Современные возможности снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете

В последние годы во всех странах мира отмечается тенденция к увеличению заболеваемости и распространенности сахарного диабета (СД). По оценкам ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается около 190 млн больных СД, а к 2025 г. это число достигнет 330 млн, что позволяет говорить о «глобальной эпидемии СД». Так, подсчитано, что при сохранении нынешних темпов роста заболеваемости среди лиц, рожденных в США в 2000 г., каждый третий заболеет СД в течение жизни [17].
Большинство больных (90-95%) страдают СД типа 2, в основе развития которого лежат генетическая предрасположенность, ожирение, малоподвижный образ жизни. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти пациентов с СД типа 2. Так, на долю поражений сердечно-сосудистой системы приходится около 65-75% всех случаев смерти от СД типа 2. В крупных клинико-эпидемиологических исследованиях последних лет было убедительно показано, что заболеваемость инфарктом миокарда (ИМ) и инсультом в 2-6 раз выше у больных СД по сравнению с аналогичными показателями в общей популяции, причем подобное соотношение отмечается во всех возрастных группах, как у мужчин, так и у женщин [1, 2, 4]. 
Установлено, что СД сам по себе является фактором риска (ФР) развития ИМ, сопоставимым по значению с диагностированной ишемической болезнью сердца. Так, S.M. Haffner et al. [9] выявили, что риск развития ИМ в течение семи лет составил 3,5% у людей, не болеющих СД и не имеющих ИМ в анамнезе; 18,8% – у перенесших ИМ, но не болеющих СД; 20,2% – у больных СД (без указаний на поражение коронарных сосудов в прошлом) и 45% – у лиц с наличием СД и ИМ в анамнезе. Эти данные позволяют рассматривать всех больных СД как группу высокого риска развития ССЗ. Согласно рекомендациям ATP III (2001), СД представляет собой эквивалент ишемической болезни сердца. Другими словами, это положение означает, что при работе с больными СД врач должен проводить очень тщательный анализ и коррекцию сердечно-сосудистых ФР и рассматривать всех пациентов с СД как лиц с высоким или очень высоким риском развития острого коронарного синдрома и нарушений церебрального кровообращения даже при отсутствии каких-либо клинических признаков ССЗ. 
Недавно были опубликованы данные двух крупных проспективных исследований, еще раз доказавшие повышение риска ССЗ у больных СД. Так, в одном из ведущих научно-медицинских изданий – журнале Circulation представлены результаты пятилетнего наблюдения за состоянием здоровья 3,3 млн человек в возрасте старше 30 лет, проживающих в Дании, у 71 801 из которых отмечался СД и у 79 575 – перенесенный ИМ без указаний на СД в анамнезе. Остальные участники составили контрольную группу. При этом было показано, что независимо от возраста пациентов риск смерти в результате ССЗ был значительно повышен: в 2,42 раза у мужчин и в 2,45 раза – у женщин, болеющих СД, по сравнению с показателями у лиц без СД и ИМ в анамнезе. Обращает на себя внимание тот факт, что у лиц, которые перенесли ИМ, но не болели СД, риск кардиоваскулярной смертности был идентичен таковому у пациентов с СД [14]. Это еще раз подтверждает положение о том, что больные СД независимо от наличия жалоб или данных анамнеза подвержены высокому риску кардиоваскулярной смертности, сопоставимому с таковым у перенесших ИМ. 
В другой недавней публикации представлены результаты 18-летнего наблюдения, продемонстрировавшие, что показатели сердечно-сосудистой смертности в 3,6 и 13,3 раза выше у пациентов с СД типа 1 и в 3,3 и 10,1 раза – у больных СД типа 2 (мужчин и женщин соответственно) по сравнению со здоровыми лицами [10].
Известно, что у больных СД чаще, чем в общей популяции, встречаются такие общепризнанные ФР сердечно-сосудистых заболеваний, как артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение. Однако более частая встречаемость этих ФР сама по себе не может объяснить отмеченное возрастание кардиоваскулярной смертности на фоне СД. Так, в крупном исследовании MRFIT, которое охватило 347 978 человек, наблюдаемых в течение 12 лет, было показано, что в то время как повышение уровня холестерина и систолического артериального давления (АД), а также курение представляли собой важные ФР сердечно-сосудистой смертности вне зависимости от наличия или отсутствия СД, показатели сердечно-сосудистой смертности оставались в три раза выше у пациентов с СД при одинаковой выраженности указанных ФР. Результаты этого и ряда других исследований позволяют утверждать, что СД – независимый ФР развития ССЗ. Представляется вероятным, что либо СД приводит к усилению вредоносного воздействия «традиционных» ФР, либо у больных СД имеются специфические ФР, способствующие ускоренному развитию атеросклероза и соответственно сердечно-сосудистых катастроф.

