Хронические обструктивные болезни легких: современный взгляд на клинику, диагностику и лечение

Продолжение. Начало в № 4 (05) 2007 г.

Классификация ХОБЛ
Современная классификация хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) в работах как зарубежных, так и отечественных ученых базируется на степени выраженности нарушений функции внешнего дыхания (ФВД) (табл. 1).

Лечение ХОБЛ
Цель лечения ХОБЛ – снижение темпов прогрессирования заболевания, ведущего к нарастанию бронхиальной обструкции (БО) и дыхательной недостаточности (ДН), сокращение частоты и продолжительности обострений, повышение толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни.
Наиболее важной мерой профилактики ХОБЛ и предотвращения дальнейшего развития болезни является воздержание от курения (в том числе пассивного). Несмотря на то что ХОБЛ неизлечима, при надлежащем ее ведении можно контролировать симптомы, замедлять развитие болезни и обеспечивать хорошее качество жизни пациентов.
Первый и обязательный шаг в лечении ХОБЛ – это прекращение курения. Пациент должен четко осознавать вредоносное действие табачного дыма на его дыхательную систему. Составляется конкретная программа ограничения и прекращения курения. В случае никотиновой зависимости целесообразно применение никотинзамещающих препаратов. Возможно привлечение психотерапевтов, иглорефлексотерапевтов.
Специалисты ВОЗ признают, что ХОБЛ является одной из основных проблем общественного здравоохранения. Рамочная конвенция ВОЗ по борьбе против табака (РКБТ ВОЗ) была разработана в ответ на глобализацию табачной эпидемии с целью защиты миллиардов людей от разрушительного воздействия потребления табака и табачного дыма. Это первое глобальное соглашение в области здравоохранения, заключенное под эгидой ВОЗ и ратифицированное более чем 140 странами.
ВОЗ также руководит Глобальным альянсом по борьбе против хронических респираторных болезней (ГАРБ), в который на добровольных началах входят национальные и международные организации, институты и учреждения, работающие над достижением общей цели по улучшению состояния здоровья легких у людей во всем мире. ГАРБ содействует применению комплексного подхода, основанного на синергизме хронических респираторных болезней с другими хроническими заболеваниями. ГАРБ уделяет особое внимание потребностям стран с низким и средним уровнем дохода и уязвимых групп населения. Глобальная инициатива по борьбе против хронической обструктивной болезни легких является частью ГАРБ.
При назначении медикаментозной терапии, направленной на улучшение бронхиальной проходимости (БП), необходимо иметь в виду, что в основе БО лежат разнообразные патогенетические механизмы. Вклад каждого из них в нарушение БП, клиническую картину и течение ХОБЛ неодинаков. Несмотря на то что в основе БО при ХОБЛ лежат различные механизмы, в том числе и необратимая БО, а удельный вес бронхоспазма незначителен, даже небольшой прирост показателей БП на фоне приема бронходилататоров может существенно улучшить состояние пациентов. Этот эффект обусловлен облегчением усилий, затрачиваемых больным при преодолении бронхиального сопротивления на выдохе, а следовательно, снижением активности и степени утомления дыхательной мускулатуры.
Согласно современным представлениям о сущности ХОБЛ, БО является главным и универсальным источником всех патологических событий, развивающихся при постоянном прогрессировании заболевания и приводящих к ДН. В связи с этим бронходилататоры занимают центральное место в лечении ХОБЛ. Короткодействующие бронходилататоры применяют в виде ситуационной терапии при ХОБЛ І стадии, со ІІ стадии заболевания в качестве базисной терапии предпочтительны длительно действующие препараты (β₂-агонисты или холинолитики длительного действия), а короткодействующие используются по потребности.
Для длительной терапии больных ХОБЛ рекомендованы такие ингаляционные бронхорасширяющие средства, как холинолитики (ипратропий, тиотропий), комбинированные препараты (беродуал) и пролонгированные симпатомиметики (сальметерол, формотерол).
Следующими по значимости являются ингаляционные глюкокортикоиды, которые применяются только у пациентов с доказанным клиническим или спирометрическим ответом, или при ОФВ₁< 50% от должного, или при повторяющихся обострениях. При этом длительный прием системных кортикостероидов не рекомендуется. Всем пациентам показаны программы физических тренировок, а для предотвращения инфекционных обострений целесообразна вакцинотерапия. При тяжелой ДН используется длительная кислородотерапия.
Однако основу лечения составляют ХОБЛ бронхорасширяющие средства. Все остальные препараты и методы должны применяться только в сочетании с базисной терапией.
Современные подходы к лечению больных ХОБЛ определяются степенью тяжести заболевания и ответом на предложенную терапию. Препаратами первого выбора в терапии ХОБЛ являются ингаляционные бронходилататоры. Начиная со II стадии все пациенты нуждаются в постоянном применении бронхорасширяющих препаратов в виде монотерапии или в комбинации, а часть – в использовании ингаляционных стероидов при условии доказанной их эффективности. При стабильном течении (вне обострений) ХОБЛ бронходилататоры назначаются для постоянного ежедневного приема. Бронхорасширяющие препараты составляют краеугольный камень терапии, потому что при длительном приеме они улучшают вентиляционные показатели и качество жизни пациента, а при использовании на ранних стадиях болезни снижают риск прогрессирования ХОБЛ.
