Лечение хронических вирусных гепатитов у детей

Распространенность хронических вирусных гепатитов (ХВГ) в мире огромна. По разным оценкам, на земном шаре насчитывается 300-400 млн только носителей вируса гепатита В (HBV). Ежегодно от заболеваний, связанных с HBV, погибают около 2 млн человек. Вирусом гепатита С (HCV) инфицированы более полумиллиарда человек во всем мире. В России их число приближается к 5 млн [1]. Частота встречаемости ХВГ С варьирует от 0,6% в Канаде, 1,5% в Японии и США до 8-12% в странах Африки. Распространенность ХВГ С среди детей относительно невысокая: в США – 0,2-0,4%, в России – 0,3-0,7%. В структуре ХВГ 29,2% составляет ХВГ В, 33,3% – ХВГ С, 16,7% – ХВГ В+С, 4,1% – ХВГ В+D, 16,7% – гепатит невыясненной этиологии [3]. К сожалению, в Украине этот показатель установить не представляется возможным ввиду отсутствия официальной регистрации этиологической структуры ХВГ у детей и взрослых.
ХВГ В и С у детей характеризуются субклиническим течением, которое проявляется преимущественно астеновегетативными расстройствами, незначительным увеличением печени при нормальном или несколько повышенном уровне трансаминаз в крови [2].
Естественное течение ХВГ В зависит от клинической формы заболевания (HBеAg-позитивный или HBеAg-негативный) и возраста, в котором имело место инфицирование. У детей с HBеAg-позитивным вариантом ХВГ В при перинатальном инфицировании иммунотолерантная фаза может продолжаться от 10 до 30 лет. При этом отмечаются высокое содержание ДНК HBV в крови, нормальный или близкий к нормальному уровень трансаминаз. Спонтанная сероконверсия HBеAg в анти-HBеAg наблюдается крайне редко.
При инфицировании детей в старшем возрасте ХВГ В отличается более тяжелым течением. Манифестация заболевания происходит в возрасте 30-40 лет. Спонтанная сероконверсия выявляется у 8-15% больных. Чем выше уровень аланинаминотрансферазы (АлТ), тем чаще наступает спонтанная сероконверсия.
HBеAg-негативный ХВГ В характеризуется наличием HBsAg, ДНК HBV, антител к HBеAg, отсутствием самого HBеAg, повышенным уровнем сывороточных трансаминаз и выраженной гистологической активностью заболевания. Вероятность спонтанного исчезновения HBsAg не превышает 0,5%. Заболеванию свойственно прогрессирующее течение.
Частота перехода заболевания в цирроз печени при HBеAg-позитивном гепатите составляет 2-5,5%, при HBе-Ag-негативном – 8-10% [4].
Сегодня считается, что естественное течение ХВГ С у большинства детей является более легким и более длительным по сравнению с инфекцией, приобретенной в более зрелом возрасте. Инфицирование детей, произошедшее в результате переливания крови или парентеральных вмешательств, устраняется спонтанно в 20-45% случаев.
При естественном течении ХВГ С у взрослых большинство авторов указывают на низкий спонтанный клиренс РНК HCV, а также возможность исходов в цирроз печени (15-58%) и гепатокарциному (0,7-1,3%). Вероятность развития цирроза печени при ХВГ С у детей в период после инфицирования от 3 до 15 лет, по данным разных авторов, колеблется от 0 до 10% [5, 9, 10].
