Безопасность применения сердечно-сосудистых лекарственных средств

В начале 1980-х годов экспертами ВОЗ были разработаны основные требования к лекарственным средствам (ЛС): эффективность, безопасность, доступность и приемлемость для пациента, а также определен главный фармакотерапевтический критерий – соотношение польза/риск. Все эти требования вскоре стали не-отъемлемой частью одного из основных направлений современной медицины – рациональной фармакотерапии (ФТ). Поэтому при выборе того или иного ЛС врачу необходимо проанализировать как можно больше различных факторов, потенциально влияющих на успех лечения, в том числе клинико-фармакологических параметров ЛС, минимизируя при этом вероятность развития нежелательных побочных реакций (ПР). Подобный подход вполне справедлив и в отношении одной из самых обширных групп современных ЛС как по номенклатуре, так и по разнообразию механизмов действия – сердечно-сосудистых препаратов.
В Украине в настоящее время разрешено для медицинского применения свыше 700 представителей вышеупомянутых ЛС. Например, только общее количество препаратов-антагонистов кальция (АК) (по состоянию на 01.06.2007 г.) превысило 120 наименований, α-адреноблокаторов – 50, а диуретиков – 95. В первой группе соответственно доминировали дигидропиридиновые производные (74,2%), во второй – доксазозин (70,2%), в третьей – тиазидные производные. Выбор препарата в соответствии с принципами доказательной медицины и рациональной ФТ среди такого разнообразия ЛС требует от врача-кардиолога глубоких знаний в области клинической фармакологии*.
Современная клиническая фармакология располагает методами, позволяющими улучшить качество жизни больных, страдающих различными, в том числе и тяжелыми сердечно-сосудистыми, заболеваниями (ССЗ). Производителям ЛС удалось создать новые препараты с высоким профилем безопасности, что обусловливает возможность их длительного применения с целью предотвращения развития онкологических заболеваний, сахарного диабета, сосудистых поражений головного мозга и др. Генно-инженерные технологии открыли перспективу разработки ЛС нового поколения, призванных решить проблему неизлечимых на сегодня заболеваний, например кардиомиопатий.
Подобные успехи клинической фармакологии связаны с развитием фармакоэпидемиологии, доказательной медицины, фармакогенетики. Использование точных лабораторных маркеров потенциальных осложнений ФТ повысило достоверность результатов доклинических и клинических исследований. Появились новые разработки, позволяющие решить вопрос безопасности применения ЛС у больных ССЗ. Кроме того, ныне составной частью рандомизированных клинических исследований является изучение фармакоэкономической приемлемости новых ЛС и медицинских технологий.
В последние годы для лечения целого ряда ССЗ (хронической сердечной недостаточности (СН), артериальной гипертензии (АГ), острого инфаркта миокарда, стенокардии, аритмий) используется множество ЛС, эффективных с позиций доказательной медицины: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), β-адреноблокаторы (БАБ), АК, гиполипидемические и антиагрегантные ЛС. Для многих ЛС этих групп подтвержден высокий уровень доказательности, то есть высокая достоверность данных, полученных в ходе крупных рандомизированных клинических исследований. 

Вместе с тем, какими бы ни были успехи в области ФТ ССЗ, современный эффективный контроль за безопасностью – значимой составляющей лечения указанных выше патологических состояний – является важнейшим направлением в здравоохранении и кардиологии в частности.

Достаточно отметить, что, по данным ВОЗ, смертельные исходы при авиакатастрофах составляют 1:3 000 000 пассажиров, а при проведении фармакотерапии – 1:300 пролеченных больных. Часть из них (4-17%) связана с врачебными ошибками. И дело не только в этом. При появлении на рынке новейших, высокоэффективных ЛС сама по себе не может исчезнуть обеспокоенность в отношении потенциальных известных и не описанных ранее ПР, связанных с их применением. 
Сердечно-сосудистые ЛС являются причиной осложнений ФТ у 2-8% больных (ВОЗ, 2004). В структуре ПР, зарегистрированных Государственным фармакологическим центром (ГФЦ) МЗ Украины по состоянию на 01.03.2007 г., эффекты от применения сердечно-сосудистых ЛС составляли 18%. Вклад различных групп препаратов в развитие ПР представлен на рисунке. 
По итогам 2006 г., в топ-20 препаратов по частоте регистрации ПР ЛС в Украине доля сердечно-сосудистых ЛС составляла 25% (эналаприл – 6-я позиция, пентоксифиллин — 7-я, каптоприл – 10-я, лидокаин – 11-я, нифедипин – 14-я).