Ипратропия бромид до сих пор остается наиболее широко используемым м-холиноблокатором при ХОБЛ (как в монотерапии, так и в комбинации с фенотеролом-беродуалом).
Тиотропия бромид – высокоспецифичный и мощный конкурентный антагонист ацетилхолина, взаимодействующий со всеми 5 подтипами мускариновых рецепторов (от м₁ до м₅) [16, 28]. Он характеризуется уникальной кинетической селективностью, заключающейся в медленной диссоциации с м₁- и м₃-рецепторами и, напротив, в более быстрой диссоциации с м₂-рецепторами, и показывает желаемую в лечении больных с обструктивными заболеваниями легких избирательность действия [28].
При ХОБЛ средней тяжести (II стадия) могут быть рекомендованы две схемы лечения: тиотропия бромид в сочетании с ингаляционными симпатомиметиками короткого действия (сальбутамол, фенотерол) или пролонгированный ингаляционный симпатомиметик в сочетании с холинолитиками короткого действия (ипратропия бромид, беродуал).
В лечении ХОБЛ тяжелого течения применяются комбинации пролонгированных симпатомиметиков (сальметерол, формотерол) и холинолитиков (тиотропий), а при недостаточной эффективности такой схемы терапия может быть дополнена низкими дозами пероральных пролонгированных метилксантинов или ингаляционными бронхолитиками короткого действия.
ХОБЛ крайней тяжести течения требует применения наиболее интенсивной терапии: сочетания пролонгированных ингаляционных бронхолитиков (симпатомиметиков и холинолитиков) и ингаляционных глюкокортикостероидов, а при необходимости – также ингаляционных бронхолитиков короткого действия [3-6]. Принципы назначения бронходилататоров в зависимости от стадии заболевания представлены в таблице 2.
Симпатомиметики короткого действия (сальбутамол, фенотерол), особенно при многократном приеме в течение суток, могут обусловливать такие побочные эффекты, как тахикардия, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия, гипокалиемия. Антихолинергические препараты короткого действия (ипратропия бромид) редко вызывают побочные эффекты и при длительном применении более отчетливо улучшают вентиляционную функцию легких.
Существенно также, что с возрастом чувствительность рецепторов к симпатомиметикам снижается, а антихолинергические препараты остаются эффективными у лиц среднего, пожилого и старческого возраста. Сохранение чувствительности рецепторов к холинолитикам в пожилом возрасте немаловажно, поскольку ХОБЛ обычно развивается начиная с 45 лет. Поэтому холинолитики при ХОБЛ широко применяются в любом возрасте, как при стабильном течении болезни, так и при обострениях.
Выбор между симпатомиметиками, холинолитиками, теофиллинами или комбинированной терапией зависит от индивидуальной эффективности, переносимости, доступности препаратов. В последние годы отдают предпочтение ингаляционным бронхорасширяющим средствам. На стадиях 0-I назначают бронходилататоры короткого действия по потребности. Поскольку антихолинергические препараты характеризуются более редкими и менее тяжелыми побочными эффектами, лечение целесообразно начинать именно с них, в последующем добавляя β₂-агонисты короткого действия. Оптимальными для бронхолитической терапии ХОБЛ считаются антихолинергические препараты, в частности ипратропия бромид в виде ингаляций. При обострениях ХОБЛ более эффективно применение ипратропия бромида через небулайзер, хотя метаанализ не выявил преимущества небулайзера перед дозированным ингалятором со спейсером (уровень доказательности А). Прием антихолинергических препаратов редко сопровождается развитием нежелательных эффектов, что является их существенным преимуществом.
В 14 рандомизированных испытаниях было показано, что при обострениях ХОБЛ ингаляции β₂-агонистов короткого действия (альбутерол) и антихолинергических препаратов (ипратропий) одинаково действенны. Они более эффективны, чем любой из бронходилататоров, вводимый парентерально, включая производные метилксантина и симпатомиметики. Более того, в ряде случаев после достижения максимальной дозы одного бронходилататора дополнительные ингаляции второго бронходилататора могут повысить результативность лечения. В некоторых исследованиях оценивали эффективность комбинированного применения β₂-агонистов короткого действия и антихолинергических препаратов. В целом такая терапия несколько уменьшала продолжительность пребывания в стационаре и повышала ОФВ₁, но не влияла на частоту госпитализаций [9, 17, 18].
