуцированных электростимуляцией мозга, ультразвуком или 5-гидрокситриптофаном, он проявляет выраженное антидепрессивное и анксиолитическое действие. Фармакологические эффекты эсциталопрама (ЕД₅₀ = 3,1 мг/кг) превосходят таковые флуоксетина (ЕД₅₀ = 13,6 мг/кг) и циталопрама (ЕД₅₀ = 6,6 мг/кг) [32-36]. 
В ходе токсикологических исследований, проведенных на различных видах животных (мышах, крысах, кроликах и собаках), продемонстрирована хорошая переносимость эсциталопрама. При введении беременным крысам эсциталопрама в дозах 6; 12; 24 и 48 мг/кг/сут, начиная с поздних сроков беременности и до отнятия от груди, незначительное увеличение смертности и задержка роста крысят отмечались только при дозе 48 мг/кг/сут (примерно в 24 раза превышающей максимально допустимую для человека при перерасчете в мг/м²); в этой же дозе обнаруживалась слабая токсичность для материнского организма (клинические признаки, уменьшение прибавки массы тела и потребления пищи). Доза 12 мг/кг/сут, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов, примерно в 6 раз выше максимально допустимой для человека при перерасчете в мг/м² [27-29].
По результатам исследования эмбриофетального развития у крыс, введение эсциталопрама беременным крысам внутрь в дозах 56, 112 и 150 мг/кг/сут в период органогенеза сопровождалось уменьшением массы тела плодов и задержкой оссификации в дозах 112 и 150 мг/кг/сут (в 56 раз превышающих максимально допустимую для человека при перерасчете в мг/м²). Токсичность для материнского организма (клинические признаки, уменьшение прибавки массы тела и потребления пищи), умеренная при дозе 56 мг/кг/сут, отмечалась при всех уровнях доз. Доза 56 мг/кг/сут, при которой не наблюдалось влияния на развитие плода, примерно в 28 раз превышала максимально допустимую для человека при перерасчете в мг/м². Не было выявлено тератогенности ни при одной из тестируемых доз [27-30]. 

Фармакокинетика эсциталопрама носит линейный и дозозависимый характер при приеме однократной и многократных доз (в диапазоне 10-30 мг/сут). Таблетки и раствор для приема внутрь, содержащие эсциталопрама оксалат, биоэквивалентны. Абсорбция эсциталопрама не зависит от приема пищи. При приеме внутрь однократной дозы 20 мг время достижения максимальной концентрации составляет 4-5 ч. Связывание эсциталопрама с белками плазмы человека – примерно 56%. При приеме 1 раз в сутки равновесная концентрация в плазме устанавливается в течение примерно 1 нед терапии. В равновесном состоянии уровень эсциталопрама в плазме у молодых здоровых субъектов в 2,2-2,5 раза превышает таковой после приема однократной дозы [27-30].

Метаболизируется эсциталопрам преимущественно в печени с образованием S-деметилциталопрама (S-ДЦТ) и S-дидеметилциталопрама (S-ДДЦТ). Результаты исследований in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о вовлеченности изоферментов CYP3A4 и CYP2С19 в процесс N-деметилирования эсциталопрама. В плазме крови человека преобладает эсциталопрам в неизмененном виде. В равновесном состоянии концентрация S-ДЦТ в плазме составляет примерно 1/3 от таковой эсциталопрама. Уровень S-ДДЦТ не определялся у большинства субъектов [7, 27-30]. 
Согласно результатам исследований in vitro, фармакологическая активность эсциталопрама превышает таковую S-ДЦТ по крайней мере в 7 раз, а S-ДДЦТ – в 27 раз, что свидетельствует о том, что метаболиты не вносят существенного вклада в антидепрессивный эффект эсциталопрама. S-ДЦТ и S-ДДЦТ также не взаимодействуют или обладают очень слабой аффинностью к серотониновым (5-HT_1-7) или другим рецепторам, в т.ч. α- и β-адренорецепторам, дофаминовым (D_1-5), гистаминовым (H_1-3), мускариновым (M_1-5) и бензодиазепиновым, не связываются с различными ионными каналами, включая натриевые, калиевые, хлорные и кальциевые [30].

Показано, что после приема внутрь эсциталопрам определяется в моче в неизмененном виде (около 8%) и в виде S-ДЦТ (10%). Клиренс эсциталопрама – 600 мл/мин, из них примерно 7% – почечный. Период полувыведения (Т_1/2) – около 27-32 ч [27].

