Омега-3 жирные кислоты: от физиологического значения к доказательной медицине

Игнорирование возможности нарушений в системе транспорта
жирных кислот может привести к ошибочным заключениям,
неправильному построению плана профилактических мероприятий.
Е.И. Чазов (1985)

Научный прогресс подчиняется всеобщим законам диалектики, отраженным в законах философии. Однако стремление как можно скорее внедрить новые, по крупицам накопленные достижения фармакологических наук в повседневную практику на благо пациента часто опережает окончательные результаты исследований. Философский закон перехода количества в качество требует более длительных временных периодов наблюдения, с тем чтобы целесообразность использования новых препаратов действительно базировалась на достаточном количестве научных данных. Это положение можно проиллюстрировать на примере развития идей применения препаратов полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) класса ω-3 в медицине.
Еще в 40-х годах прошлого века английский врач Хью Синклер заметил, что эскимосы питаются только рыбой, мясом китов или тюленей, не употребляют овощей и фруктов и при этом не страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями. Полвека спустя этот факт нашел подтверждение в эпидемиологических исследованиях сосудистой патологии у народов Крайнего Севера, Гренландии, Чукотки [9, 19, 34]. Большое количество теоретических данных накоплено о физиологическом значении ПНЖК и, в частности, их классов ω-6 и ω-3 для организма человека [11, 13]. 
Источниками поступления ω-3-ПНЖК должны быть продукты питания, так как указанные ПНЖК не синтезируются в организме, отчего и получили статус незаменимых (витамин F). В пищевых продуктах оптимальное соотношение ω-6:ω-3, равное (1:1)-(10:1) (т.е. нет значительного преобладания ω-6), сохраняется в жирах североморских рыб, молоке, конине, грецких орехах, морепродуктах. Очевидно, что не все из вышеперечисленных продуктов доступны населению Украины, характер питания которого приближается к европейскому. В последние годы рацион питания в индустриальных странах изменился так, что отношение ω-6:ω-3 достигает 25:1 и даже более, поскольку среди пищевых продуктов преобладают изделия, содержащие животные жиры, маргарины.
Классы ПНЖК различаются метаболитами, которые синтезируются на их основе, что и обусловливает отличия в физиологических эффектах ω-6 и ω-3. Представитель ω-6-ПНЖК – арахидоновая кислота (АК, 20:4) является источником синтеза простагландина F_2α и лейкотриена 4 (так называемых эйкозаноидов), которые способствуют вазоспазму и вазодилатации, синтезу слизи в желудке; провоцируют воспаление (усиливают экспрессию генов провоспалительных цитокинов), бронхоспазм и аллергические реакции (поддерживают дифференциацию Т-лимфоцитов в Th2-клетки, активируют выработку иммуноглобулинов класса Е).
Напротив, ω-3-ПНЖК, среди которых наиболее физиологически активны линоленовая (18:3), эйкозапентаеновая (ЭПК, 20:5) и докозагексаеновая (ДГК, 22:6) кислоты, обусловливают каскад синтеза 3 серий простагландинов и 5 – лейкотриенов, конкурирующих с АК и имеющих антагонистические эффекты. Так, они снижают интенсивность воспалительных ответов в организме, усиливают вазодилатацию, уменьшают митогениндуцированную пролиферацию лимфоцитов, тормозят интерлейкин-5-зависимые иммунные реакции [2].
Примечательно, что в составе фосфолипидов мембран кардиомиоцитов содержится до 30-40% ПНЖК, особенно ДГК, которые участвуют в образовании ионных трансмембранных каналов (прежде всего натриевых и кальциевых), что способствует лучшей адаптации биомембран. 
С учетом таких физиологических различий оптимальной по составу ПНЖК представляется средиземноморская диета, включающая разные виды морской рыбы (ω-6:ω-3 = 9,8:1), птицу, молочные продукты, свежие фрукты, овощи, зернобобовые, сою, зерна подсолнечника и другую пищу, содержащую растительные жиры. Преимущества этих продуктов – насыщенность защитными нутриентами: витаминами, ПНЖК класса ω-3, флавоноидами, таннинами, пищевыми волокнами. 
О биологическом значении ω-3-ПНЖК свидетельствует их содержание в грудном молоке кормящих женщин, которое можно считать оптимальным природным источником – ω-6:ω-3 = 3:1. И наоборот, для искусственного вскармливания типичен дефицит ω-3-ПНЖК, соотношение изменяется до 8:1-200:1 (!). При этом уменьшается содержание ω-3-ПНЖК в эритроцитах, нарушаются функции сетчатки глаза и психическое развитие детей (в мембранах мозговых клеток к концу беременности накапливается до 40% ДГК, но только 2% ее может синтезироваться в организме). Поэтому беременным женщинам рекомендуется ежедневно получать до 200 мг ДГК.