Среди β₂-агонистов короткого действия чаще других применяют фенотерол (беротек), сальбутамол (вентолин), тербуталин (бриканил). Препараты назначают в виде ингаляций, внутрь и парентерально. Более предпочтителен ингаляционный способ доставки (уровень доказательности А). В настоящее время на отечественном рынке имеются препараты в виде дозированного аэрозоля, порошковых ингаляторов, растворов для небулайзерной терапии. При обострениях ХОБЛ более целесообразны ингаляции с помощью специального распылителя (небулайзера). Использование небулайзера для ингаляционной терапии позволяет не координировать вдох с высвобождением лекарственного вещества, что имеет важное значение для пациентов, испытывающих затруднения в осуществлении данного маневра (лица пожилого и старческого возраста). Кроме того, обеспечивается минимальное попадание препарата в ротоглотку и системный кровоток, что снижает риск побочных эффектов. Эффективность дозированных ингаляторов со спейсерами сравнима с таковой ингаляционной терапии при помощи небулайзеров [17-19].
β₂-Агонисты длительного действия (сальметерол, формотерол) показаны, согласно рекомендациям GOLD, всем больным ХОБЛ с умеренным, тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания. Их использование имеет ограниченные показания при обострениях ХОБЛ. Пролонгированные β₂-агонисты увеличивают ОФВ₁, уменьшают выраженность симптомов ХОБЛ, повышают переносимость физических нагрузок, снижают частоту обострений заболевания.
Среди β₂-агонистов пролонгированного действия основные позиции в фармакотерапии ХОБЛ занимают сальметерол и формотерол. Каждый из них имеет свои особенности, учет которых важен при выборе препарата, тактики лечения и рекомендаций пациентам. Так, сальметерол оказывает медленный бронхорасширяющий эффект, поэтому применяется не по потребности, а только в качестве базисной терапии. В отличие от сальметерола, формотерол при продолжительности эффекта в течение 12 ч характеризуется быстрым началом действия, что позволяет использовать его и для купирования острых симптомов БО. В то же время базисная терапия формотеролом не оказывает антагонистического эффекта по отношению к короткодействующим β₂-агонистам и позволяет назначать их по потребности. Действие формотерола развивается у лиц с ХОБЛ менее чем за 5 мин и наступает быстрее, чем при использовании ипратропия бромида. Субъективные ощущения больных после ингаляции формотерола соотносятся с объективными данными улучшения БП.
Для длительной терапии ХОБЛ предпочтительны ингаляционные бронхорасширяющие средства: холинолитики (ипратропий, тиотропий), комбинированные препараты (беродуал) и пролонгированные симпатомиметики (сальметерол, формотерол).
β₂-Агонисты длительного действия имеют следующие характеристики:
• показаны больным ХОБЛ среднетяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения в качестве базисной терапии;
• формотерол способен купировать острые симптомы БО;
• комбинация формотерола с ипратропия бромидом повышает эффективность терапии;
• на фоне применения β₂-агонистов длительного действия могут назначаться по потребности короткодействующие β₂-агонисты;
• эффективность β₂-агонистов длительного действия выше при более выраженной обратимости;
• при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии необходим контроль за лечением (уровень артериального давления, сердечный ритм, электрокардиография, концентрация калия и глюкозы в крови).
Доказано, что определенные преимущества имеют комбинированные ингаляционные препараты (симпатомиметик + холинолитик). Например, беродуал Н (ипратропий + фенотерол) многие годы успешно применяется при лечении хронического бронхита и ХОБЛ. Этот препарат имеет разные механизмы влияния на тонус бронхов, воздействует на различные их отделы (холинолитики – на проксимальные, а симпатомиметики – на дистальные), в одном препарате сочетаются более быстрое начало действия (симпатомиметик) и более продолжительный эффект (холинолитик). При приеме беродуала реже отмечаются побочные эффекты, потому что дозировки каждого из его компонентов ниже, чем если бы его составляющие использовались в качестве монотерапии. Беродуал выпускается в виде дозированного ингалятора и раствора для небулайзерной терапии. В ходе нескольких исследований была также продемонстрирована одинаковая клиническая эффективность ингаляционного введения бронходилататоров в форме растворов (с помощью распылителей ингаляционных растворов) и сухих порошков (с помощью ингаляторов-дозаторов с буферными насадками). Таким образом, выбор ингалятора должен зависеть только от возможностей и предпочтений больного [17-19, 25].
Использование β₂-агонистов в сочетании с холинолитиками позволяет потенцировать бронхорасширяющий эффект и существенно уменьшить суммарную дозу β₂-агонистов, тем самым снизить риск побочного действия последних. Преимуществами комбинации являются также воздействие на два патогенетических механизма БО и быстрое начало бронхолитического действия. Для этой цели весьма удобны фиксированные комбинации препаратов в одном ингаляторе: беродуал, комбивент (беродуал = ипратропия бромид 20 мкг + фенотерол 50 мкг; комбивент = ипратропия бромид 20 мкг + сальбутамол 100 мкг). Впоследние годы стал накапливаться положительный опыт сочетанного применения холинолитиков с β₂-агонистами пролонгированного действия (например, с сальметеролом) (табл. 3).
