Фармакологічна корекція побічних реакцій ізоніазиду

Хіміотерапія посідає чільне місце в лікуванні туберкульозних хворих. В Україні та за кордоном накопичено значний досвід застосування протитуберкульозних препаратів. Це дозволило розробити принципи комбінованої хіміотерапії туберкульозу [47, 69].
Терапевтичний ефект хіміотерапії зумовлений антибактеріальною дією протитуберкульозних препаратів та спрямований на пригнічення розмноження мікобактерій туберкульозу (бактеріостатичний ефект) або їх загибель (бактерицидний ефект) в організмі пацієнта. Лише при порушенні розмноження мікобактерій туберкульозу чи їх знищенні можлива активація адаптаційних механізмів, націлених на стимуляцію репаративних та імунологічних процесів і створення в організмі хворого умов для повного одужання [30, 35].
Клінічна ефективність протитуберкульозних засобів визначається багатьма факторами, серед яких головними є: чисельність мікобактеріальної популяції, чутливість або резистентність мікобактерій до застосовуваних ліків, рівень бактеріостатичної концентрації в крові, ступінь проникнення препаратів у ділянки ураження, здатність препаратів діяти на поза- та внутрішньоклітинні (фагоцитовані) мікобактерії. Важливе значення мають також переносимість лікарських засобів та їх безпечність. Хіміотерапія туберкульозу потребує тривалого застосування протитуберкульозних препаратів, що підвищує ризик виникнення побічних ефектів, вираженого порушення обмінних процесів і функцій печінки, серця, нервової системи та ін. Побічна дія протитуберкульозних засобів – одна з основних причин недостатньої ефективності лікування таких хворих. Виникаючи у процесі моно- або комбінованої хіміотерапії, побічні реакції суттєво обмежують можливості цілеспрямованого впливу лікарських засобів і знижують ефективність лікування хворих на туберкульоз за головними показниками – строками припинення бактеріовиділення та частотою повного видужання [24, 38, 40, 48].
У зв’язку з вищезазначеним проблема попередження побічної дії протитуберкульозних препаратів на організм людини залишається актуальною [23, 40, 52]. 
Необхідність призначення одночасно декількох хіміотерапевтичних лікарських засобів з метою реалізації туберкулоцидної дії на мікобактерії призводить до ситуації, коли лікарю важко визначити, який конкретно з медикаментів викликав небажаний ефект, оскільки будь-який з них може стати причиною побічної дії, і які препарати можуть бути застосовані для профілактики й лікування побічних реакцій. Тому важливо визначити індивідуальний вплив окремих протитуберкульозних препаратів головної групи та, на підставі виділення провідних ланок механізму реалізації побічних ефектів, цілеспрямовано запропонувати заходи щодо їх попередження.
У літературі дотепер відсутній єдиний підхід до тлумачення механізмів розвитку побічних реакцій на протитуберкульозні лікарські засоби, тому немає й загальновизнаного визначення цього виду патології [11]. з урахуванням ураження органів та систем організму побічні реакції поділяються на гепатотоксичні, нефротоксичні, розлади функції серцево-судинної, ендокринної, нервової, респіраторної, кровотворної систем, органів шлунково-кишкового тракту [52]. 
Механізм розвитку ускладнень фармакотерапії залежить від фармакокінетики та фармакодинаміки протитуберкульозних засобів. Побічні реакції можуть виникати у процесі всмоктування, розподілу, вивільнення із комплексу з білками, метаболізму (ферментативна індукція чи інгібіція), екскреції цих ліків. Крім того, побічні реакції спричиняються токсичною дією медикаментів на обмінні процеси, функції органів і систем, а також залежать від підвищеної чутливості організму хворого до повторного введення препаратів [13, 23, 52].
Значну групу ускладнень фармакотерапії становлять реакції токсичного характеру, зумовлені фармакологічними властивостями як власне протитуберкульозних препаратів, так і продуктів їх метаболізму. Розвиток токсичних ускладнень залежить також від дози й тривалості застосування лікарських засобів, характеру їх біотрансформації та елімінації, від функціонального стану основних ланок дезінтоксикаційної та екскреторної систем організму. Такі ускладнення мають органний характер, тому що виникають або як результат прямої фармакологічної дії на обмінно-ферментативні процеси в життєво важливих органах і системах, або внаслідок опосередкованого впливу на метаболізм у цих органах [12, 31, 61].

Побічні реакції ізоніазиду
Ізоніазид, один із еталонних препаратів головної групи, крім позитивного фармакотерапевтичного ефекту, чинить токсичний вплив на функції печінки, центральної та периферичної нервової системи [55], кардіо- і системну гемодинаміку [25, 44, 58].