Фармакокинетические параметры эсциталопрама при приеме однократной и многократных доз у лиц старше 65 лет и молодых людей сравнимы. При приеме рекомендуемой дозы (10 мг) у пожилых людей примерно на 50% увеличивались площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) и Т_1/2. Максимальная концентрация в плазме крови (C_mах) не изменялась [27-30].
При использовании эсциталопрама в дозе 10 мг/сут в течение 3 нед у 18 мужчин (9 пожилых и 9 молодых) и 18 женщин (9 пожилых и 9 молодых) не обнаружено различий в значениях AUC, C_mах и Т_1/2. Необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола отсутствовала [30].

Показаниями к медицинскому применению эсциталопрама являются ДР различной этиологии, панические состояния, генерализованные тревожные расстройства, социальная фобия [5, 7, 28, 30, 31].

Для большинства больных с нарушением функции печени рекомендуемая доза эсциталопрама составляет 10 мг. Нет информации о фармакокинетических параметрах эсциталопрама у пациентов c выраженной почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин) [28, 29]. 
Эффективность эсциталопрама при лечении депрессии была установлена в трех плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов с большими ДР (в соответствии с критериями DSM-IV). Оценка эффективности эсциталопрама в фазе активной и поддерживающей терапии большого депрессивного синдрома проводилась в системе специализированной психиатрической помощи и общемедицинской сети. В исследованиях участвовали пациенты в возрасте 18-65 лет с большим депрессивным синдромом по критериям DSM-IV. Все исследования продолжались 8 нед, за исключением 24-недельного сравнительного испытания с циталопрамом [6, 7].
Главным критерием эффективности было изменение суммарного балла по шкале депрессии Монтгомери– Асберг (MADRS). Использовали также дополнительный критерий – шкалу общего клинического впечатления: улучшение и/или тяжесть CGI-I и CGI-S. Во всех исследованиях критерием определения респондеров было снижение изначального суммарного балла MADRS более чем на 50%. Достижение ремиссии регистрировалось в случае, если суммарный балл MADRS был менее 12. Изначальный суммарный балл MADRS составлял от 22 до 40 [7].
В фазе активной терапии по показателям эффективности в рамках 8-недельной терапии эсциталопрам в дозе 10 или 20 мг/сут был равен циталопраму в дозе 40 мг/сут и достоверно превосходил плацебо. По степени редукции суммарных баллов MADRS (главный критерий эффективности) эсциталопрам превосходил плацебо начиная с первой (p < 0,05) и второй (p < 0,01) недель терапии. Далее на протяжении 8 нед лечения преимущество эсциталопрама неуклонно нарастало. В сравнении с плацебо эсциталопрам обеспечивал достоверно более выраженное (p < 0,05) снижение всех показателей по пунктам MADRS. Лишь в одном исследовании с применением анализа LOCF не установлено различий между эсциталопрамом и плацебо по пунктам «ухудшение аппетита» и «апатия» [7]. 
Динамика показателей CGI-I и CGI-S подтверждает результаты оценки по шкале MADRS. Баллы CGI-I и CGIS были достоверно ниже (p < 0,05) при терапии эсциталопрамом начиная с первой и третьей недель лечения соответственно и до завершения терапии. 
В процессе лечения критериям респондеров соответствовали не менее 50% (50-63,7%) больных, получавших эсциталопрам, – показатель достоверно более высокий, чем в группе плацебо (28-47,8%; p < 0,05). Доля больных, достигших ремиссии, также была достоверно больше при лечении эсциталопрамом – 47 против 34% (p < 0,01) [7].
Качество жизни при терапии эсциталопрамом в дозах 10 и 20 мг/сут улучшалось в большей степени, чем в группе плацебо, по 16-пунктовому Опроснику качества жизни (Quality of Life Questionnaire). Разница в показателях в пользу эсциталопрама составила 2,4 балла для дозы 10 мг/сут (p = 0,04) и 4,8 – для дозы 20 мг/сут (p < 0,01) [6, 7].
Анализ данных клинических исследований не выявил влияния возраста, пола, расовой принадлежности пациентов и не свидетельствовал о наличии у них каких-либо характерных особенностей, оказывающих влияние на эффективность лечения.