При недостаточной эффективности холинолитиков и β₂-агонистов следует присоединить препараты метилксантинового ряда (теофиллин и др.). Их бронходилатирующий эффект уступает таковому β₂-агонистов и холинолитиков, однако прием внутрь или парентерально (ингаляционно метилксантины не назначают) вызывает ряд дополнительных эффектов: уменьшение системной легочной гипертензии, усиление диуреза, стимуляцию центральной нервной системы, повышение активности дыхательных мышц, которые могут оказаться полезными у ряда больных.
Поэтому применению препаратов теофиллина должно предшествовать назначение максимальных доз бронхолитиков (через небулайзер или спейсер). В связи с возможностью появления различных нежелательных реакций использовать препараты теофиллина следует с осторожностью.
Длительный прием метилксантинов сопряжен с развитием ряда побочных эффектов, а фармакокинетика теофиллинов может изменяться под влиянием одновременно принимаемых лекарственных средств. Результаты исследований, в которых оценивали эффективность дополнительного назначения производных метилксантина (аминофиллин) на фоне ингаляций бронходилататоров, сомнительны. Однако гораздо важнее то, что при использовании производных метилксантина повышается риск развития тяжелых побочных эффектов, что делает применение данных препаратов еще более проблематичным. Поскольку в контролируемых исследованиях эффективность препаратов теофиллина у больных с обострением ХОБЛ не доказана, при их назначении рекомендуется строго индивидуальный подход [3-6].
При тяжелых обострениях ХОБЛ, плохом ответе на лечение показаны глюкокортикоиды: метилпреднизолон в дозе 0,5-0,75 мг/кг или гидрокортизон по 1,5-2,5 мг/кг внутривенно каждые 6-8 ч. Системное применение глюкокортикоидов (внутрь или внутривенно) у больных с обострением ХОБЛ приводило к увеличению ОФВ₁ и сокращению сроков госпитализации (уровень доказательности А).
Продолжительность терапии глюкокортикоидами при обострениях ХОБЛ не должна превышать 2-3 нед, поскольку не удалось выявить преимуществ при назначении глюкокортикоидов в течение 8 нед по сравнению с 2-недельным курсом (уровень доказательности А). Эксперты GOLD рекомендуют при обострениях ХОБЛ применять внутрь преднизолон в суточной дозе 40 мг 10 дней. Это лечение показано всем больным с обострением ХОБЛ и величиной ОФВ₁< 50% от должной (уровень доказательности А) [18, 19].
В 6 рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях было продемонстрировано, что при обострениях ХОБЛ целесообразно системное применение кортикостероидов на протяжении 2 нед. Эти исследования существенно различались по назначаемым дозам кортикостероидных препаратов, способам их введения, длительности лечения и клинической базе. В ходе самого крупного испытания (Systemic Corticosteroids in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations) пациенты получали 2- или 8-недельный курс лечения; 2-недельный курс включал внутривенное введение метилпреднизолона (по 125 мг каждые 6 ч в течение 3 дней) с последующим приемом преднизона (по 60 мг/сут с 4-го по 7-й день, по 40 мг/сут – с 8-го по 11-й день и по 20 мг/сут – с 12-го по 15-й день). Статистически значимых различий в клинических исходах между группами не выявлено. Достоверные различия в величине ОФВ₁ наблюдались в группах, в которых применяли глюкокортикоиды и плацебо, на протяжении первых 3 дней, однако через 2 нед они уже отсутствовали. К наиболее частым побочным эффектам системных кортикостероидов следует отнести гипергликемию, причем 2/3 подобных случаев отмечались у больных с диагностированным сахарным диабетом. Не найдено данных о том, зависит ли тяжесть гипергликемии от продолжительности кортикостероидной терапии.
При обострении ХОБЛ с уменьшением ОФВ₁< 50% от должного параллельно с бронхолитической терапией назначают системные глюкокортикостероиды в средней суточной дозе 30-40 мг преднизолона или его эквивалента в течение 10-14 дней. Системные стероиды значительно улучшают показатели ФВД к 3-5-му дню терапии, сокращают время госпитализации и частоту рецидивов болезни, поэтому в современных международных исследованиях и руководствах рекомендуется применять их при обострении ХОБЛ. Однако данные метаанализа, опубликованного в Кокрановской библиотеке, относительно эффективности использования системных кортикостероидов при обострении ХОБЛ указывают на то, что показатели ФВД улучшаются в течение первых 72 ч, но при этом значительно возрастает риск развития побочных эффектов [1, 27, 39].
Таким образом, показанием для кортикостероидной терапии при ХОБЛ является неэффективность максимальных доз базисных – бронхорасширяющих средств.
Среди комбинированных препаратов, содержащих глюкокортикоиды и β₂-агонисты пролонгированного действия, при ХОБЛ используются серетид (флютиказон в сочетании с сальметеролом) и симбикорт (формотерол в сочетании с будесонидом) [1, 22].
Для улучшения БП также применяют муколитические и мукорегулирующие препараты [30]. При целенаправленном воздействии на бронхиальный секрет происходит улучшение мукоцилиарного клиренса. Наиболее эффективны N-ацетилцистеин, амброксол, бромгексин.
