Метаболическая кардиоцитопротекция в терапии больных ишемической болезнью сердца: роль парциальных ингибиторов окисления жирных кислот

Ишемия миокарда (ИМ) представляет собой метаболическое повреждение, характеризующееся нарушением ионного гомеостаза, прогрессирующим снижением содержания высокоэнергетических фосфатов, накоплением потенциально токсических продуктов метаболизма, таких как лактат, ионы Н+, свободные кислородные радикалы, а также ионов натрия и кальция, что приводит к морфологическому повреждению и в конечном итоге к гибели клетки.
Для адекватного поддержания сократительной функции миокард нуждается в постоянном надежном и достаточном снабжении энергией. В основе энергообеспечения миокарда лежит окислительное фосфорилирование двух основных субстратов: свободных жирных кислот (СЖК) и глюкозы. Кроме того, в качестве источников образования энергии в кардиомиоцитах (КМЦ) могут быть использованы лактат, кетоновые тела, аминокислоты [9, 33].
СЖК проникают через клеточную мембрану, причем скорость их захвата КМЦ определяется прежде всего концентрацией в крови, которая может значительно варьировать в пределах от 0,1 до 1,5 ммоль/л. При попадании в цитозоль СЖК частично эстерифицируются с формированием триглицеридов, которые депонируются внутри клетки или ацилируются и превращаются в активную форму – ацил-коэнзим А (ацил-КоА). При взаимодействии его с белком-переносчиком карнитином образуется ацилкарнитин, который транспортируется в митохондрии. Там ацилкарнитин расщепляется, карнитин возвращается в цитозоль, а ацил-КоА подвергается β-окислению, в результате которого образуется ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА).
Глюкоза проникает через клеточную мембрану КМЦ с помощью специального белка-переносчика – GLUT4. В цитозоле КМЦ глюкоза и лактат в процессе анаэробного гликолиза превращаются в пируват. При этом из одной молекулы глюкозы образуются 4 молекулы аденозинтрифосфата (АТФ), однако 2 из них расходуются в процессе реакции. Поэтому анаэробный гликолиз может обеспечить не более 2% общего количества АТФ, в норме потребляемого миокардом. Пируват, синтезирующийся из глюкозы и лактата в цитозоле, поступает в митохондрии, где при участии фермента пируватдегидрогеназы превращается в ацетил-КоА, который составляет общий пул с ацетил-КоА, образующимся из СЖК. Далее ацетил-КоА поступает в цикл Кребса, где окисляется с участием кислорода до CO₂ с образованием АТФ. АТФ с помощью фермента-переносчика адениннуклеотидтранслоказы перемещается из митохондрий в цитозоль, где используется в различных метаболических реакциях [33].
Продукты β-окисления СЖК – восстановленный никотинамидадениндинуклеотид (НАД·Н) и ацетил-КоА являются естественными ингибиторами пируватдегидрогеназы и соответственно препятствуют окислению глюкозы. Поэтому при возрастании содержания СЖК в плазме и их усиленном поступлении в КМЦ параллельно со снижением активности упомянутого фермента уменьшается утилизация глюкозы миокардом.
В условиях нормального кровоснабжения миокарда основным источником его энергообеспечения является утилизация СЖК. При этом образуется 80-90% всего АТФ, потребляемого сердечной мышцей. Данный факт обусловлен тем, что утилизация СЖК дает максимальный выход энергии на единицу субстрата. Так, при полном окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты образуется 134, а стеариновой – 147 молекул АТФ, в то время как при аэробном окислении одной молекулы глюкозы – 32 молекулы АТФ, а при анаэробном гликолизе – только 2 [27]. Хотя при использовании СЖК как субстрата эффективность энергообеспечения миокарда на 30% больше, чем при использовании глюкозы, однако утилизация СЖК сопряжена с более высоким потреблением кислорода, в связи с чем при ишемии предпочтительным субстратом окисления становится глюкоза.
В результате дефицита кислорода в КМЦ происходит накопление промежуточных продуктов обмена СЖК – ацилкарнитина, ацил-КоА, НАД·Н, угнетается пируватдегидрогеназа, соответственно устраняется возможность утилизации пирувата, в результате чего он практически полностью превращается в лактат. Лактат накапливается в цитозоле вместе с Н⁺, что приводит к снижению внутриклеточного рН и нарушению функции КМЦ. Помимо этого, промежуточные продукты обмена СЖК угнетают адениннуклеотидтранслоказу митохондрий и затрудняют перенос макроэргических фосфатов через их мембрану, содействуя снижению энергодефицита КМЦ и дальнейшей активации гликолиза. Выраженность этих процессов увеличивается по мере возрастания тяжести ИМ, что способствует возникновению тяжелого ацидоза, который сочетается с развитием вначале функциональных нарушений, а затем и с гибелью клеток миокарда вследствие повреждения клеточных мембран [5, 27].