Таким образом, частая встречаемость у больных СД сочетания нескольких ФР ССЗ диктует необходимость применения комплексного подхода к предупреждению этих заболеваний. 

При этом ИМ и нарушения мозгового кровообращения у больных СД не только чаще развиваются, но и протекают значительно тяжелее, сопровождаясь более высокими показателями инвалидизации и смертности по сравнению с лицами без СД.
В последние годы в результате проведения крупных исследований по принципам доказательной медицины были получены новые данные, указывающие на возможность значительного снижения риска поражения сердца и сосудов у больных СД, а также определены целевые значения показателей гликемии, АД, уровня липидов в крови, которых следует достигать при ведении лиц с СД. Целевые значения показателей гликемии, АД и уровня липидов в крови в соответствии с рекомендациями Американской диабетической ассоциации (АDА, 2008) приведены в таблице.
Основными направлениями профилактики ССЗ у больных СД являются: контроль и коррекция гипергликемии, дислипидемии и артериальной гипертензии, воздействие на реологические свойства крови, нормализация массы тела, адекватная физическая нагрузка, борьба с курением.

Важно подчеркнуть, что при лечении больных СД необходимо стремиться к достижению более низких показателей АД и уровня атерогенных липидов в крови по сравнению с аналогичными целевыми значениями у лиц без СД, что обусловлено изначально значительно более высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с СД. 

В ряде крупных эпидемиологических наблюдений было показано, что хроническая гипергликемия, которая считается основным проявлением СД, представляет собой также самостоятельный ФР развития ССЗ у пациентов с СД. При этом установлена зависимость между уровнем глюкозы крови натощак или после еды и показателем гликозилированного гемоглобина, с одной стороны, а также сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью – с другой.

Так, анализ данных, полученных в исследовании UKPDS, выявил, что возрастание уровня гликозилированного гемоглобина на 1% сопровождалось повышением риска развития ИМ на 14%, инсульта – на 12%, нарушений периферического кровообращения и необходимости проведения ампутаций – на 43%, сердечной недостаточности – на 16% [15]. В другом исследовании – Norfolk Study было обнаружено, что уже начиная с уровня гликозилированного гемоглобина выше 5,5% риск ССЗ возрастал в 1,56 раза, а при значении данного показателя > 7,0% – в 5,01 раза [12]. В вышеупомянутом исследовании А. Juutilainen et al. [10] установлено, что увеличение показателя гликозилированного гемоглобина на 1% приводило к возрастанию кардиоваскулярной смертности на 52,5% у пациентов с СД типа 1 и на 7,5% – у больных СД типа 2. Однако при проведении интервенционных исследований, направленных на поиск оптимальной стратегии относительно нормализации уровня гликемии с целью снижения риска развития ССЗ, были получены неоднозначные результаты. Возможно, это объясняется тем, что в этих исследованиях применялись сахаропонижающие лекарственные средства (ЛС), оказывающие в определенной мере негативное воздействие на сердечно-сосудистую систему (глибенкламид, хлорпропамид, толбутамид). Единственным сахаропонижающим ЛС из применявшихся в UKPDS, для которого доказано позитивное воздействие на прогноз и риск развития ССЗ, явился метформин. В группе лиц, получавших это ЛС, отмечено снижение риска развития ИМ на 39% и общей смертности на 42% по сравнению с теми, кому была назначена диетотерапия [15]. Следует, однако, отметить, что указанный положительный эффект метформина наблюдался только в относительно небольшой группе больных СД с избыточной массой тела (342 человека с массой тела более 120% от идеальной). 
Весьма настораживающим фактом является недавно опубликованное сообщение о досрочном окончании «гипогликемической ветви» исследования ACCORD. В это исследование были включены 10 251 пациент с СД типа 2, разделенных на две группы: 1) с интенсивным контролем гликемии (5128 человек) всеми имеющимися в распоряжении врачей ЛС с целью снижения уровня гликозилированного гемоглобина < 6%; 2) с проведением менее интенсивной терапии (5123 человек). Исследование продолжалось более 4 лет и было прервано досрочно, поскольку в группе больных, получавших интенсивную сахаропонижающую терапию (средний показатель гликозилированного гемоглобина – 6,4%), отмечалось повышение смертности по сравнению со второй группой, в которой показатель гликозилированного гемоглобина составил 7,5%. Так, в группе интенсивного лечения зарегистрировано 257 смертельных случаев, а в сравниваемой группе – 203, что соответствует трем дополнительным смертям на 1000 пациенто-лет. К настоящему времени данные этого исследования не опубликованы полностью, поэтому мы можем только догадываться, что же лежит в основе обнаруженного возрастания смертности при проведении интенсивной сахаропонижающей терапии. Можно предположить, что более высокая смертность пациентов в группе интенсивного лечения связана с отрицательным влиянием какого-либо из примененных сахаропонижающих ЛС или их комбинации (например, глитазонов), с высокой частотой тяжелых гипогликемий в результате интенсивной терапии, чрезмерной агрессивностью в достижении гликемических целей или агрессивной инсулинотерапией. В ближайшее время ожидается представление результатов исследований, в которых изучается влияние современных сахаропонижающих ЛС на риск развития ССЗ (ADVANCE, VA, ORIGIN и др.).
На сегодняшний день в ходе многоцентровых клинических исследований убедительно доказана роль нормализации АД как одного из важнейших направлений профилактики ССЗ у больных СД. При этом установлено, что агрессивная терапия артериальной гипертензии приводит к значительному уменьшению риска развития ИМ и инсульта и позволяет снизить уровень сердечно-сосудистой смертности у больных СД до показателя, соответствующего таковому в общей популяции лиц, не страдающих этим заболеванием. Вместе с тем, ввиду более высокого исходного риска сердечно-сосудистых катастроф на фоне СД, проведение активной антигипертензивной терапии зачастую оказывается более эффективным, то есть ведет к большему абсолютному снижению заболеваемости и смертности по сравнению с аналогичным лечением у людей без СД [3, 16].