Популяционные различия в потреблении ω-3-ПНЖК
Естественно, что различные традиции питания в отдельных регионах мира обусловливают значительную вариабельность уровней потребления ПНЖК. В рационе питания предыдущих поколений преобладало оптимальное соотношение ПНЖК — ЭПК, ДГК : АК = (1-2):1 [21, 24, 27].
До настоящего времени наиболее гармоничным считается японский пищевой рацион: до 25% энергии компенсируется за счет ПНЖК, ω-6:ω-3 = (1,2:1)-(4:1). Это обеспечивает соотношение АК:ЭПК в мембранах эритроцитов до 12:1 [32]. В рационе питания эскимосов Гренландии высокое содержание ПНЖК: они потребляют до 400 г морепродуктов и рыбы в сутки, и соответственно у них отмечается низкая летальность от сосудистых катастроф (соотношение АК:ЭПК в мембранах фосфолипидов у эскимосов составляет 1:1). Напротив, за последние 30 лет европейский рацион значительно изменился и характеризуется снижением содержания антиоксидантов и соотношения ω-3:ω-6 [14, 31].
При обработке пищевых жиров методом гидрогенизации с целью их сохранения снижается содержание α-линоленовой и других ПНЖК, преобладают более насыщенные жирные кислоты: только за 1970-1990 гг. в Англии увеличилось потребление линолевой кислоты (ω-6, 18:2) с 10 до 15 г/день при одновременном поступлении линоленовой кислоты только до 1-2 г/день — соответственно соотношение АК:ЭПК в эритроцитах среди населения Западной Европы возросло до 50:1. В США потребление ω-3-ПНЖК не превышает 1,6 г/день, причем из них 1,4 г приходится на линоленовую, а на общую долю ЭПК и ДГК остается 0,1-0,2 г [24]. Поэтому рекомендованный уровень суммы ЭПК и ДГК до 0,65 г/день требует увеличения потребления рыбных продуктов в 4 раза. В Украине наблюдается дефицит ω-3-ПНЖК, в частности за счет преобладания АК в наиболее потребляемых продуктах — свином сале, печени, яичном желтке [35]. По материалам Института кардиологии имени Н.Д. Стражеско, в Украине доминирует потребление насыщенных жирных кислот (до 15,9%), а ПНЖК составляют только 5,6% от энергетической ценности рациона [3], поэтому население остается заложником своего неправильного питания и обречено на дефицит ω-3-ПНЖК.

Опыт применения препаратов ω-3-ПНЖК
Многочисленные теоретические разработки последних 2-3 десятилетий способствовали накоплению доказательств многосторонних эффектов ω-3-ПНЖК. Так, известны их противовоспалительные, антиагрегантные, иммуномодулирующие, антиаритмические эффекты [12, 22, 26]. Эти данные и отдельные клинические наблюдения способствовали разработке показаний для применения препаратов ω-3-ПНЖК в различных отраслях медицины [1, 2, 4, 7, 9, 11, 13, 21]. 
Препараты ω-3-ПНЖК широко используются в кардиологии, пульмонологии, онкологии, ревматологии, нефрологии, фтизиатрии, дерматологии, иммунологии, косметологии. Следует отметить, что при острых состояниях они не показаны, так как замена ПНЖК осуществляется в мембранах через 3-4 нед, а их стабильный эффект наблюдается только через 4-6 мес.
Среди ряда доказательств показательны и генетические аспекты действия ω-3-ПНЖК: возможны «драматические» эффекты вследствие воздействия на регуляцию генов рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, на печеночный Х-рецептор, печеночный ядерный фактор 4 и синтез стеролсвязывающих белков, нуклеарный фактор kB, а также ретиноидный Х-рецептор. Такие влияния способствуют синтезу липидов, окислению в митохондриях, пероксисомах, кетогенезу в печени. 
Ряд клинических исследований, которые базировались на теоретических предпосылках эффективности препаратов ω-3-ПНЖК, был проведен с целью подтверждения истинности этих положений. На примере данных исследований в пульмонологии, выполненных с учетом возможного возрастания частоты аллергических заболеваний на фоне измененного питания [10], можно продемонстрировать противоречивость полученных результатов. 