С учетом более легкого и благоприятного течения ХВГ у детей целью лечения является не только (и не столько) элиминация возбудителя гепатита из организма ребенка, но и профилактика цирроза печени и гепатокарциномы в будущем. Так, в ходе ряда исследований было показано, что проведение противовирусной терапии ХВГ существенно влияет на прогрессирование воспаления и фиброза в печени. У детей, получавших лечение ХВГ С интерфероном (ИФН), индекс гистологической активности Кноделя через 3-5 лет после лечения снизился более чем на 2 балла против 0,75 балла у детей, не получавших специфической терапии. Гистологический индекс Десмета снизился на 0,4 балла против 0,22 балла в контрольной группе соответственно. Улучшение гистологической картины печени отмечалось и у детей, у которых, несмотря на проводимое лечение α-ИФН, продолжала выявляться в крови РНК HCV. Через 5 лет после установления диагноза ХВГ С в группе детей, получавших α-ИФН, тяжелый фиброз был обнаружен у 18,8% детей, а в контрольной группе – у 52,9% [5]. В работе В.С. Березенко (2007) также показано антифиброзное действие рекомбинантного α-ИФН. При изучении индивидуальных показателей профиброгенного трансформирующего фактора роста b1 автором было установлено, что через 12 мес интерферонотерапии хронических гепатитов у 50% детей с ХВГ В и у 60% детей с ХВГ С уровень этого показателя снижался на 30-40% [2].
Антифиброгенный эффект противовирусной терапии подтвержден и при ХВГ В. М.М. Котович (2003) продемонстрировано, что через 5 лет после проведенной интерферонотерапии ХВГ В у детей тяжелый вариант гепатита не наблюдался, тогда как среди детей, не леченных противовирусными средствами, он регистрировался в 10% случаев; цирроз печени выявлен у 25 и 40% детей соответственно. У одного больного из группы детей, не получавших противовирусное лечение ХВГ В, была обнаружена гепатоцеллюлярная карцинома [6].
В случае ХВГ В лечение следует начинать не ранее чем через 3-6 мес наблюдения за пациентом, так как возможны самопроизвольная сероконверсия и нормализация уровня АлТ. При высокой вирусной нагрузке и низких или нормальных значениях АлТ за больным устанавливается наблюдение в течение 3-6 мес, после чего, при сохранении исходных показателей на том же уровне, рекомендуется биопсия печени. При наличии высокой активности воспалительного процесса в печени у этого контингента детей (по данным биопсии) необходимо решение вопроса о проведении противовирусной терапии. Это связано с тем, что у больных с нормальными значениями АлТ возможно формирование цирроза печени [14], что нашло подтверждение в работе E. Moraru и соавт. (2007). В последней показано, что у 20% детей с НВе Аg-позитивным ХВГ В при нормальном уровне АлТ через 15 лет наблюдения диагностировался цирроз печени [15].
Примерно 30% пациентов с ХВГ С имеют устойчивые нормальные показатели АлТ. Однако у 20% таких больных при биопсии печени выявляется тяжелый фиброз или цирроз. В связи с этим пациентам с 1-м генотипом вируса с целью определения необходимости назначения противовирусной терапии и изучения состояния печеночной ткани желательно выполнять пункционную биопсию печени. У лиц с более выраженным фиброзом, чем портальный, лечение должно проводиться независимо от уровня АлТ. У больных со 2-м и 3-м генотипами вируса применение комбинированной терапии при любых показателях АлТ дает высокий процент устойчивого вирусологического ответа. Следовательно, у этой категории пациентов биопсия печени не является обязательной [12].
В настоящее время для лечения ХВГ В у детей предлагаются препараты α-ИФН, а также ламивудин. В Консенсусе 1999 г. при ХВГ В у детей рекомендованы рекомбинантные ИФНα-2а и -2b в дозе 5-6 млн МЕ/м² 3 раза в неделю в течение 6 мес. Ламивудин при ХВГ В рекомендуется в дозе 3-4 мг/кг один раз в день (не более 100 мг) курсом не менее 12 мес [4, 14].
Показания к назначению α-ИФН при ХВГ у детей:
1) признаки активной репликации вируса;
2) высокая биохимическая активность (повышение уровня активности АлТ в 1,5-2 и более раза) в течение 3-6 мес;
3) гистологическая картина биоптатов печени с характерными для ХВГ признаками активности воспалительного процесса (желательно);
4) отсутствие противопоказаний.