Эффективность применения эсциталопрама для поддерживающей терапии при лечении депрессии оценивали в плацебо-контролируемом исследовании с 36-недельной открытой фазой. В исследование были включены 274 пациента с большими ДР (в соответствии с критериями DSM-IV), которые являлись респондерами после начального 8-недельного лечения острого состояния и затем были рандомизированы для продолжения терапии эсциталопрамом в той же дозе (10 или 20 мг/сут) либо плацебо. Ответ на лечение в открытой фазе исследования определяли как снижение баллов по шкале MADRS ≥ 12. Рецидив во время двойного слепого исследования определяли как увеличение количества баллов по шкале MADRS ≥ 22 или отмену терапии вследствие неудовлетворительного клинического ответа. У пациентов, продолжавших получать эсциталопрам на протяжении 36 нед, время ремиссии было значительно больше по сравнению с плацебо [6, 7].
Эффективность эсциталопрама при лечении генерализованного тревожного расстройства продемонстрирована в трех многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях длительностью 8 нед с использованием доз 10-20 мг/сут. В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 80 лет с диагнозом генерализованного тревожного расстройства (в соответствии с критериями DSM-IV). Во всех трех исследованиях положительный эффект терапии эсциталопрамом был достоверно выше в сравнении с плацебо (оценка проводилась по шкале тревоги Гамильтона [HAM-A]) [6, 7].
Эффективность эсциталопрама при панических расстройствах была показана в 10-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 351 пациента [6, 7].
В результате общего анализа данных клинических сравнительных исследований установлено превосходство эсциталопрама над циталопрамом. Эсциталопрам достоверно опережал циталопрам по скорости антидепрессивного эффекта: снижение суммарного балла MADRS на первой неделе лечения составило –4,7 против –3,7 соответственно (p < 0,05). Эсциталопрам также обеспечивал достоверно более выраженную редукцию суммарного балла MADRS по завершении 8 нед терапии (–15 против –14; p < 0,05), однако при использовании метода LOCF (замещение пропущенного измерения предыдущим значением) эти различия утрачивали статус статистически достоверных. По результатам оценки динамики показателей шкал CGI-I и CGI-S, через 8 нед терапии эсциталопрам (p < 0,01), как и циталопрам (p < 0,05), был достоверно эффективнее плацебо [7].
Эффективность эсциталопрама в поддерживающей терапии оценивали в рамках двух длительных исследований. Оба исследования начинались после завершения 8-недельной фазы активной двойной слепой рандомизированной терапии эсциталопрамом, циталопрамом или плацебо. В первом из них предусматривалась 32-недельная двойная слепая поддерживающая терапия эсциталопрамом (10 или 20 мг/сут) или плацебо в соотношении 2:1, которая назначалась респондерам (балл MADRS < 12) первой фазы. Эсциталопрам снижал риск обострений (главный критерий эффективности) на 44% больше, чем плацебо, и обеспечивал достоверно более низкие баллы MADRS и HAM-D. Доля пациентов, соответствовавших критериям DSM-IV для большого ДР, по завершении поддерживающей терапии была достоверно меньше в группе эсциталопрама в сравнении с плацебо (23 против 35%; p = 0,03) [7].
По данным другого исследования, на момент окончания 52-недельной терапии доля пациентов, достигших ремиссии, увеличилась с изначальных 46% (респондеры 8-недельной фазы активной терапии) до 86%. У 60% больных ремиссия наступала уже на четвертой неделе лечения. Снижение баллов MADRS и CGI-S продолжалось на протяжении всего периода исследования, что свидетельствует о нарастающем антидепрессивном эффекте ЛС в течение длительного времени [7].
Эффективность эсциталопрама при социальном тревожном расстройстве оценивали в 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 358 амбулаторных пациентов в возрасте 18-65 лет с диагнозом социального тревожного расстройства по критериям DSM-IV, начальным баллом шкалы социальной тревоги Лейбовича > 70 и баллом CGI-S > 4. Эсциталопрам назначали в дозе 10 мг/сут, которая могла повышаться до 20 мг/сут через 4, 6 или 8 нед лечения. Через 12 нед терапии в группе эсциталопрама (средняя доза – 14,7 мг/сут) установлено достоверно более выраженное снижение показателей LSAS – как суммарного балла, так и баллов подшкал тревоги/страха и избегания. По завершении терапии эсциталопрам также достоверно превосходил плацебо по средним баллам CGI-I (2,5 против 2,9; p < 0,01), CGI-S и SDS (шкала дезадаптации Шихана, Sheehan Disability Scale) [7].