Следует подчеркнуть, что выбор средств оптимальной антигипертензивной терапии у больных СД затруднителен, поскольку применяемые ЛС должны удовлетворять определенным требованиям, с учетом наличия характерных для СД метаболических расстройств. Так, антигипертензивные ЛС, рекомендуемые для использования у больных СД, должны оказывать положительный (или по крайней мере нейтральный) эффект на состояние углеводного и липидного обмена, а также чувствительность тканей к инсулину; предотвращать клинические проявления гипогликемии и обладать нефропротекторным действием.

При этом ЛС первого ряда при лечении артериальной гипертензии у больных СД являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция и диуретики. Ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов антиотензина II должны обязательно назначаться пациентам с микро- или макроальбуминурией. β-Адреноблокаторы рекомендуются к применению у больных с недавно перенесенным ИМ. В большинстве случаев необходимо назначение двух и более антигипертензивных ЛС, относящихся к разным группам, для достижения желаемого эффекта.
Следует отметить, что значительное снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на фоне адекватной антигипертензивной терапии отмечалось даже несмотря на тот факт, что при проведении исследований не удавалось достичь целевых показателей АД (менее 130/80 мм рт. ст.). Максимально эффективное снижение АД, в наибольшей степени приближающееся к целевым значениям, было достигнуто в завершенном в прошлом году исследовании ADVANCE. При этом было показано, что назначение комбинированного антигипертензивного препарата, состоящего из двух ЛС в низких дозах – ингибитора АПФ периндоприла и метаболически нейтрального диуретика индапамида, приводило к снижению общей смертности на 14% и сердечно-сосудистой смертности на 18% по сравнению с соответствующими показателями в группе лиц, которые не получали данное лечение [13].

Нарушения липидного обмена весьма часто встречаются у больных СД, представляя собой установленный ФР развития ССЗ. Исходя из этого, можно утверждать, что коррекция дислипидемии, прежде всего снижение содержания в крови общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, является одним из приоритетов как в первичной, так и во вторичной профилактике ССЗ при СД.

В последние годы накоплено много данных, полученных в ходе крупных многоцентровых интервенционных исследований, убедительно доказывающих эффективность агрессивной гипохолестеринемической терапии в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Основными ЛС, назначаемыми с этой целью, являются статины, доза которых должна подбираться таким образом, чтобы достичь целевых значений уровня липидов в крови, указанных в таблице. 
В исследовании HPS, включавшем почти 6000 пациентов с СД, назначение симвастатина в дозе 40 мг/сут вызывало снижение риска развития ССЗ на 22% по сравнению с группой больных, не получавших это ЛС [6]. В другом исследовании – CARDS, в котором участвовали только больные СД (2800 человек), назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут было сопряжено со снижением риска развития острого коронарного синдрома на 36%, инсульта – на 48%. Метаанализ данных 12 исследований относительно эффективности гиполипидемических ЛС (статинов, гемфиброзила) у лиц с СД и без такового показал одинаковое снижение уровня липидов в крови и сопоставимую эффективность как в первичной, так и во вторичной профилактике ССЗ, однако при этом наблюдалось большее абсолютное количество предотвращенных сердечно-сосудистых событий у больных СД (по причине исходно более высокого риска в этой популяции) [5].
Ввиду особенностей дислипидемии при СД перспективным подходом к снижению сердечно-сосудистого риска у таких больных является назначение других гиполипидемических ЛС – фибратов. Вместе с тем в крупном исследовании FIELD, которое включило 9795 больных СД типа 2, разделенных на две группы (применяющих фенофибрат или плацебо), были получены неоднозначные результаты. Хотя достоверного снижения частоты развития ИМ (первичная конечная точка) в группе пациентов, получавших фенофибрат, не было достигнуто, назначение фенофибрата приводило к статистически значимому снижению риска развития ССЗ, причем данное ЛС было эффективно в качестве средства первичной профилактики [11]. Вопрос об эффективности и безопасности сочетанного назначения статинов и фибратов требует дальнейшего изучения. 

