Причинно-следственная связь – основа объективной оценки подозреваемой побочной реакции при медицинском применении лекарственных средств

Для того чтобы прийти к объективному заключению при определении реальной опасности подозреваемого лекарственного средства (ЛС), врач должен установить причинно-следственную связь между клиническими проявлениями побочной реакции (ПР) и клинико-фармакологической характеристикой ЛС.
При решении вопроса о наличии причинно-следственной связи необходимо исходить из следующих положений:
1) любое ЛС может вызывать ПР;
2) ПР ЛС разнообразны, могут быть специфическими или повторять клинические проявления заболевания;
3) пациенты (в педиатрии – родители или опекуны, в психиатрии – опекуны) должны быть на 100% осведомлены о возможности развития ПР ЛС, особенно при продолжительной фармакотерапии препаратами, которые способны повреждать клетки, ткани, органы;
4) следует регистрировать каждый случай ПР ЛС;
5) существуют обстоятельства, при которых больной может быть отнесен к определенной группе риска в связи с возникновением ПР (дети, лица пожилого и старческого возраста, беременные, кормящие) [1, 2].
В установлении причинно-следственной связи между клиническими проявлениями ПР и клинико-фармакологической характеристикой ЛС врачу поможет нижеперечисленное:
1) если между назначением ЛС и возникновением ПР существует определенная последовательность во времени, то это указывает на их взаимосвязь; 
2) проявления ПР иногда зависят от дозы ЛС; в случае, когда уменьшение дозы ЛС ведет к исчезновению ПР, последняя является дозозависимой, что также свидетельствует об их взаимосвязи; 
3) на связь между ПР и приемом ЛС может указывать исчезновение ПР или уменьшение ее проявлений при отмене ЛС, а также появление аналогичной или более выраженной ПР при повторном назначении ЛС; 
4) подтверждением взаимосвязи между ПР и применением ЛС могут служить данные наблюдений других врачей о подобных ПР при назначении этого же ЛС; 
5) отдельные фармакологические группы ЛС способны вызывать так называемые фармакологически специфические ПР, которые обусловлены механизмом их действия, что также указывает на наличие взаимосвязи; 
6) при лечении основных заболеваний у больных групп риска (дети, лица пожилого и старческого возраста, пациенты с сопутствующей соматической патологией, беременные, кормящие) применение ЛС может способствовать развитию характерных ПР [3].
Установить причинно-следственную связь можно различными способами [4]. Одним из них является качественный метод, предложенный специалистами Центра ВОЗ по мониторингу ПР ЛС (г. Упсала, Швеция) [3, 5, 6]. В соответствии с этим методом причинно-следственная связь может быть классифицирована как определенная (достоверная), вероятная, возможная, сомнительная, условная и не подлежащая классификации (табл. 1).
На сегодняшний день наиболее распространенным способом определения степени достоверности причинноследственной связи между клиническими проявлениями ПР и подозреваемым ЛС является шкала С. Naranjo, разработанная в 80-х годах ХХ века [7, 8], которая позволяет выявить такие степени достоверности причинно-следственной связи, как определенная, вероятная, возможная, сомнительная. Принципиальный вывод о степени достоверности причинно-следственной связи можно сделать после того, как в баллах оценены ответы на 10 вопросов.
При общей сумме баллов 9-11 можно судить о наличии определенной причинно-следственной связи; 5-8 – причинно-следственная связь вероятна; 1-4 – причинно-следственная связь возможна; 0 – причинно-следственная связь сомнительна [5, 7].
Следует подчеркнуть, что использование указанного метода далеко не исчерпывает той необходимой интеллектуальной работы, которую должен выполнить врач для решения вопроса «Кто виноват?» в возникновении ПР – организм больного, подозреваемое ЛС с его разнообразными свойствами, факторы окружающей среды, или, вообще, речь идет об эффектах, не связанных с ПР ЛС. Однако применение критериев шкалы С. Naranjo позволяет определить степень достоверности характера ПР. С практической точки зрения больший интерес представляют вышеприведенные критерии и категории обусловленности (причинно-следственной связи) ПР и подозреваемого ЛС, разработанные Центром ВОЗ по мониторингу ПР ЛС (см. табл. 1).
В нашей стране, по данным Государственного фармакологического центра (ГФЦ) МЗ Украины по состоянию на 01.01.2007 г., ПР наблюдались при проведении монотерапии у 16% пациентов, а при использовании 2-4 ЛС – у 61%. В отдельных сообщениях содержится информация об одновременном назначении больным более 20 ЛС. Установить в таких случаях наличие причинно-следственной связи между проявлением ПР и конкретными ЛС очень трудно, а порой даже невозможно. 
Примером, иллюстрирующим сложность проведения анализа наличия причинно-следственной связи при взаимодействии нескольких ЛС, может служить информация одного из спонтанных сообщений, поступившего в отдел фармаконадзора ГФЦ МЗ Украины: 
«Больной N., 38 лет, с обострением дискогенного (клинически – грыжа МПД L₅ -S₁ ) крестцового левостороннего ишиорадикулоневрита со стойким выраженным болевым синдромом^* при проведении комплексной фармакотерапии амбулаторно были введены коргликон с эуфиллином и анальгин (внутривенно на изотоническом растворе хлорида натрия), Мовалис (внутримышечно); предварительно сделана внутрикожная проба на лидокаин, результат которой оказался отрицательным. До обращения в лечебное учреждение пациентка (с ее слов) на протяжении двух недель перорально принимала диклофенак натрия разных производителей (преимущественно Вольтарен). Из анамнеза известно, что в 1996 г. у нее наблюдалась реакция по типу крапивницы на парентеральное введение кофеина, а также при назначении антибиотиков (каких именно – неизвестно). При введении вышеуказанных лекарств у больной появились жалобы на общую слабость, головную боль, ощущение недостатка кислорода. В неотложном порядке женщину госпитализировали. В реанимационном отделении больницы состояние пациентки ухудшилось: прогрессивно снижалось артериальное давление (АД); мероприятия интенсивной терапии и реанимации, к сожалению, не давали эффекта, АД не определялось. Больная умерла через час после начала развития описанной выше клинической картины».
При анализе назначенной пациентке фармакотерапии с учетом предшествующего самолечения и отягощенного аллергологического анамнеза возник вопрос: какие из примененных ЛС могли стать причиной развития ПР с летальным исходом?
Из анамнеза известна аллергическая ПР на введение кофеина (зафиксированная в амбулаторной карте). Внутривенное введение эуфиллина, производного ксантина, который по химической структуре подобен кофеину, могло стать триггерным механизмом возникновения и развития аллергической реакции. Рассмотрим лишь те известные последствия взаимодействия примененных ЛС, которые дополнительно могли повлиять на развитие указанного осложнения (табл. 2).
Согласно данным, содержащимся в карте спонтанного сообщения, далее у больной наблюдалась такая цепь субъективных жалоб и объективных симптомов (синдромов): общая слабость, головная боль, ощущение недостатка кислорода, бронхоспазм, снижение сократительной активности миокарда, резкое снижение АД.
Как видно из таблицы 2, практически все примененные в этом случае ЛС способствовали возрастанию риска проявления токсического действия сердечных гликозидов за счет различных механизмов: 
• опосредованно, в связи с высвобождением кальция и повышением чувствительности миокарда к катехоламинам (при введении сердечных гликозидов, ксантинов и других ЛС);
• иммунологические осложнения (аллергия на ксантины в анамнезе);
• одновременное внутривенное введение коргликона, эуфиллина и анальгина ускоряло формирование патогенетичних цепочек, которые способствовали развитию серьезной ПР с летальным исходом [9].
На основании вышеизложенного следует рекомендовать врачам при наличии в анамнезе аллергической реакции на введение ксантинов во избежание развития перекрестной аллергии воздержаться от назначения других представителей этой группы ЛС или препаратов с подобной химической структурой. Также нельзя допускать одновременного применения сердечных гликозидов, нестероидных противовоспалительных ЛС и проведения острых фармакологических тестов с внутрикожным введением ЛС (в данном случае – лидокаина), которые могут повлиять на сердечный ритм [3].
Итак, если у больного на фоне приема ЛС появляются клинические, лабораторные или инструментальные патологические симптомы, всегда возникает вопрос: являются ли они проявлением ПР применяемого ЛС или основного заболевания? Благодаря методическим подходам в определении степени достоверности причинно-следственной связи между подозреваемым ЛС и ПР стало возможным дифференцировать ПР ЛС от проявлений основного заболевания и получить доказательства того, что именно данное ЛС явилось причиной возникновения у пациента патологических изменений. 
Наличие алгоритма при установлении причинно-следственной связи между подозреваемой ПР и использованным ЛС должно существенно помочь врачу правильно оценить ситуацию, а главное – своевременно предпринять соответствующие лечебно-профилактические меры, даже в случае манифестации ПР полной клинической картиной, особенно если последняя относится к ожидаемой, т.е. предусмотрена в инструкции по медицинскому применению ЛС (листке-вкладыше) [3, 10].