Следует обратить внимание на то обстоятельство, что, по-видимому, показатели здоровья населения, проживающего в каждом из регионов Украины, в значительной степени влияют на назначение и потребление тех или иных ЛС. В «первую пятерку» фармакологических групп ЛС, при назначении которых регистрируются ПР, практически в каждом регионе входят сердечно-сосудистые и ревматологические ЛС. В основном это кардиологические препараты, периферические вазодилататоры, БАБ, ИАПФ, а также АК и некоторые метаболические ЛС (кислота никотиновая, милдронат и др.).
Наибольшее число случаев развития ПР отмечается при назначении ЛС, которые широко применяются в связи с активным внедрением фармакотерапевтических технологий либо в силу экономических причин – материальных возможностей пациента, общества и др.
В таблице 1 приведены сравнительные данные по частоте ПР, не связанных с качеством применяемых препаратов, при использовании ряда распространенных сердечно-сосудистых ЛС в Украине и в мире (ВОЗ, 2006).
Согласно ВОЗ, все современные сердечно-сосудистые ЛС, рекомендуемые для применения в клинической практике, подразделяются на основные и неосновные классы. Например, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, шесть классов ЛС относятся к числу основных препаратов для лечения АГ: тиазидные диуретики, БАБ, ИАПФ, блокаторы медленных кальциевых каналов, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), α-адреноблокаторы (Ю.П. Беленков, В.Ю. Мареев, 2003). Прочие ЛС, а именно производные раувольфии, клофелин, дибазол, папазол, комбинированные препараты, содержащие апрессин (Адельфан, Трирезид К), Но-шпа и др., не рекомендованы в качестве основных для лечения АГ. Для лечения хронической СН используют пять основных классов ЛС: ИАПФ, БАБ, диуретики, сердечные гликозиды (СГ) и антагонисты альдостерона. Не рекомендованы, но пользуются большой популярностью у практикующих врачей нитраты. 
Препараты, при медицинском применении которых, по данным ГФЦ МЗ Украины, чаще всего возникают ПР, занимают значительный удельный вес в общем объеме выпуска ЛС своей фармакологической группы (табл. 2).
В Российской Федерации, например, частота назначений кардиологическим больным ИАПФ составляет 45-65%, БАБ – 14-18%, дигоксина – 13-38%, нифедипина – более 20%, спиронолактона – 4-15%, нитратов – 50% (Ю.П. Беленков, В.Ю. Мареев, 2003). Эти данные отражают специфику, характерную и для Украины. Причем в основном применяются старые и неоригинальные препараты, что, по мнению авторов, в несколько раз уступает европейским показателям. В нашей стране системный анализ подобных данных не производился, однако, судя по номенклатуре фармацевтического рынка, соотношение отдельных представителей фармакологических групп принципиально не отличается от приведенных выше. Об этом свидетельствуют зарегистрированные в Украине за 1996-2006 гг. ПР при клиническом применении отдельных ЛС. Так, по данным отдела фармакологического надзора ГФЦ МЗ Украины, при назначении некоторых ЛС, например каптоприла, ПР регистрировались по отношению к другим ИАПФ в 47% случаев (по данным ВОЗ – 42,9%, а в Великобритании – 12,7%); при назначении нифедипина по отношению к другим АК – в 63,55% (по данным ВОЗ – 35,6%); при использовании атенолола по отношению к другим БАБ – в 62,5% (по данным ВОЗ – 58,2%, а в Великобритании – 7,27%).
В 2007 г. перечень топ-лидеров среди ЛС в Украине по частоте регистрации случаев ПР подвергся некоторым изменениям за счет появления новых наименований ЛС, давно известных своей способностью вызывать ПР (кислоты никотиновой, амлодипина, лизиноприла, пентоксифиллина).
Среди системных нарушений, зарегистрированных при использовании различных групп сердечно-сосудистых ЛС, наблюдались разнообразные отклонения (табл. 3).
Таким образом, для ИАПФ были характерны нарушения функции дыхания и аллергические реакции, для АК – сердечно-сосудистые и аллергические, для БАБ – сердечно-сосудистые реакции и осложнения со стороны центральной нервной системы, для дигиталиса – сердечно-сосудистые осложнения, реакции со стороны центральной нервной системы и пищеварительного тракта, аллергические реакции.