Одно из перспективных направлений предупреждения ССЗ у больных СД – воздействие на реологические свойства крови с целью снижения ее протромботического потенциала. В этих целях наиболее часто применяется аспирин как средство первичной и вторичной профилактики.

Таким образом, активное выявление и коррекция ФР позволяют значительно снизить вероятность развития ССЗ у больных СД, причем чем раньше начата такая «агрессивная» терапия, тем более выраженный эффект она оказывает. Доказательство этого положения было представлено в конце прошлого года после опубликования результатов дополнительного 5-летнего наблюдения над пациентами, принимавшими участие в исследовании STENO-2. Как известно, ранее было показано, что активная сахаропонижающая, антигипертензивная, гиполипидемическая терапия и назначение аспирина в течение 8-летнего срока наблюдения приводили к снижению риска развития сосудистых и неврологических осложнений СД более чем на 50% [8]. В то же время после окончания 8-летнего периода наблюдения всем пациентам была назначена активная комплексная терапия, столь успешно зарекомендовавшая себя в группе интенсивно леченных больных. Однако, несмотря на то что последние пять лет у всех пациентов применялась одинаково активная терапия, через 13 лет после старта данного исследования в группе больных СД, получавших интенсивную терапию с самого начала, сохранялось снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на 20% по сравнению с соответствующими показателями в группе лиц, у которых интенсивная терапия была начата не сразу [7]. Следовательно, при СД имеется определенная «метаболическая память», и поэтому так важно назначать адекватную терапию пациентам с СД уже в начале лечения.
В этом отношении внушают оптимизм представленные недавно данные сравнительного анализа показателей смертности в группах пациентов с СД, включенных в различные крупные интервенционные исследования. Так, за последние 15 лет показатель смертности существенно снизился: с 21,3% в исследовании UKPDS до 17% в исследовании LIFE, до 14,5% – в программе MicroHOPE и до 8,5% – в исследовании ADVANCE. Эти данные еще раз подтверждают, что активная терапия позволяет существенно увеличить продолжительность жизни больных СД.

Литература
1. Амосова Е.Н. Актуальные вопросы лечения больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом // Укр. мед. часопис. – 2001. – № 3. – С. 12-19.
2. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. (ред.). Клиническая диабетология. – К.: Здоров’я, 1998. – 320 с.
3. Сіренко Ю.М., Маньковський Б.М. Артеріальні гіпертензії при ендокринних захворюваннях. – К.: Четверта хвиля, 2004. – 174 с.
4. Тронько М.Д., Єфімов А.С., Кравченко В.І., Паньків В.І. Епідеміологія цукрового діабету. – К.: Ін-т ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, 1996. – 152 с.
5. Costa J., Borges M., David C., Vaz Carneiro A. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2006; 332: 1115-1124.
6. Collins R., Armitage J., Parish S. et al. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20 536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004; 363: 757-767.
7. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H.H., Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580-591.
8. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 383-393.
9. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-234. 
10. Juutilainen A., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Similarity of the impact of type 1 and type 2 diabetes on cardiovascular mortality in middle-aged subjects. Diabetes Care 2008; 4: 714-719. 
11. Keech A., Simes R.J., Barter P. et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-1861. 
12. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S. et al. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. Ann Intern Med 2004; 141: 413-420.
13. MacMahon S., Chalmers J., Neal B. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829-840.
14. Schramm T.K., Gislason G.H., Kuber L. et al. Diabetes patients requiring glucose-lowering therapy and nondiabetics with a prior myocardial infarction carry the same cardiovascular risk: a population study of 3.3 million people. Circulation 2008; 117: 1945-1954. 
15. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-412.
16. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703-713.
17. Zimmet P., Alberti K.G.G.M., Shaw J. Global and social implications of the diabetic epidemic. Nature 2001; 414: 782-787.