Противопоказания к назначению интерферонотерапии ХВГ у детей:
А. Абсолютные:
1) наличие признаков декомпенсированного цирроза печени;
2) клинически значимые сопутствующие заболевания (злокачественные опухоли, тяжелые обструктивные болезни легких, декомпенсированные заболевания сердца);
3) неконтролируемые аутоиммунные заболевания;
4) наличие нервно-психических заболеваний, судорог, травм черепа в настоящее время или в анамнезе, депрессия с риском суицида;
5) выраженные лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия (до лечения уровень гемоглобина должен быть более 120 г/л для мужчин и 110 г/л для женщин, абсолютное число нейтрофилов – 1,5 ·10⁹/л, лейкоцитов – 2,0·10⁹/л, тромбоцитов – 70·10⁹/л, клиренс креатинина – 50 мл/мин);
6) беременность;
7) возраст ребенка до 3 лет;
8) отказ родителей от лечения, невозможность проводить необходимые обследования;
9) невозможность самостоятельного введения или организации надлежащего введения препарата;
10) употребление наркотиков или алкоголя на момент назначения противовирусной терапии.
В. Относительные:
1) наличие аутоиммунных заболеваний;
2) тяжелые аллергические реакции в анамнезе;
3) наличие сердечной, почечной и/или легочной недостаточности;
4) тяжелые формы сахарного диабета;
5) заболевания щитовидной железы [4, 7, 8, 12].
Показания к применению ламивудина при ХГВ у детей:
1) инфицирование мутантным (HBeAg-негативным) штаммом HBV, при котором другие противовирусные средства, в т.ч. ИФН, менее эффективны. По некоторым данным, противовирусное действие ламивудина у пациентов с мутантным HBeAg-негативным штаммом даже выше, чем с так называемым диким штаммом HBV;
2) наличие противопоказаний к интерферонотерапии;
3) отсутствие ответа на терапию ИФН;
4) тяжелый (в т.ч. декомпенсированный) цирроз печени на фоне сохраняющейся репликации HBV;
5) внепеченочные проявления ХВГ В [8].
Рекомендуемая продолжительность лечения ламивудином для HBeАg-позитивных лиц составляет 12 мес. Она может быть увеличена у пациентов, у которых не произошла сероконверсия. Рекомендуемая продолжительность лечения для HBeАg-негативных больных с ХВГ В – более 1 года, однако оптимальная длительность терапии до настоящего времени не установлена.
Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США рекомендует для лечения ХВГ С у детей в возрасте от 3 до 17 лет применять ИФНα-2b в комбинации с рибавирином. Детям до 3 лет лечение ХВГ С противопоказано. Основанием для обязательного назначения противовирусной терапии ХВГ С у детей послужили результаты исследований, показавшие сопоставимую переносимость и эффективность ИФН и комбинации ИФН с рибавирином [12]. У детей стандартная комбинированная терапия ХВГ С приводит к излечению чаще, чем у взрослых, и при меньшем числе побочных эффектов [13]. ИФН при ХВГ С рекомендуется в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в течение 24-48 нед. Доза рибавирина зависит от массы тела ребенка:
• 25-36 кг – 200 мг 2 раза в день;
• 37-49 кг – 200 мг утром и 400 мг вечером;
• 50-61 кг – 400 мг 2 раза в день;
• более 61 кг – применяется доза взрослого (800-1200 мг в день) [16].
Противопоказания к назначению рибавирина:
1) гиперчувствительность к препарату;
2) острые заболевания печени и почек;
3) тиреотоксикоз;
4) тяжелые заболевания сердца;
5) гемоглобинопатии (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия);
6) выраженная депрессия;
7) цирроз печени;
8) аутоиммунный гепатит;
9) беременность, кормление грудью [11].