К основным механизмам повреждающего действия СЖК относятся [2]:
1) ингибирование утилизации глюкозы;
2) разобщение окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепочке митохондрий;
3) изменения свойств мембранных ферментов с уменьшением проницаемости мембран и контактов между отдельными КМЦ;
4) угнетение функций митохондрий и скорости синтеза АТФ;
5) повышение проницаемости мембран для ионов кальция и ассоциированного с ним усиления β-адренергического ответа миокарда.
Кроме того, СЖК обладают аритмогенным действием и способствуют возникновению фибрилляции желудочков [33].
Таким образом, вследствие снижения коронарного кровотока нарушается процесс образования энергии в миокарде и ее запасы уменьшаются. Аэробный метаболизм прекращается при падении коронарного кровотока ниже 0,56 мл/мин/кг [19]. При усугублении ИМ основным механизмом синтеза АТФ становится анаэробный гликолиз с образованием АТФ и лактата. Формирующийся тканевый лактатацидоз вызывает разобщение окислительного фосфорилирования и перегрузку КМЦ ионами кальция [18], активирует фосфолипазу А2 с последующим инициированием процессов перекисного окисления липидов и повреждением мембранных структур [3, 35]. При отсутствии ранней реперфузии вначале обратимые нарушения метаболизма неизбежно приобретают необратимый характер и приводят к гибели клеток [5, 27].
Традиционные подходы к лечению пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) направлены на улучшение доставки кислорода к клеткам миокарда и снижение их потребности в нем. Блокаторы β-адренорецепторов, антагонисты кальция и нитраты оказывают антиангинальное действие посредством изменения гемодинамических параметров (силы и частоты сердечных сокращений, улучшения коронарного кровотока, уменьшения пред- и постнагрузки на сердце и т.д.). Эта группа препаратов хотя и может предупреждать приступы стенокардии, однако не способна полностью предотвратить возникновение эпизодов ИМ и защитить КМЦ от ишемических изменений [1]. Аортокоронарное шунтирование и коронарная ангиопластика также не решают эту проблему, поскольку в 2/3 случаев ИБС сохраняется и после операции.
В 2004 г. М. van Bilsen и соавт. [40] предложили термин «метаболическое ремоделирование миокарда» при хронической сердечной недостаточности (СН) у больных ИБС.
Это понятие включает:
1) изменения энергетического метаболизма миокарда, связанные с клеточным энергодефицитом, нарушением функционирования митохондрий и переключением миокарда на утилизацию СЖК;
2) изменения активности внутриклеточных ферментов, выполняющих регуляторные функции (NО-синтазы, протеинкиназы С, митогенактивируемых киназ и др.);
3) изменения ионного гомеостаза КМЦ, особенно внутриклеточного депонирования и высвобождения ионов кальция;
4) молекулярные изменения КМЦ с усилением их апоптоза;
5) нарушения в системе ядерных транскрипционных факторов, регулирующих экспрессию различных внутриклеточных белков;
6) изменения метаболической активности межклеточного вещества миокарда с усилением коллагенообразования фибробластами.
Отсюда вытекает целесообразность нового подхода – миокардиальной цитопротекции – предохранения КМЦ от последствий ишемии. Одним из возможных механизмов поддержания жизнеспособности миокарда в условиях нарушенного кровоснабжения может быть блокирование захвата и окисления СЖК, что позволяет осуществлять более полноценную аэробную утилизацию глюкозы, которая возможна даже при ограниченном поступлении кислорода [36]. Фармакологические препараты, понижающие содержание в крови и поступление в КМЦ СЖК или угнетающие их окисление, способствуют переносу в митохондрии пирувата с участием пируватдегидрогеназы, значительно уменьшают выраженность функциональных нарушений и угрозу гибели миокарда, вызванную его ишемией [20].