ПР в результате применения сердечно-сосудистых ЛС можно разделить на кардиальные и экстракардиальные. Кардиальные ПР проявляются в виде тахи- или брадикардии, других нарушений сердечного ритма и проводимости, снижения или повышения артериального давления, нарушения сократимости миокарда. Риск их возникновения может возрастать при комбинации с другими ЛС. Так, тиазидные диуретики и резерпин способствуют развитию интоксикации СГ. Симпатомиметики даже в невысоких дозах оказывают аритмогенное действие при их назначении в сочетании с некоторыми анестезирующими средствами. Антиаритмические ЛС способны оказывать негативное влияние на нормальный ритм сердца, приводить к развитию блокад или аритмий. Ишемию миокарда могут спровоцировать трициклические антидепрессанты, дигоксин, прокаинамид. Дипиридамол, вводимый внутривенно, вызывает синдром коронарного обкрадывания, проявляющийся ухудшением кровоснабжения ишемизированных участков миокарда.
Различным фармакологическим группам сердечно-сосудистых ЛС присущи свои особенности проявления ПР. По данным В.Г. Кукеса (1993), лечение сердечными гликозидами может обусловливать интоксикацию в 26-29% случаев. ПР развиваются при использовании строфантина, изоланида, ацедоксина, дигоксина. При этом прогрессирование СН ведет к увеличению частоты интоксикации СГ с 12 до 46%. Клинически такое отравление проявляется сердечно-сосудистыми (92%), диспепсическими (37%) и нервно-психическими (8,4%) нарушениями. Среди кардиоваскулярных расстройств чаще всего отмечается экстрасистолия предсердий (12%) и желудочков (73%). У 11,6% больных развивается пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, у 15,5% – нарушение кардиальной проводимости. Характерным для интоксикации СГ является снижение суточного диуреза.
Обладая высоким раздражающим эффектом, СГ вызывают нарушение функции пищеварительной системы. Появляются анорексия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе. По данным R. Fowler et al. (1970), при назначении СГ детям рвота возникает в 93% случаев. СГ вызывают нарушение сна у 81% больных, а при длительном применении препаратов наперстянки возможно развитие психических расстройств вплоть до психозов. Иногда эти препараты вызывают расстройство цветного зрения, а в тяжелых случаях – ретробульбарный паралич, поражение зрительного нерва, нарушение слуха, невралгии тройничного, седалищного, локтевого нервов, люмбалгию. СГ оказывают токсическое действие на функцию почек, поэтому возможно развитие почечной недостаточности.
Наиболее частые нарушения при передозировке СГ развиваются со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, препараты наперстянки у 10% пациентов вызывают чувство давящей боли в области сердца. Прием СГ приводит к изменениям в электролитном обмене, к которым чувствителен прежде всего миокард. При этом развитие гипокалиемии и гиперкальциемии считается ключевым моментом в возникновении аритмий. Последние проявляются в виде брадикардии, экстрасистолии, тахикардии (синусовой, предсердной либо желудочковой). Грозным осложнением дигиталисной терапии является фибрилляция желудочков, приводящая к летальному исходу. При лечении СГ у 3/4 пациентов развивается брадикардия, более чем у половины – атриовентрикулярная блокада. Очень часто у детей регистрируется выпадение пульса (87%).
Аллергические осложнения, обусловливаемые СГ, развиваются крайне редко и носят легкий характер. Возможно появление кожной сыпи (эритематозной, папулезной, уртикарной), крапивницы и отека Квинке, зуда. У лиц с повышенной чувствительностью иногда отмечаются озноб, бледность кожи, похолодание конечностей. Осложнения, вызываемые антиаритмиками, могут быть достаточно серьезными. Чаще всего при передозировке ЛС или их быстром внутривенном введении возникают опасные для жизни состояния: снижение артериального давления вплоть до развития коллапса, потеря сознания, угнетение дыхания и его остановка, нарушение сердечного ритма и остановка сердца, бронхоспазм, появление судорог по типу эпилептиформного припадка. У 25% больных при внутривенном и пероральном применении новокаинамида наблюдается уширение электрокардиографического комплекса QRS, изредка – блокада ножек пучка Гиса. При использовании умеренных доз этого ЛС ПР не столь выражены и встречаются у 10-12% больных.
При приеме антиаритмических ЛС отмечаются нарушения нервно-психической функции. Появляются головная боль, головокружение, психомоторное возбуждение, бессонница, галлюцинации, депрессивные расстройства, сумеречные состояния сознания, бред. Одновременно могут обнаруживаться нарушения зрения и слуха, вплоть до полной их потери. Аллергические поражения характеризуются появлением сыпи, зуда, повышением температуры тела, развитием ангионевротического отека или крапивницы, а также системной красной волчанки. При длительном или повторном применении антиаритмических ЛС может наблюдаться развитие пурпуры вследствие приема хинидина. Осложнения, возникающие в ответ на введение коронаролитиков, чаще всего имеют аллергический, реже – токсический характер. Кожные поражения проявляются в виде зуда, сыпи, покраснения или бледности кожи, крапивницы, отека слизистых оболочек. Возможны одышка, приступы удушья, бронхоспазм, отек Квинке.