Перед началом противовирусной терапии ХВГ у детей, так же как и у взрослых, рекомендуется обязательное обследование, включающее:
• медицинский анамнез;
• психиатрический анамнез, в т.ч. обследование на наличие депрессии, приема алкоголя или наркотиков;
• оценка биохимических маркеров повреждения печени, изучение функции печени (определение уровня АлТ, билирубина, альбумина, протромбинового индекса, щелочной фосфатазы);
• определение количества тромбоцитов, лейкоцитов, уровня гемоглобина, гематокрита;
• оценка функции щитовидной железы (уровень тиреотропного гормона, свободного тироксина);
• определение уровня креатинина, глюкозы крови;
• тест на беременность (у женщин детородного возраста; у детей – при подозрении);
• выявление ВИЧ-инфекции (для детей – по показаниям);
• определение HBsАg, анти-HBс, анти-НАV (суммарных);
• тест на HBeАg, анти-HBe, ДНК HBV (при ХВГ В);
• количественное определение РНК HCV (при ХВГ С);
• анализ генотипа HCV (при ХВГ С);
• оценка эффективности предшествующей противовирусной терапии, если таковая проводилась;
• анализ показателей электрокардиограммы.
Дополнительное обследование:
• при высокой вирусной нагрузке и сохраняющихся низких или нормальных цифрах АлТ в течение 3-6 мес при ХВГ В рекомендуется биопсия печени;
• при высокой вирусной нагрузке и сохраняющихся низких или нормальных цифрах АлТ в течение 6 мес при ХВГ С рекомендуется биопсия печени (особенно при 1-м генотипе);
• исследование глазного дна у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией;
• определение уровня антинуклеарных антител, железа в сыворотке крови [12].
Лечение должно начинаться только при адекватных показателях лабораторных, инструментальных тестов и удовлетворительном состоянии пациента.
Предикторы эффективности интерферонотерапии ХВГ В у детей:
• горизонтальный путь передачи;
• женский пол;
• небольшая продолжительность заболевания (до 5 лет);
• высокая активность трансаминаз (повышение уровня в 2 раза и более);
• низкая вирусная нагрузка (менее 2 ·10⁵ копий на миллилитр);
• «дикий» штамм вируса (HBеАg-позитивный);
• отсутствие иммуносупрессии [8].
Предикторы эффективности интерферонотерапии ХВГ С у детей:
• не 1-й генотип вируса;
• сравнительно небольшая (до 3 лет) длительность инфекции;
• высокая активность АлТ перед началом лечения (более 1,5-2 норм);
• низкая вирусная нагрузка (менее 2·10⁶ копий на миллилитр);
• горизонтальный путь передачи;
• отсутствие иммуносупрессии [7].
Вопрос о коррекции дозы противовирусных препаратов (α-ИФН, рибавирин), а также о необходимости продолжения терапии решается в зависимости от имеющихся клинико-лабораторных показателей [12].

Мониторинг параметров до и во время противовирусной терапии ХВГ

Оценка эффективности интерферонотерапии:
1. Первичная ремиссия (в конце курса лечения – 6-12 мес):
• полная:
– снижение уровня ДНК HBV до неопределяемых величин;
– нормализация уровня АлТ;
– снижение гистологической активности на 2 и более балла и отсутствие прогрессирования фиброза при повторной биопсии;
• частичная:
– снижение вирусной нагрузки;
– нормализация или снижение уровня АлТ в 2 и более раза;
– улучшение гистологической картины печени.
(Стабильная ремиссия – сохранение полной ремиссии в течение 6-12 мес после отмены лечения.)
2. Отсутствие ремиссии (через 6 мес от начала лечения):
– сохранение вирусной репликации;
– отсутствие снижения уровня АлТ;
– отсутствие положительной динамики в гистологической картине печени.
3. Рецидив:
– ранний (возникает в ходе лечения);
– поздний (возникает после прекращения терапии) [7, 8].


Список литературы находится в редакции