Предпосылки для получения клинически значимого эффекта миокардиальной цитопротекции могут быть при следующих клинических проявлениях ишемических синдромов:
• стабильной стенокардии с частыми приступами;
• нестабильной стенокардии с диффузной ИМ при многососудистом поражении или поражении ствола левой коронарной артерии;
• острой окклюзии коронарной артерии (остром инфаркте миокарда) при наличии или отсутствии спонтанной или медикаментозной реперфузии;
• диффузной гипоперфузии миокарда вследствие кардиогенного шока, артериальной гипотензии или возникшей под влиянием других причин;
• повышенной потребности миокарда в кислороде на фоне сниженного коронарного резерва;
• ишемической кардиомиопатии с застойной СН;
• гипертрофии левого желудочка с диффузной субэндокардиальной ИМ;
• состояния до или после проведения хирургического вмешательства на сердце.
Изменения энергообмена при ИМ легли в основу концепции «субстратного переключения», согласно которой активация окисления глюкозы вместо СЖК может играть положительную роль в лечении больных ИБС [6, 36]. Субстратное переключение может быть достигнуто блокированием окисления СЖК или активацией окисления глюкозы. B настоящее время наиболее изучены возможности блокирования окисления СЖК [30]. К препаратам, обладающим такими свойствами, относят парциальные ингибиторы окисления CЖК (p-FOX-inhibitors), которые либо тормозят окисление в митохондриях (триметазидин), либо ограничивают транспорт СЖК через клеточные мембраны (милдронат).
Триметазидин блокирует окисление СЖК, подавляя активность 3-кетоацил-КоА-тиолазы (3-КАТ), тем самым уменьшает образование ацетил-КоА и НАД·Н, способствует разблокированию пируватдегидрогеназы и переключению энергетического метаболизма миокарда на утилизацию глюкозы путем более «рентабельного» получения энергии – гликолиза (анаэробное расщепление глюкозы до лактата) и окислительного декарбоксилирования (аэробное окисление в цикле Кребса) [28]. Избыток СЖК, поступающих в КМЦ, в этих условиях направляется на синтез фосфолипидов, что обусловливает мембранопротекторные свойства триметазидина.
Основные метаболические эффекты триметазидина включают:
1) угнетение окисления СЖК;
2) усиление окисления глюкозы и повышение синтеза АТФ;
3) нормализацию трансмембранных ионных потоков;
4) уменьшение образования свободных радикалов, недоокисленных продуктов обмена;
5) уменьшение внутриклеточного ацидоза.
Эти эффекты обеспечивают способность триметазидина улучшать обмен мембранных фосфолипидов, снижать пассивную проницаемость мембран, а также повышать их устойчивость к гипоксическому повреждению в условиях гибернации миокарда.
Безопасность и эффективность триметазидина при стенокардии напряжения доказаны результатами ряда контролируемых исследований (TEMS, TACT, TRIMPOL, TRIMPOL-II, TRIMER и др.), в которых показано, что монотерапия или применение препарата в комбинации с антиангинальными гемодинамическими лекарственными средствами различных классов способствует уменьшению количества приступов стенокардии, потребности в приеме нитроглицерина, возрастанию толерантности к физической нагрузке, ее продолжительности и времени до появления ишемической реакции на ЭКГ в виде депрессии сегмента ST [4, 14, 37, 38]. Согласно данным этих исследований, монотерапия триметазидином сопоставима по антиангинальному эффекту с лечением пропранололом, нифедипином, дилтиаземом и изосорбида мононитратом, а добавление триметазидина к антиангинальной гемодинамической терапии повышает ее эффективность, улучшает сократительную способность миокарда левого желудочка у больных ИБС (в том числе на фоне сахарного диабета) и повышает толерантность к физическим нагрузкам у лиц пожилого возраста [16, 17, 24, 32]. Результаты исследований продемонстрировали не только эффективность, но и хорошую переносимость триметазидина.
Антиишемическое действие триметазидина проявлялось значительным улучшением клинического течения не только у больных со стабильной стенокардией, но и у пациентов с ишемической кардиомиопатией [7, 23], а также после проведения реваскуляризационных вмешательств [26, 29]. В последние годы разработана новая лекарственная форма триметазидина медленного высвобождения – Предуктал MR («Servier», Франция), что позволяет при двукратном его приеме по 35 мг постоянно поддерживать достаточно высокую концентрацию в крови в течение суток с пиками в утренние и дневные часы, когда наиболее высок риск развития приступов стенокардии. В ряде плацебо-контролируемых рандомизированных исследований было установлено, что применение этой формы препарата в клинической практике позволило достоверно увеличить время до появления признаков ИМ при нагрузочном тестировании, примерно на 50% уменьшить количество приступов стенокардии в течение недели [30]. Результаты исследования ТРИУМФ указывают на значительное улучшение состояния больных, уменьшение приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине в 2 раза уже через 1 мес после добавления к лечению Предуктала MR [12]. Комбинация пропранолола с триметазидином медленного высвобождения оказалась в 2 раза более результативной, чем пропранолола с нитратами, а сочетание такого же триметазидина с дилтиаземом в 2,5 раза эффективнее предупреждало развитие приступов стенокардии, чем монотерапия дилтиаземом [37]. Существенно, что эффект применения триметазидина в форме MR не только сохраняется, но даже повышается у пациентов с ИБС в сочетании с сахарным диабетом [17].