Прием коронаролитиков иногда вызывает боль в области сердца. Спазмолитические средства провоцируют повышение внутричерепного и внутриглазного давления, вызывая при этом расстройство зрения. Описаны анафилактоидные реакции, развившиеся на фоне приема дибазола. Нервно-психические нарушения характеризуются появлением головокружения, головной боли, бессонницы, раздражительности. Поражения со стороны крови характеризуются преходящей метгемоглобинемией, устраняющейся при отмене ЛС.
При медицинском применении β-адреноблокаторов наблюдаются кардиальные (брадикардия, АГ, атриовентрикулярные блокады) и экстракардиальные (головокружение, депрессия, ночные кошмары, бессонница, ухудшение памяти, утомляемость, гипергликемия, гиперлипидемия, мышечная слабость, эректильная дисфункция) ПР. К прямым ПР вследствие применения БАБ относятся: усиление СН, тяжелые брадикардия и гипотония, абдоминальные болевые кризы, а также тошнота и диарея. Замедление сердцебиения и уменьшение ударного объема ведут к декомпенсации сердечной деятельности. У больных с синусовым ритмом под влиянием БАБ могут развиться тяжелая брадикардия и атриовентрикулярная блокада. Усиление бронхоконстрикции у больных бронхитом и особенно у пациентов с бронхиальной астмой может повлечь за собой приступ удушья.
Среди стационарных больных (268 человек), леченных БАБ, почти у 10% отмечались ПР, в том числе 3,8% – в виде отека легких, полной атриовентрикулярной блокады или стенокардии. В других исследованиях из 1500 наблюдаемых больных у 6,28% развились летальные осложнения в результате применения ЛС и у 15% – осложнения, связанные с их отменой.
Помимо абдоминальных болевых кризов, такой БАБ, как практолол, вызывает перитонит, что впервые было отмечено в 1974 г. А. Marshall et al. (1977) описывают личные наблюдения перитонита, возникшего у 16 больных в результате приема практолола в дозе 200-400 мг в день. В большинстве случаев пациенты получали БАБ длительное время (2 года и более). До клинического проявления перитонита у больных часто наблюдались такие медикаментозно индуцированные реакции, как сухость кожи и глаз, изъязвление роговицы, нередко в сочетании с кожными высыпаниями (в 89% случаев).
БАБ и ИАПФ относятся к числу ЛС с бронхоконстрикторным действием, поэтому они противопоказаны больным астмой. В клинической практике описаны случаи успешного продолжительного лечения пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) ЛС указанных групп, однако часто после перенесенного вирусного заболевания их прием провоцирует бронхоспазм. Кроме того, ИАПФ в достаточно большом проценте случаев (свыше 30%) вызывают кашель и более чем в 4% случаев – обострение бронхиальной астмы. Необходимо отметить, что БРА не провоцируют возникновение кашля и обострения астмы (А.Г. Чучалин, 2000).
Токсические ПР в большинстве своем развиваются в результате применения СГ или антиаритмических ЛС, токсическое действие которых проявляется при передозировке или их кумуляции в организме больного. Токсичность препаратов проявляется даже при терапевтических дозах в случае предшествующего поражения почек и гепатобилиарной системы.
В последние годы широкое применение в медицинской практике нашли диуретические ЛС, многие из которых наряду с четко выраженным терапевтическим эффектом вызывают и ПР, в том числе опасные для жизни. При лечении диуретиками развиваются водно-электролитные, метаболические и токсические нарушения. В связи с увеличением диуреза ЛС этой группы способствуют усиленному выведению из организма натрия и хлора. Острая и хроническая гипонатриемия преимущественно наблюдается у лиц, находящихся на длительной гипонатриевой диете. Острая потеря натрия чаще всего развивается у больных с отеками на фоне сохраненной функции почек и сопровождается быстрым уменьшением отечности, снижением массы тела, тахикардией, гипотонией, адинамией, сонливостью. Для хронической потери натрия характерны астения, мышечные подергивания, тошнота и такие психические расстройства, как дезориентация и сомноленция. У больных с декомпенсированной СН и циррозом печени назначение диуретиков может повлечь за собой развитие так называемой гипонатриемии разведения. Этот вид гипонатриемии носит в основном субклинический характер и лишь в тяжелых случаях проявляется судорогами, мышечными подергиваниями и потерей сознания. 