Эсциталопрам обычно хорошо переносится. ПР умеренно выражены и, как правило, исчезают в течение первых дней применения ЛС.

Наиболее часто (> 10%) среди ПР отмечается тошнота. Часто встречаются (< 10% и > 1%) головокружение, утомляемость, затрудненное засыпание, сонливость, синусит, ухудшение аппетита, навязчивая зевота, диарея, запор, повышенное потоотделение, сексуальные расстройства (нарушение эякуляции и эрекции, а также снижение либидо у мужчин, аноргазмия у женщин), гипертермия. Редко наблюдаются (< 1%) инсомния и нарушения вкусовых ощущений. Очень редко имеют место возбуждение, подергивание или неожиданное сокращение мышц (симптомы серотонинового синдрома), судороги, тремор, непроизвольные движения, галлюцинации, тревожность, маниакальные эпизоды, деперсонализация, панические приступы, нервозность, гипонатриемия (проявляется мышечной слабостью или спутанностью сознания), преходящее повышение в крови уровня печеночных аминотрансфераз, тошнота, сухость во рту, нарушение зрения, боль в мышцах и суставах, нарушение мочеиспускания, галакторея, кожная сыпь, зуд, чрезмерное повышение активности сальных желез, отеки, пятна на коже [27-30].
По данным больших и методологически корректных исследований, преждевременная отмена эсциталопрама из-за побочных эффектов требовалась столь же редко, как и в случае плацебо, а зарегистрированные нежелательные явления были легкими и кратковременными. В фазе активной терапии большого ДР из числа побочных эффектов эсциталопрама в дозах 10 или 20 мг/сут только тошнота в одном из исследований отмечалась достоверно чаще (p < 0,05) в сравнении с плацебо. В большинстве наблюдений тошнота спонтанно редуцировалась через 2 нед терапии [7]. 
Среди других нежелательных явлений с частотой более 2% регистрировались нарушения эякуляции, диарея, инсомния, сухость во рту, головная боль, боль в спине, инфекции верхних дыхательных путей [7]. 
В дозе 10 мг/сут эсциталопрам не обнаруживал достоверных различий с плацебо по суммарной частоте нежелательных явлений и частоте преждевременной отмены ЛС из-за связанных с его приемом ПР. Однако применение в исследовании эсциталопрама в дозе 20 мг/сут сопровождалось достоверным повышением частоты как нежелательных явлений в целом (85,6 против 70,5%; p < 0,01), так и преждевременной отмены (10,4 против 2,5%; p < 0,05) в сравнении с плацебо [7].
Достоверных различий между эсциталопрамом 20 мг/сут и циталопрамом 40 мг/сут по тем же показателям не обнаружено. В 8-недельном сравнительном исследовании установлен более благоприятный профиль переносимости эсциталопрама в дозе 10 или 20 мг/сут в сравнении с венлафаксином в дозе 75 или 150 мг/сут: показатели преждевременной отмены из-за нежелательных явлений составили 8 против 11% соответственно. Наиболее типичные ПР – тошнота, а также повышенное потоотделение и запоры отмечались достоверно чаще (p < 0,05) в группе венлафаксина XR [7]. 
Эсциталопрам демонстрирует благоприятные показатели переносимости и в рамках длительной поддерживающей терапии большого ДР. В исследовании полностью завершили 52-недельный курс лечения примерно 3/4 пациентов. Одной из причин преждевременного исключения из исследования были нежелательные явления (всего 8,8%), преимущественно легкие или умеренные. Спектры нежелательных явлений в длительных и кратковременных исследованиях были полностью эквивалентными. Также не обнаружено никаких клинически значимых изменений в витальных функциях при замене циталопрама на эсциталопрам [7]. 
В исследованиях in vitro не выявлено ингибирующего эффекта эсциталопрама на CYP3A4, CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2E1, CYP2D6. Совместное применение однократной дозы ритонавира (600 мг), являющегося субстратом и мощным ингибитором CYP3A4, и эсциталопрама (20 мг) не сопровождалось изменением фармакокинетики обоих медикаментов. ЛС, метаболизирующиеся с участием системы CYP2С19 (в том числе омепразол), а также являющиеся сильными ингибиторами CYPЗА4 и CYP2D6 (флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, кломипрамин, нортриптилин, рисперидон, тиоридазин, галоперидол), повышают концентрацию эсциталопрама. Карбамазепин, индуцируя микросомальные ферменты печени, может увеличивать клиренс эсциталопрама. Совместное применение эсциталопрама с трициклическим антидепрессантом дезипрамином (субстрат CYP2D6) приводило к 40% возрастанию максимальной концентрации и 100% увеличению площади под фармакокинетической кривой дезипрамина. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна [27-30]. 
Прием 20 мг/сут эсциталопрама в течение 21 дня приводил к 50% повышению максимальной концентрации и к 82% увеличению площади под фармакокинетической кривой для метопролола (однократная доза 100 мг), кардиоселективность которого при этом снижалась. Совместный прием эсциталопрама и метопролола не оказывал клинически значимого эффекта на уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений [27].

Таким образом, в арсенале средств для фармакотерапии депрессий лидирующее место по-прежнему занимают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, современные представители которых не уступают по эффективности антидепрессантам с двойным механизмом действия при лечении большинства форм депрессивных расстройств, но характеризуются лучшими показателями переносимости.

Список литературы находится в редакции