С целью оценки роли ω-3-ПНЖК в профилактике наследственной предрасположенности к аллергии было проведено рандомизированное исследование у детей с высоким риском наследования атопии (на фоне заболевания у родителей). Результаты приема рыбьего жира (500 мг/день) по сравнению с плацебо оценивали при назначении их с момента отнятия от груди или в возрасте 6 мес на фоне грудного вскармливания. У детей, получающих рыбий жир, в возрасте 18 мес (n = 543) отмечено абсолютное снижение частоты свистящего дыхания в легких; в возрасте 3 лет (n = 526) у них значительно реже наблюдался кашель, однако достоверного различия по частоте свистящего дыхания в обеих группах к этому сроку наблюдения не выявлено. Авторы считают, что вклад ПНЖК в воспалительный ответ незначительный [28]. 
В подобном исследовании в Австралии для профилактики аллергии у детей их матерям во время беременности назначали рыбий жир (ω-3-ПНЖК – до 3,7-4 г/день; n = 92) с 20-й недели до родов и сравнивали с применением плацебо (n = 89). При этом оценивали функционирование иммунной системы новорожденных: синтез мононуклеарами интерлейкинов 4, 5, 6, 10, 12 и 13, туморнекротизирующего фактора α, интерферона γ. Установлено, что у матерей в крови повышались уровни ЭПК и ДГК, улучшалось их соотношение с ω-6-ПНЖК, особенно к 30-й и 37-й неделям, и этот эффект сохранялся на протяжении 6 нед после родов. У детей основной группы отмечено менее тяжелое течение атопического дерматита; более позднее начало синтеза иммуноглобулинов Е, интерлейкинов 3, 5 и 10; возрастание содержания ω-3-ПНЖК в мембранах эритроцитов (р < 0,001). Одновременно обнаружено, что частота случаев сенсибилизации к яичному белку у детей 1-го года жизни составляла 17,1% в основной группе против 37,8% в группе плацебо. Таким образом, прием ω-3-ПНЖК женщинами во время беременности влияет на регуляцию иммунного ответа у их детей [17].
Противоположные результаты получены при изучении влияния ω-3-ПНЖК на иммунную систему здоровых лиц. В институтах и центрах питания Англии, Швейцарии и Нидерландов было проведено исследование на 150 здоровых добровольцах в возрасте от 25 до 72 лет. Критериями включения служили индекс массы тела в пределах 20-32, уровень холестерина крови 4,6-8,0 ммоль/л, триглицеридов крови – 0,8-3,2 ммоль/л; допускалось курение до 15 сигарет в день. Исключались лица с ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, печеночными и эндокринными заболеваниями, беременные женщины. Дизайн исследования включал ежедневный прием 25 г липидов, а также 3 дополнительных капсул, содержащих в соответствующих вариантах разные дозы ПНЖК. Режимы дополнительного введения ПНЖК были низко- или высокодозовые: соответственно до 5 г или до 10 г в день для α-линоленовой кислоты, 0,77 или 1,7 г в день для ЭПК + ДГК. Наблюдение проводилось на протяжении 6 мес. Соотношение ω-6:ω-3 при низкодозовом режиме приема ЭПК и ДГК составляло 10:1, при высокодозовом – 7:1. С учетом того, что ПНЖК класса ω-3 отнесены к прооксидантам, отличием этого исследования был дифференцированный подход к одновременному назначению витамина Е: от 11,4 – для плацебо до 13,7-15,2 – для разных доз. 
Оказалось, что только при высокодозовом режиме приема ЭПК + ДГК возрастало содержание фосфолипидов в мембранах мононуклеаров. Однако при этом отсутствовали изменения в соотношении Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов или моноцитов; в интенсивности пролиферации лимфоцитов; реакциях фагоцитоза и респираторного взрыва в нейтрофилах и моноцитах в ответ на стимуляцию E. сoli; в продукции интерлейкинов 1, 2, 4, 6 и 10, а также туморнекротизирующего фактора. Увеличение дозы α-линоленовой кислоты даже до 9,5 г/день (против привычных менее 1,5 г) не влияло на функции иммунных клеток у здоровых лиц, так же как увеличение ЭПК + ДГК даже до 1,7 г/день (против привычных менее 0,5 г) оказывалось ниже порога для стимуляции антивоспалительных эффектов циркулирующих иммунных клеток [23].