N-ацетилцистеин (флуимуцил, АЦЦ) назначают внутрь в суточной дозе 600-1200 мг или в ингаляциях с помощью небулайзера. Существенным преимуществом ацетилцистеина считается его антиоксидантная активность, что особенно важно у больных пожилого возраста, для которых характерны активация окислительных процессов и снижение антиоксидантной активности сыворотки крови. Кроме того, ацетилцистеин является донатором сульфгидрильных групп, что может иметь значение для предупреждения развития толерантности к нитратам у пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца, хотя эти свойства препарата требуют подтверждения в клинических исследованиях. Применение N-ацетилцистеина у больных с обострением ХОБЛ нежелательно в связи с риском усиления бронхоспазма. N-ацетилцистеин может назначаться для профилактики частых обострений ХОБЛ (уровень доказательности В).
Бромгексин применяют внутрь в суточной дозе 32-48 мг, а также внутривенно по 2 ампулы (16 мг) 2-3 раза в день. Амброксол – активный метаболит бромгексина. Наряду с мукорегулирующим действием он также обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, стимулирует продукцию сурфактанта – поверхностно-активного вещества, покрывающего альвеолы изнутри и улучшающего эластические свойства легких. Являясь одним из компонентов системы местной защиты легких, сурфактант препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов, обволакивая их и способствуя их уничтожению альвеолярными макрофагами. Он также усиливает цилиарную активность мерцательного эпителия, что в сочетании с восстановлением реологических свойств бронхиального секрета приводит к улучшению мукоцилиарного транспорта. Практически важно, что при одновременном назначении амброксола и некоторых антимикробных препаратов (амоксициллина, цефуроксима, доксициклина, эритромицина) отмечается повышение концентрации указанных антибиотиков в легочной ткани. Преимуществом препарата является возможность его использования в различных лекарственных формах (таблетки, сироп, раствор для приема внутрь, внутривенные инъекции или ингаляции).
Муколитическим эффектом обладает и фенспирид, который также оказывает противовоспалительный и бронхолитический эффект за счет различных механизмов (папавериноподобное действие, антагонизм к гистаминовым Н₁-рецепторам).
С целью поддерживающей мукорегулирующей терапии при стабильном состоянии пациента наряду с указанными муколитическими препаратами полезно использовать различные фитосборы с учетом поливалентного действия содержащихся в них ингредиентов, что, однако, имеет невысокий уровень доказательности.
Основанием для продолжительного применения муколитических препаратов при ХОБЛ является сокращение частоты и сроков обострений заболевания, однако муколитическая терапия не оказывает влияния на самый существенный прогностический показатель при ХОБЛ – величину ОФВ₁. Эффективность муколитиков доказана только у пациентов с легким течением ХОБЛ (ОФВ₁ > 50% от должного) в ряде кратковременных (2-6 мес) исследований. Широкое применение муколитиков у больных ХОБЛ следует относить к уровню доказательности С.
Ферментные препараты в качестве муколитиков при ХОБЛ использовать не рекомендуется ввиду возрастания протеолитической и снижения антипротеазной активности бронхиального секрета при обострениях заболевания. Также их применение чревато высоким риском развития серьезных побочных эффектов – кровохаркания, аллергии, бронхоконстрикции. В 5 рандомизированных испытаниях не удалось доказать, что муколитические препараты уменьшают продолжительность обострения ХОБЛ или улучшают клинические исходы [3-6, 18, 19, 30].
Коррекция ДН у больных ХОБЛ достигается путем использования оксигенотерапии и тренировки дыхательной мускулатуры. Следует подчеркнуть, что интенсивность, объем и характер медикаментозного лечения зависят от тяжести состояния и соотношения обратимого и необратимого компонентов БО. При истощении обратимого компонента характер проводимой терапии меняется. На первое место выходят методы, направленные на коррекцию ДН. При этом объем и интенсивность базисной терапии сохраняются. Алгоритм ведения больных с ХОБЛ представлен в таблице 4 [4, 5].
В период стабильного течения ХОБЛ антибактериальная терапия не проводится. Однако в холодное время года у таких пациентов нередко возникают обострения инфекционного происхождения. Наиболее частой их причиной являются Streptococcus pneumoniaе, Нaemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и вирусы.
Установлено, что пациенты с ХОБЛ переносят от 1 до 4 и более обострений заболевания в течение года [7, 29, 33-35, 40]. Как показали результаты недавно проведенных исследований, именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни лиц с ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери.
Рабочей группой специалистов США и стран Европы по болезням органов дыхания предложено следующее определение: обострение ХОБЛ – это относительно длительное (не менее 24 ч) ухудшение состояния больного, по тяжести выходящее за пределы нормальной суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемы обычной терапии.
Итак, обострение ХОБЛ – это ухудшение состояния пациента в течение 2 и более последовательных дней, возникающее остро и сопровождающееся усилением кашля, увеличением объема отделяемой мокроты и/или изменением ее цвета, появлением/нарастанием одышки [5, 6].