В исследовании TEMS доказано, что по результативности Предуктал МR не уступает блокаторам β-адренорецепторов в уменьшении количества приступов стенокардии, причем, по данным суточного мониторирования ЭКГ, он эффективнее, чем блокаторы β-адренорецепторов, уменьшал количество безболевых эпизодов ИМ.
Предуктал MR как при монотерапии, так и в комбинации с любым классом антиангинальных средств достоверно повышает толерантность к физической нагрузке, увеличивает период до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ. Наряду с высокой клинической эффективностью Предуктал MR обладает хорошей переносимостью и практически не вызывает побочных эффектов. Весьма важным является отсутствие у триметазидина в форме MR влияния на артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС), что в ряде случаев делает его применение предпочтительным по сравнению с β-адреноблокаторами, нитратами и блокаторами медленных кальциевых каналов. Комбинация триметазидина медленного высвобождения с β-адреноблокаторами и нитратами позволяет уменьшить отрицательные эффекты этих препаратов, повысить эффективность и безопасность терапии больных со стабильной стенокардией. При лечении пациентов пожилого возраста не требуется коррекции дозы Предуктала MR. Длительное лечение Предукталом MR улучшает функцию левого желудочка у больных с ишемической кардиомиопатией [36].
В последние годы появились сообщения о том, что действие триметазидина медленного высвобождения не ограничивается только влиянием на утилизацию СЖК. Уменьшая содержание СЖК в КМЦ, триметазидин может предотвращать развитие инсулинорезистентности, которая неизбежно возникает в условиях ишемии. Это происходит в результате того, что накопление в цитозоле КМЦ активных форм СЖК в виде ацил-КоА приводит к снижению чувствительности к инсулину, нарушению экспрессии на мембране белка GLUT4 со снижением трансмембранного переноса глюкозы. Поэтому применение триметазидина в форме MR не только нормализует аэробную утилизацию глюкозы, но и усиливает ее поступление в клетку, способствуя таким образом восстановлению энергетического баланса миокарда у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом [17].
Помимо этого, нормализуя процесс субстратного окисления в митохондриях, триметазидин в форме MR подавляет продукцию свободных радикалов и предупреждает их цитотоксическое действие. В экспериментальных условиях установлена способность триметазидина медленного высвобождения при ишемии и реперфузии миокарда снижать активность воспалительного процесса, уменьшать образование свободных радикалов и интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ), способствуя тем самым ограничению зоны некроза [22].
Как у исследованных больных, так и в экспериментальной модели системного воспаления отмечено закономерное воздействие триметазидина медленного высвобождения практически на все патогенетические механизмы атеросклероза и ИБС. Подтверждены противовоспалительный и антиоксидантный эффекты, выраженное липидокорригирующее действие, проявляющееся в предупреждении нарушений обмена липидов и спектра липопротеинов крови, их атерогенной модификации, развития гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии [22]. Благодаря такому многопрофильному действию триметазидина в форме MR возрастают жизнеспособность миокарда и его функциональная активность, что способствует улучшению сократительной функции сердца, частичной нормализации внутрисердечной гемодинамики. На фоне приема Предуктала MR усиливается обмен фосфолипидов, что обеспечивает защиту клеточных мембран от повреждения и протекторное действие в отношении КМЦ. Указанные позитивные эффекты Предуктала MR не связаны с изменениями баланса между коронарной перфузией и потребностью миокарда в кислороде и не влияют на ЧСС и АД [23].
При проведении тромболизиса у больных инфарктом миокарда триметазидин в форме MR уменьшал нарушения реологических свойств крови в микроциркуляторном русле, препятствуя увеличению динамической вязкости крови, что может быть связано с торможением процессов ПОЛ в мембранах клеток [35].