Метаанализ результатов исследований по использованию морепродуктов с ω-3-ПНЖК при бронхиальной астме (БА) не выявил целесообразности их применения [33]. У детей в возрасте 8-12 лет прием как ω-3-ПНЖК (рыбий жир и масло канолы), так и ω-6-ПНЖК (подсолнечное и сафлоровое масла) на протяжении 3-6 мес не оказывал влияния на тяжесть течения [20]. Незначительное уменьшение выраженности клинических проявлений в результате приема рыбьего жира (через 8 нед) наблюдалось лишь при легком течении БА и атопическом дерматите [25].
Итогом таких испытаний при аллергических заболеваниях можно считать результаты, полученные в Австралии, где по правилам Кокрановского анализа за 15 лет были отобраны только данные плацебо-контролируемых исследований ω-3-ПНЖК из морских продуктов. Однако для получения достоверных выводов в случае БА данных оказалось недостаточно. Так, среди 9 исследований (за 1986-2001 гг.), в 8 из которых сравнивали применение рыбьего жира и плацебо и в одном – разных режимов назначения морских ω-3-ПНЖК в биологически активных добавках (БАД) (из них 2 исследования проведено у детей, 7 – у взрослых), ни в одном не изучалось их влияние при обострении БА или у госпитализированных больных. Установлено, что при приеме указанных добавок отсутствовали стойкие эффекты, определяемые по результатам измерения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду, пикфлоуметрии, регистрации симптомов БА, количеству использованных лекарств (кроме 1 исследования у детей) и бронхиальной реактивности. Выводы авторов гласят: нет достаточных доказательств для того, чтобы рекомендовать употребление ω-3-ПНЖК (посредством БАД, модифицированных диет или добавления рыбьего жира) с целью улучшения контроля БА, равно как и нет доказательств риска при их использовании [33].
Большая серия исследований на основании принципов доказательной медицины проведена в кардиологии. Наиболее известное и обширное среди них – GISSI-Prevenzione – итальянское исследование, выполненное на базе 172 центров Италии, по применению ω-3-ПНЖК у постинфарктных больных, наблюдение за которыми составило 3,5 года. Изучали добавление 1 г/сут ПНЖК (850-882 мг ЭПК + ДГК) (1-я группа), 300 мг/сут витамина Е (2-я группа), ПНЖК + витамин Е (3-я группа); в контроле – только базисная терапия (4-я группа). Исследование проведено на фоне средиземноморской диеты (фрукты, свежие овощи, оливковое масло ежедневно, рыба более одного раза в неделю). Приверженность к диете оценивали путем почасового анализа приема продуктов с помощью анкетирования больных, она имела тенденцию к улучшению за весь период наблюдения.
Этические подходы были соблюдены с учетом интересов пациентов, и в динамике осуществлялась коррекция лечения. При исходном уровне холестерина плазмы 210 мг/дл (5,4 ммоль/л) и холестерина липопротеинов низкой плотности 137 мг/дл в четырех группах наблюдения постепенно добавляли гиполипидемические средства: через 6 мес – у 27,9-29,1% больных, через 42 мес – у 44,4-46,7%; аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронаропластика дополнительно произведены через 6 мес у 15,2-17,0% пациентов, через 42 мес – у 23,0-25,0%. Эти вмешательства выполнялись на фоне базисной терапии – приема антитромбоцитарных препаратов (100%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (45-48% больных), b-адреноблокаторов (43,9-44,8%). За весь период наблюдения зафиксирован 1031 летальный случай, из них 265 охарактеризованы как внезапная смерть.
Результаты проведенного исследования показали, что дополнительный прием ω-3-ПНЖК достоверно снижал на 10% риск по первичным комбинированным точкам (общая смертность, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт); при применении витамина Е не выявлено различий по комбинированным точкам. По отдельным вторичным точкам при сравнении с контролем отмечено, что ω-3-ПНЖК снизили общую смертность на 20%, сердечную смертность – на 30% (аналогичные показатели для витамина Е составили 20%); внезапную смерть – на 45% (в то время как витамин Е – на 35%). Одновременное назначение ω-3-ПНЖК и витамина Е не привело к приросту положительных эффектов. Полученные результаты рассматриваются преимущественно как доказательство отсутствия влияния витамина Е. Считаем целесообразным привести непосредственные данные группы авторов этого исследования в их сравнительном аспекте у всех четырех групп больных (таблица).