В настоящее время для констатации факта обострения ХОБЛ и определения его выраженности предлагается использовать так называемые большие и малые диагностические критерии. «Большие» критерии соответствуют таковым N.R. Anthonisen и соавт., а к «малым» отнесены свистящее дыхание, боль в горле, кашель и симптомы простуды [40].
Обострение ХОБЛ диагностируется при наличии у пациента по крайней мере двух «больших» или одного «большого» и одного «малого» критериев в течение 2 и более последовательных дней.
Лихорадка не является частым симптомом обострения ХОБЛ, ее возникновение обычно связывают с вирусной инфекцией или развитием пневмонии [7, 40].
Обострения инфекционной природы проявляются усугублением всех признаков заболевания, появлением гнойной мокроты и увеличением ее количества [29].
Диагностическое значение характера мокроты для определения природы обострения ХОБЛ было продемонстрировано в ходе исследования R.A. Stokley и соавт. [38]. Микробиологическое исследование гнойной мокроты сопровождалось выделением культуры бактериального патогена в 84% случаев, а слизистой мокроты – лишь в 38%. Таким образом, наличие гнойной мокроты с высокой долей вероятности свидетельствует о бактериальной природе обострения. Чувствительность этого признака составляет 94%, специфичность – 77%. Исчезновение гнойной мокроты коррелирует с разрешением других симптомов обострения [7, 38, 40].
Микробиологическое исследование мокроты, по мнению большинства ученых, целесообразно при наличии факторов, повышающих вероятность выделения антибиотикорезистентных микроорганизмов: более 4 обострений ХОБЛ в течение года, ОФВ₁ < 30% от должного, предшествующая терапия антибиотиками или системными кортикостероидами, а также при тяжелом обострении ХОБЛ.
Следует отметить, что бронхолегочная инфекция – хоть и частая, но не единственная причина развития обострения. Наряду с этим возможны обострения заболевания, связанные с повышенным действием экзогенных повреждающих факторов с неадекватной физической нагрузкой. В этих случаях признаки инфекционного поражения респираторной системы минимальны.
Критерии обострения XOБЛ:
I. Респираторные:
• усиление одышки;
• увеличение объема и гнойности мокроты;
• усиление кашля;
• частое поверхностное дыхание.
II. Общие:
• повышение температуры тела;
• возрастание частоты сердечных сокращений;
• нарушение сознания.
Различают простое и осложненное обострения.
Термин «неосложненное (простое) обострение ХОБЛ» принят для обозначения нечастых обострений заболевания (менее 4 в год), возникающих у больных в возрасте до 60 лет с отсутствием серьезных сопутствующих заболеваний и с незначительными или умеренными нарушениями БП (ОФВ₁ > 50% от должных значений).
Признаками осложненного обострения ХОБЛ являются: возраст пациента ≥ 60 лет, и/или выраженные нарушения вентиляционной функции легких (ОФВ₁<50%), и/или наличие серьезных сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, сердечная недостаточность и др.), и/или 4 и более обострений в год, и/или госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 мес, и/или использование системных кортикостероидов либо антибактериальных препаратов в предшествующие 3 мес.
По степени тяжести обострение может быть:
• легким – не требующим госпитализации пациента;
• средней степени тяжести – требующим госпитализации пациента;
• тяжелым – сопровождающимся симптомами острой ДН.
Рецидив – это сохранение или усугубление симптомов обострения ХОБЛ в течение ближайших 14 дней после его возникновения, несмотря на проводимую терапию.
Всем больным с тяжелой (III) и крайне тяжелой (IV) стадиями ХОБЛ в случае обострения заболевания с клиническими признаками бронхиальной инфекции (увеличение количества и изменение цвета мокроты, лихорадка) и при развитии острой ДН назначают антибактериальное лечение. Цель антибиотикотерапии при инфекционных обострениях ХОБЛ – эрадикация возбудителя. При тяжелом обострении антибиотик должен быть активен в отношении не только типичных возбудителей (S. pneumoniae, Н. іnfluenzae, M. catarrhalis), но также К. pneumoniae и P. aeruginosa. У этой категории пациентов респираторные фторхинолоны, ципрофлоксацин, амоксициллин/клавуланат или цефалоспорины ІІІ поколения, в том числе с антисинегнойной активностью, рекомендуются как терапия первой линии. Обычно лечение назначается эмпирически и длится 7-14 дней. Подбор антибиотика по чувствительности флоры in vitro проводится лишь при неэффективности эмпирической антибиотикотерапии [7, 32, 36].
В большинстве случаев обострений ХОБЛ антибиотики следует назначать внутрь. Это обеспечивает высокую комплайентность больных, а также снижает риск инъекционных осложнений, которые у пожилых могут иметь серьезные последствия (флебиты, гематомы).
Показаниями для парентерального применения антибиотиков являются:
• нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта;
• невозможность и отсутствие контроля за приемом препарата;
• тяжелое обострение ХОБЛ;
• необходимость проведения искусственной вентиляции легких.