Триметазидин не обладает отрицательным инотропным действием, характерным для ряда гемодинамических антиангинальных препаратов. Применение триметазидина в форме MR заметно улучшает все параметры нагрузочного тестирования. На основании стресс-ЭхоКГ с добутамином было показано позитивное действие триметазидина в сочетании с антиангинальными препаратами на восстановление сократительной способности гибернированного миокарда [12].
Tриметазидин может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности. Существует целый ряд клинических ситуаций, при которых триметазидин, по-видимому, может быть препаратом выбора: у больных стенокардией пожилого возраста, при недостаточности кровообращения ишемического генеза, синдроме слабости синусового узла, непереносимости антиангинальных средств гемодинамического действия, а также при ограничениях или противопоказаниях к их назначению [11].
В отдельных исследованиях в группе больных с ишемической кардиомиопатией и СН, а также у перенесших инфаркт миокарда было продемонстрировано положительное влияние триметазидина на эндотелийзависимую вазодилатацию, что коррелировало с угнетением системных маркеров оксидантного стресса (сывороточных уровней малонодиальдегида и гидроперекисей, плазменных уровней липидных свободных радикалов), а также с увеличением функциональной способности миокарда [7]. Механизм действия триметазидина на эндотелиальную функцию и оксидантный стресс неизвестен и нуждается в дальнейшем изучении.
Особенно ярко положительные свойства триметазидина проявляются при ИБС с брадикардией, ИБС с низким АД, ИБС в сочетании с бронхиальной астмой, выраженной СН и сахарным диабетом.
Новое Руководство по лечению стабильной стенокардии, принятое в 2006 г. на Всемирном конгрессе кардиологов [31], рекомендует применение Предуктала MR с целью уменьшения приступов стенокардии, улучшения переносимости физической нагрузки и улучшения качества жизни пациентов с ИБС. Триметазидин следует рассматривать как альтернативу любому антиангинальному гемодинамическому препарату в случае непереносимости или недостаточной эффективности, а также назначать дополнительно к любому антиангинальному гемодинамическому лекарственному средству.
Одним из перспективных способов метаболической коррекции ишемизированного миокарда является угнетение карнитинзависимого окисления СЖК на стадии их активации. Это может быть достигнуто в результате снижения внутриклеточной концентрации свободного карнитина из-за подавления его биосинтеза из β-бутиробетаина. Созданный в Институте органического синтеза Латвии структурный аналог β-бутиробетаина – милдронат обладает способностью обратимо ингибировать активность β-бутиробетаингидроксилазы, вследствие чего уменьшается количество карнитина и возрастает уровень β-бутиробетаина в клетке [6].
Милдронат ограничивает транспорт и накопление в митохондриях активированных форм СЖК и способствует снижению скорости их β-окисления. Блокируя транспорт неокисленных СЖК, он предотвращает повреждение мембран КМЦ и переключает процесс образования энергии в сердце с окисления СЖК на анаэробный гликолиз, при котором в качестве субстрата энергии используется глюкоза. Милдронат также предотвращает накопление токсических продуктов обмена веществ, обеспечивает доставку образующегося АТФ к органеллам клетки и адаптирует обмен веществ к функционированию клетки в условиях ишемии. В экспериментальных исследованиях доказано, что применение милдроната способствует 5-кратному снижению содержания карнитина и ацилкарнитина, оказывающих повреждающее влияние на мембрану. При этом в митохондрии поступает меньше СЖК и их окисление в миокарде сокращается вдвое. СЖК накапливаются в сыворотке крови, их содержание в цитоплазме КМЦ не повышается, что очень важно для сохранения жизнедеятельности клетки [1, 8].
В эксперименте на собаках установлено, что при интракоронарном введении препарата возрастает объемная скорость коронарного кровотока, что косвенно свидетельствует о дилатации коронарных артерий. Препарат уменьшает вызываемое ИМ снижение концентрации АТФ, аденозиндифосфата и креатинфосфата, что способствует уменьшению очага некроза. Антиишемический эффект милдроната в клинике проявляется повышением толерантности больных ИБС к физической нагрузке с увеличением потребления кислорода и уменьшением электрической нестабильности миокарда.
При хронической СН в эксперименте и клинике милдронат оказывает положительное инотропное действие без увеличения ЧСС, уменьшает выраженность диастолической дисфункции миокарда и повышает толерантность к физической нагрузке. По данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного на 120 больных ИБС с хронической СН II класса (по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца – NYHA), применение милдроната в дозе 1 г в сутки в течение 6 нед приводило к увеличению времени нагрузки на велоэргометре на 30% и мощности пороговой нагрузки на 15%, что сопровождалось повышением фракции выброса на 24% и уменьшением суточного количества желудочковых экстрасистол [8, 25].