Указания на возможное благоприятное действие приема витамина Е получено при вторичном анализе отдельных составляющих сердечно-сосудистой смерти в комбинированных точках, для которых величина положительного эффекта (от 20% – для сердечно-сосудистой смерти и до 35% – для внезапной) повышалась до уровней, наблюдаемых при применении ω-3-ПНЖК (GISSI-Prevenzione, 1999). Очевидно, что полностью отрицать тенденцию к положительной динамике при оценке эффективности дополнительного применения витамина Е некорректно, хотя такую точку зрения поддерживают некоторые исследователи [29].
Объяснения этому противоречию, на наш взгляд, могут быть следующими. Прежде всего, нельзя забывать, что данное исследование проведено на фоне средиземноморской диеты, компенсирующей потребность в антиоксидантах, что отмечают авторы публикаций по итогам GISSI [29], причем положительное влияние терапии ω-3-ПНЖК на выживаемость было более выраженным (хоть и не достигало порога статистической достоверности) у больных, которые наиболее тщательно следовали указанной диете [36]. Вместе с тем ученые стремятся выяснить причину отсутствия прироста положительных эффектов в группе ПНЖК + витамин Е, допуская, что доза витамина Е (300 мг) превышает пищевую норму в 10 раз. Следует отметить, что ранее ряд авторов показали, что дополнительная польза от приема витамина в дозе, превышающей 100 мг, отсутствует [37, 38]. Поэтому на сегодня наиболее эффективные и безопасные дозы, а также минимальная необходимая продолжительность лечения для витамина Е остаются до конца не выясненными (GISSI-Prevenzione, 1999). Приведенные пояснения позволяют надеяться на недопустимость высказывания крайних точек зрения об отсутствии положительного влияния витамина Е на прогноз и эффективность фармакотерапии, поскольку исследование этого вопроса еще продолжается.
При этом вызывают уважение авторские комплексные оценки результатов работы: «Следует принять во внимание, что в исследовании GISSI данные благоприятные эффекты наблюдались в популяции с высокой приверженностью к соблюдению диетических рекомендаций, членам которой назначались современные эффективные препараты для вторичной профилактики. В этой связи можно с некоторой долей уверенности утверждать, что благоприятные эффекты ω-3-ПНЖК являются дополняющими к уже проявленному положительному влиянию на выживаемость, достигнутому на фоне приема традиционных препаратов, в сочетании с коррекцией образа жизни и диеты» [29].
Препараты ПНЖК могут усиливать окислительный стресс вследствие быстрого окисления ненасыщенных связей, что не учитывается в ряде исследований. При анализе уровней липидов крови и липопероксидации у пациентов с ишемической болезнью сердца, получавших ω-3-ПНЖК в виде препарата Теком (эпадол, ЗАО «Киевский витаминный завод») до 2,0 г/день, на фоне его гиполипидемического действия отмечена индивидуальная вариабельная динамика для показателей липидно-перекисного дисбаланса: уровня малонового диальдегида, гидроперекисей и их соотношения с возросшим количеством фосфолипидов крови, причем тенденция к их повышению наблюдалась почти у половины больных. Такие результаты отражают разнонаправленную векторность этих сдвигов в зависимости от индивидуальных реакций обследованных больных, их пищевого статуса и «метаболического профиля» в ответ на дополнительное введение субстратов перекисного окисления в виде ПНЖК. Так, при наличии адекватной антиоксидантной защиты организма происходит уменьшение перекисного дисбаланса, и наоборот. Это подразумевает контроль длительной терапии препаратами ω-3-ПНЖК, недопустимость ее проведения без индивидуального контроля биохимических показателей липопероксидации или без одновременной антиоксидантной защиты (очевидно, что последнее соблюдалось в исследовании GISSI). Подтверждением таких рекомендаций можно считать повышение уровней липопероксидации при сочетании Текома (эпадола) с ловастатином, который также может подавлять синтез эндогенного убихинона; при этом отмечено повышение уровней малонового диальдегида, гидроперекисей, а окисленность фосфолипидов возрастала на 31,8-75,6% (О.А. Яковлева и соавт., 2002). И наоборот, удавалось нормализовать эти отклонения при комплексном лечении путем добавления антиоксидантного препарата Три-Ви-Плюс (поливитамин + мультиминерал, «Сагмел», США).
Таким образом, необходимо учитывать, что количество исследований по безопасности применения ω-3-ПНЖК в украинской популяции, с ее отличными от европейских генофондом и традициями питания, еще недостаточно, чтобы внедрять рекомендации по их применению без соответствующего углубленного контроля безопасности. Поэтому можно согласиться с высказываниями исследователей GISSI: «Имеется опасность слишком упрощенного подхода к решению этой достаточно сложной проблемы».

Список литературы находится в редакции