Длительность антибактериальной терапии при инфекционных обострениях ХОБЛ не должна превышать 10 дней. Поскольку на комплайенс пациентов может оказывать влияние продолжительность лечения, предпочтительнее короткие курсы. Многие современные антибиотики, в частности респираторные фторхинолоны, макролиды нового поколения (азитромицин, кларитромицин с замедленной формой высвобождения), могут назначаться однократно в сутки на протяжении 5-7 дней. В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании эффективности 5- и 7-дневного курсов перорального приема левофлоксацина у пациентов с обострением хронического бронхита показано, что прием левофлоксацина (500 мг/сут) в течение 5 дней дает сходный клинический и бактериологический эффект по сравнению с 7-дневным курсом (в той же дозе) независимо от возраста пациента, частоты обострений, наличия ХОБЛ и сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы.
Антибактериальная терапия обострений ХОБЛ, как правило, имеет эмпирический характер с учетом ориентировочной этиологической диагностики, основанной на клинической ситуации (тяжесть обострения, фоновая патология и др.).
Для выбора оптимального антибиотика целесообразна стратификация пациентов в зависимости от тяжести обострения [11, 12, 14].
При легком обострении наиболее частыми возбудителями являются H. іnfluenzae (нетипируемые и некапсулированные формы), S. pneumoniae, M. catarrhalis.
При более тяжелых обострениях (выраженной ДН, декомпенсации сопутствующей патологии и др.), нередко требующих госпитализации в отделения интенсивной терапии, удельный вес перечисленных микроорганизмов уменьшается и увеличивается доля грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriacеae, а также P. aeruginosa. Значительно чаще выявляются штаммы H. іnfluenzae, продуцирующие β-лактамазы.
Факторы риска колонизации P. aeruginosa при обострении ХОБЛ:
• частые назначения антибиотиков (не менее 4 раз за последний год);
• тяжесть обострений (ОФВ₁ < 30% от должного);
• выделение данного микроорганизма при предыдущих обострениях или колонизация в стабильном периоде заболевания.
С учетом вероятности этиологической роли того или иного микроорганизма при обострениях ХОБЛ в зависимости от их тяжести препаратами первого ряда у больных с нетяжелыми обострениями могут быть амоксициллин или амоксициллин/клавулановая кислота, макролиды.
При тяжелых обострениях предпочтительны защищенные пенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота), цефалоспорины II поколения (цефуроксим) или III поколения (цефотаксим, цефтриаксон внутривенно, цефиксим внутрь), респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин).
При принятии решения о назначении антибиотика врач должен уметь выявлять факторы риска резистентности S. pneumoniae к пенициллину и макролидам.
Факторы риска антибиотикорезистентности S. pneumoniae:
• пожилой возраст;
• пребывание в домах престарелых;
• посещение детских дошкольных учреждений;
• частая заболеваемость среди детей;
• предшествующее использование системных антибиотиков;
• недавняя госпитализация;
• тяжелые соматические заболевания.
Тактика лечения пациентов с ХОБЛ и высоким риском антибиотикорезистентности должна базироваться на следующих рекомендациях:
• учет региональных особенностей резистентности;
• учет наличия факторов риска антибиотикорезистентности;
• предпочтительное использование ранее не назначавшихся антибиотиков;
• применение препаратов, к которым регистрируется невысокий уровень устойчивости патогенов (респираторные фторхинолоны, защищенные пенициллины).
В свете современных требований к антибактериальным средствам, назначаемым больным с обострением хронического бронхита, оптимальным следует считать препарат со следующими характеристиками:
• антимикробная активность против основных бактериальных возбудителей обострений хронического бронхита;
• высокая концентрация в слизистых оболочках респираторного тракта;
• безопасность и хорошая переносимость;
• удобный режим дозирования.
Основными антибиотиками, использующимися для лечения инфекционных обострений ХОБЛ, являются:
• β-лактамы:
– аминопенициллины, в том числе защищенные;
– цефалоспорины II-III поколения;
• макролиды;
• респираторные фторхинолоны.
Проблема антибиотикорезистентности внебольничных возбудителей респираторных инфекций, отмеченная в 90-е годы прошлого столетия, становится все более актуальной, что требует пересмотра подходов к антибактериальной терапии.
К сожалению, в Украине отсутствуют данные по резистентности основных возбудителей к антимикробным препаратам. Поэтому отечественным врачам следует учитывать разработки ученых других стран. Крупные исследования уже не первый год проводятся в России. Состояние резистентности основных респираторных патогенов в России изучали в ходе многоцентровых проспективных испытаний ПеГАС-l и ПеГАС-2 (1999-2005 гг.).
В России среди штаммов пневмококка, включенных в исследование ПеГАС в 2004-2005 гг. (n = 919), умеренно резистентные к пенициллину составили 6,9% (табл. 5) [21].