Образующийся в результате обратимого ингибирования милдронатом γ-бутиробетаингидроксилазы γ-бутиробетаин вызывает индукцию оксида азота – эндотелиального фактора вазодилатации, обладающего множеством физиологических эффектов, которые проявляются в нормализации тонуса кровеносных сосудов, уменьшении агрегации тромбоцитов, увеличении эластичности эритроцитов. Оксид азота – медиатор NО-эргической стресс-лимитирующей системы, универсальный регуляторный фактор процесса адаптации [13]. При чрезмерной стресс-реакции оксид азота не выполняет свою регуляторную функцию. Милдронат, являясь индуктором биосинтеза NО, оказывает непосредственное влияние на процесс регуляции адаптации. Избирательную чувствительность пациентов к милдронату можно объяснить исходным состоянием их системы адаптации. При сохраненных резервах уже на 3-4-й день приема милдроната больные ощущают значительное уменьшение выраженности одышки, прилив сил и бодрости. Однако при декомпенсации, значительном повреждении клеточных структур, истощении адаптационных резервов пациенты оказываются нечувствительными к регуляторному влиянию NO, а следовательно, и к милдронату [15].
Поскольку одной из биологических функций NO в организме является контроль состояния сосудистой стенки, милдронат нормализует тонус сосудов и способствует снижению периферического сосудистого сопротивления. Известно, что NO препятствует агрегации тромбоцитов. Аналогичное влияние на свертывающую систему оказывает и милдронат. Повышенной концентрацией NO можно объяснить наблюдаемое в клинике увеличение эластичности эритроцитов при применении милдроната больными ИБС.
Вместе с тем NO ответствен и за некоторые побочные эффекты милдроната: повышение сексуальной активности при вечернем приеме препарата, нарушение сна в связи с увеличением поступления кислорода в мозг. Улучшение реологии крови в результате дезагрегации тромбоцитов и увеличения эластичности эритроцитов может провоцировать носовое кровотечение у лиц с высокой проницаемостью стенок капилляров.
Результаты исследований, проведенных нами в разные годы на больных с постинфарктным кардиосклерозом, стабильной и прогрессирующей стенокардией, СН различного генеза, показали, что включение милдроната в комплексную терапию приводит к повышению толерантности к физической нагрузке, улучшению систолической и диастолической функций сердца и положительно влияет на активность ПОЛ. Препарат не вызывал замедления ЧСС, не оказывал заметного влияния на АД. Милдронат потенцировал лечебное действие нитратов, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция, сердечных гликозидов и уменьшал их побочные эффекты [10].
Милдронат тормозит процессы ПОЛ, обладает умеренным гиполипидемическим эффектом, антигипоксическими свойствами. В эксперименте отмечено его положительное влияние на течение ишемии мозга, в клинике – уменьшение выраженности неврологических нарушений у больных с мозговым инсультом.
Триметазидин и милдронат, по данным ряда авторов, наиболее эффективны при хронических формах ИБС [1, 16, 29]. Полагают, что их положительный эффект возможен только при умеренной гипоксии, когда степень оксигенации КМЦ и утилизация СЖК снижены лишь частично. При более выраженной гипоксии клетка перестает утилизировать СЖК, что в условиях блокады их транспорта и β-окисления триметазидином и милдронатом может способствовать накоплению СЖК в КМЦ. Вероятно, этим объясняется отсутствие положительного эффекта применения триметазидина при инфаркте миокарда, что было отмечено в многоцентровом контролируемом исследовании EMIP-FR [39], включившем около 20 000 пациентов. Широкие исследования милдроната у больных с острым коронарным синдромом не проводились.
Обобщая сказанное, следует отметить, что оптимизация энергетического обмена в миокарде является перспективным подходом к лечению различных форм ИБС, эффективность которого существенно возрастает при нормализации коронарного кровотока. Способность парциальных ингибиторов окисления CЖК (триметазидина и милдроната) уменьшать выраженность биохимических повреждений в клетках, гемодинамических последствий ишемии, поддерживать жизнеспособность поврежденного миокарда свидетельствует о возможности практической реализации теоретической концепции метаболической защиты миокарда.

Список литературы находится в редакции