*Диагноз приводится в оригинале в соответствии с текстом в карте спонтанного сообщения (форма 137/о).

Литература
1. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. – СПб.: Фолиант, 1998. – 496 с.
2. Чельцов В.В. Механизмы развития неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств. Материалы семинара «Контроль безопасности лекарств» VI Всемирного национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 1998. – С. 21-24.
3. Принципы подачи информации о побочном действии лекарственных средств при их медицинском применении / Методические рекомендации Государственного фармакологического центра МЗ Украины / В.М. Коваленко, А.П. Викторов, В.И. Мальцев и соавт. – К.: Авіценна, 2004. – 56 с.
4. Астафьева Н.Г., Горячкина Л.А. Лекарственная аллергия. Часть ІІ. Лабораторная диагностика // Аллергология. – 2000. – № 4.
5. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Организация и развитие службы фармаконадзора // Фарматека. – 2005. – № 16. 
6. Официальный сайт Центра по мониторингу лекарственных средств ВОЗ: www.who-umc.org.
7. Naranjo C.A., Busto U., Sellers E.M. et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 239-45.
8. Астахова А.В. Определение степени достоверности (причинно-следственной связи)… Материалы семинара «Контроль безопасности лекарств» VI Всемирного национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 1998. – С. 45-55.
9. Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В. и др. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Под ред. И.М. Перцева. – Харьков: Мегаполис, 2001.
10. Викторов А.П. Современные подходы к изучению и контролю побочных действий лекарств // Фарм. журнал. – 1995. – № 6. – С. 6-12.