Частота выделения пневмококков, нечувствительных к пенициллину, в нашей стране не превышает 10%. Невысокой остается резистентность S. pneumoniae и к макролидам: частота выявления штаммов, нечувствительных к 14- и 15-членным препаратам, составляет 6-9%, к 16-членным – менее 4,5% [28]. Сохраняется высокая активность аминопенициллинов в отношении Н. influenzae (к ним оказались устойчивы лишь 4,7% штаммов), а наиболее высокий уровень резистентности гемофильной палочки отмечался к ко-тримоксазолу [29]. Согласно данным, полученным российскими специалистами, резистентность к пенициллину достигает существенной величины (15-20%), в то же время устойчивость к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату сохраняется на минимальном уровне (менее 1%). Также выявлен невысокий уровень устойчивости пневмококков к цефалоспоринам II-III поколения, однако следует отметить, что эффективность цефуроксима снижается в случае антибиотикорезистентных штаммов S. pneumoniae. Уровень устойчивости пневмококка к макролидным антибиотикам в центральном регионе России достигает 10-15%, однако при этом устойчивость четко ассоциируется с клиническим неуспехом лечения указанными антибиотиками. Минимальная устойчивость S. pneumoniae отмечена к респираторным фторхинолонам (левофлоксацину, моксифлоксацину). Таким образом, наиболее надежными антипневмококковыми препаратами остаются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины III поколения и респираторные фторхинолоны, причем последние клинически высокоэффективны и в случае полирезистентных штаммов S. pneumoniae. По всей видимости, новая лекарственная форма амоксициллина/клавуланата с повышенным содержанием амоксициллина (амоксициллин 875 мг + клавуланат 125 мг) также надежно преодолевает невысокий уровень устойчивости S. pneumoniae к β-лактамам.
Основные требования к антибиотику для лечения обострений ХОБЛ:
• обеспечение достаточной концентрации препарата в легочной ткани;
• высокая биодоступность при приеме внутрь;
• длительный период полувыведения, обеспечивающий редкое дозирование;
• отсутствие взаимодействия с другими медикаментами.
При выборе оптимального антимикробного препарата важна его способность проникать в бронхиальный секрет и накапливаться в слизистой оболочке. Так, аминогликозиды, в частности гентамицин, накапливаются в паренхиме легкого в недостаточном количестве, в то время как макролиды, респираторные фторхинолоны, особенно моксифлоксацин и левофлоксацин, создают высокие концентрации в легких, бронхиальном секрете и альвеолярных макрофагах. Накопление препарата в бронхиальном секрете создает оптимальные условия для эрадикации внеклеточных патогенов, а высокая концентрация антибиотика внутри клеток может приобретать особое значение при вероятности этиологической роли атипичных микроорганизмов (Chlamydia pneumoniae) в развитии обострений ХОБЛ.
Фармакокинетика некоторых антибактериальных средств может изменяться при взаимодействии с другими медикаментами, что особенно важно для больных пожилого и старческого возраста, получающих различные лекарственные препараты по поводу часто имеющейся у них сопутствующей патологии (препараты кальция, железа, нестероидные противовоспалительные средства) или в качестве симптоматической терапии при бронхообструктивном синдроме (теофиллин).
Удобный режим дозирования антибактериального препарата (путь введения, кратность и длительность приема) наряду с его хорошей переносимостью является одним из факторов, обеспечивающих комплайенс пациента в отношении выполнения врачебных назначений, а следовательно, и повышающих эффективность лечения (табл. 6).
Критерии адекватного лечения:
• улучшение легочной функции;
• симптоматический контроль;
• повышение толерантности к физическим нагрузкам;
• улучшение качества жизни;
• профилактика и лечение обострений;
• профилактика и лечение осложнений;
• предотвращение прогрессирования ХОБЛ;
• снижение смертности;
• минимизация нежелательных явлений терапии.
Большие перспективы открываются с помощью вакцинации. Она позволяет сократить число обострений заболевания и тяжесть их течения, тем самым уменьшить количество дней нетрудоспособности и улучшить показатели БП.
Ежегодная вакцинация всех больных ХОБЛ против гриппа является обязательным компонентом фармакотерапии этого заболевания (уровень доказательности А), так как позволяет снизить показатели смертности примерно на 50%. Кроме того, отмечаются снижение частоты и выраженности обострений заболевания на фоне гриппозной инфекции, меньшая потребность в госпитализации, что свидетельствует о важности вакцинирования пациентов с ХОБЛ. Для профилактики обострений ХОБЛ можно использовать пневмококковую вакцину, хотя данных о ее пользе пока недостаточно (уровень доказательности В). В то же время следует подчеркнуть недопустимость превентивного применения антибиотиков у больных со стабильным течением ХОБЛ с целью профилактики инфекционных обострений, в частности в эпидемический период вирусных инфекций (уровень доказательности А).
Реабилитационную терапию назначают при ХОБЛ любой степени тяжести. Врач определяет индивидуальную программу реабилитации для каждого пациента. В зависимости от тяжести, стадии болезни и степени компенсации дыхательной и сердечно-сосудистой систем программа включает режим, лечебную физкультуру, физиотерапевтические процедуры, санаторно-курортное лечение [3, 4].

Список литературы находится в редакции