Довольно опасным для жизни осложнением терапии диуретиками является гиперкалиемия. Хотя клинически гиперкалиемия ярко не выражена, однако в силу способности к быстрому прогрессированию и трудности коррекции она приводит к остановке сердца в результате брадикардии с последующей фибрилляцией желудочков.
Метаболические расстройства развиваются при терапии всеми видами диуретиков и проявляются гиперурикемией. Возникновению этого осложнения способствуют различные нарушения метаболизма, почечная недостаточность, ожирение в сочетании с гипокалорийной диетой, гипертоническая болезнь и сахарный диабет. К метаболическим осложнениям лечения диуретиками следует отнести развитие гипергликемии, особенно у лиц, страдающих диабетом.
Токсические ПР при терапии диуретиками включают в себя реакции со стороны крови, органов пищеварения, кожи, половой системы. Характер токсического действия во многом определяется видом диуретика. Так, тиазидные диуретики чаще вызывают тромбоцитопению; сульфаниламидные – агранулоцитоз; салуретики – некротический панкреатит; фуросемид, этакриновая кислота и триамтерен – гепатит. У пациентов с заболеваниями почек ототоксический эффект вызывает этакриновая кислота, при длительном приеме альдактона возникают гинекомастия у мужчин и нарушение менструального цикла у женщин.
Говоря о ПР сердечно-сосудистых ЛС, следует особо отметить их способность оказывать отрицательное действие на миокард, приводящее к изменению интервала QТ и вариабельности ритма сердца (ВРС).
Изменение ритма сердца – универсальная оперативная реакция целостного организма в ответ на любое внешнее воздействие. В основе ее лежит обеспечение баланса между симпатической и парасимпатической нервной системой. Именно на этом основываются многочисленные методы анализа ВРС. Сердечный ритм выступает индикатором отклонений, возникающих в регулирующих системах, предшествующих гемодинамическим и метаболическим нарушениям. Поэтому ВРС является наиболее ранним прогностическим признаком многих заболеваний сердечно-сосудистой, нервной, дыхательной, эндокринной систем и пр. Уменьшение ВРС (так называемый жесткий сердечный ритм) сопровождается повышенным риском внезапной коронарной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда. Показано, что уменьшение ВРС – независимый предиктор смерти при хронической СН. Сходные результаты описаны у пациентов с диабетической нейропатией, бронхолегочными заболеваниями и пр.
В настоящее время показано, что различные ЛС по-разному влияют на ВРС: одни увеличивают ее, другие – напротив, уменьшают. Увеличение ВРС, особенно у больных с ИБС, следует рассматривать как благоприятный побочный эффект лекарственной терапии, снижающий риск внезапной коронарной смерти. Между тем уменьшение ВРС является нежелательной реакцией даже у лиц, не имеющих в анамнезе ИБС, поскольку при этом повышается риск внезапной коронарной смерти.
β-Адреномиметики уменьшают ВРС за счет модуляции влияний симпатической нервной системы. В частности, показано снижение ВРС при воздействии сальбутамола.
БАБ нормализуют вегетативную регуляцию ритма сердца. Их применение у пациентов с ИБС приводит к значительному увеличению ВРС за счет усиления влияния парасимпатической нервной системы, предупреждает увеличение симпатических воздействий в ранние утренние часы. Действие липофильных (метопролол) БАБ на ВРС более выражено, чем гидрофильных (атенолол).
ИАПФ улучшают параметры ВРС, а следовательно, и прогноз по отношению к риску внезапной смерти и угрожающих жизни аритмий у больных с заболеваниями сердца и сосудов. Так, при применении эналаприла показано повышение парасимпатического и уменьшение симпатического тонуса вегетативной нервной системы. 
Таким образом, исходя из вышеизложенных данных, представляется целесообразным применение ЛС, увеличивающих ВРС, для улучшения прогноза течения сердечно-сосудистых заболеваний с целью коррекции вегетативной регуляции сердечного ритма. В первую очередь это касается БАБ и ИАПФ.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что использование в практической кардиологии огромного арсенала ЛС различных фармакологических групп в разных клинических ситуациях требует должного внимания к вопросам безопасности при медицинском применении препаратов – как включенных в общепринятые современные стандарты лечения, так и редко применяемых, однако приводящих к не менее разнообразным по своим клиническим проявлениям реакциям.

*По определению ВОЗ (1971), клиническая фармакология – это наука, изучающая действие ЛС на организм здорового и больного человека, особенности эффективности и безопасности ЛС при физиологических и патологических состояниях у пациентов с различными заболеваниями и позволяющая оптимизировать ФТ исходя из принципа польза/риск.