Гепатотоксичні ефекти ізоніазиду зумовлені тим, що метаболізм препарату відбувається переважно у печінці. Побічна дія зазвичай розвивається протягом перших двох місяців лікування й характеризується порушенням антитоксичної, білковосинтетичної та інших функцій печінки, а також морфологічними змінами в гепатоцитах. Ознаки гепатотоксичної дії проявляються такими морфологічними змінами: білковою (зернистою) та жировою дистрофіями гепатоцитів, ліпоїдною інфільтрацією гепатоцитів [19, 23]. Медикаментозний гепатит може перебігати як клінічно виражений – із жовтяницею чи без неї, зі збільшенням розміру печінки, болем, відчуттям важкості у правому підребер’ї, диспепсичними явищами; або як клінічно малосимптомний – лише з різким, більш ніж у 3 рази, підвищенням у крові концентрації індикаторних ферментів пошкодження (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, γ-глутамілтранспептидази, лужної фосфатази, лактатдегідрогенази), загального та прямого білірубіну, показників тимолової проби [25]. Транзиторні зміни печінкової функції з підвищенням рівня трансаміназ не потребують спеціального лікування. Гепатотоксичність частіше розвивається у швидких ацетиляторів [45], особливо при застосуванні комбінації ізоніазиду та рифампіцину [9, 17]. Токсичні гепатити зустрічаються найчастіше в осіб, у яких раніше були захворювання печінки. Існують поодинокі повідомлення про розвиток гепатитів з летальним наслідком при застосуванні ізоніазиду [66, 68]. З боку травного каналу можуть спостерігатися також інші побічні реакції: нудота, блювання, анорексія, діарея (антибіотикоасоційований коліт).
Окрім того, при тривалому прийомі ізоніазиду діагностують вітамінну недостатність, що з’являється внаслідок, по-перше, структурного антагонізму між піридоксином та ізоніазидом і, по-друге, гальмування всмоктування та пригнічення бактеріального синтезу вітамінів у кишечнику [3, 4, 50, 52, 60].
При застосуванні ізоніазиду можуть виникати токсичні ураження центральної та периферичної нервової системи (периферичні нейропатії, токсична енцефалопатія, інтоксикаційний психоз, м’язові посмикування, неврит зорового нерва, ураження мотонейронів із подальшим зниженням функції дихальної мускулатури). У хворих на епілепсію ізоніазид здатний провокувати розвиток судомних нападів [59]. Перебіг нейротоксичних побічних реакцій залежить від пристрасті до алкогольних напоїв, перенесених у минулому захворювань центральної та периферичної нервової системи й черепно-мозкових травм [49, 56].
Ізоніазид пригнічує активність ферментів лімфоцитів периферичної крові. У хворих на туберкульоз легенів, навіть без констатації побічних реакцій, порівняно з аналогічними біохімічними показниками здорових донорів, відмічаються зниження активності окисно-відновних ферментів (сукцинатдегідрогенази, нікотинамідаденіндинуклеотиддегідрогенази, α-гліцерофосфатдегідрогенази), підвищення активності ферментів, що регулюють анаеробний гліколіз (глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, нікотинамідаденіндинуклеотидфосфатдегідрогенази), а також гідроліз (кислої фосфатази). Такі особливості порушення метаболізму в цих пацієнтів визначаються як стан нестійкої компенсації ферментних систем у відповідь на розвиток специфічного процесу та розмноження мікобактеріальної популяції в легенях [10, 36, 62]. 
Порушення функції зазначених ферментів характеризує глибокі дистрофічні зміни та зниження життєздатності лімфоцитів [36]. Існує кореляційний зв’язок між пригніченням функції окисно-відновних ферментів і загальнотоксичними та органними клінічними проявами побічних реакцій [32]. Виявлені зміни ферментативного статусу лімфоцитів у хворих на туберкульоз легенів з медикаментозними ускладненнями супроводжувалися підвищенням умісту малонового діальдегіду в плазмі та низьким умістом α-токоферолу [33, 42].
Отже, однією з побічних реакцій на хіміопрепарати є зниження активності енергетичних ферментів у лімфоцитах. Такі зміни призводять до порушення стабільності мітохондріальної мембрани з активацією в ній процесів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) [32, 65]. Активація ПОЛ, у свою чергу, спричиняє ще більш виражене пригнічення активності мембранозв’язаних ферментів. У результаті цього продукція енергії знижується, зменшується стабільність мембран, лізосомальні ферменти виходять у цитозоль, інтенсифікуючи ПОЛ. Виникає замкнене коло: зниження енергозабезпечення та активація лізосомальних ферментів сприяють підвищенню ПОЛ, що порушує внутрішньоклітинний обмін речовин та підвищує ризик розвитку медикаментозних ускладнень. Виявлення таких змін відкриває можливості для проведення цілеспрямованої метаболічної терапії побічної дії ізоніазиду з використанням природних метаболітів, антигіпоксантів та антиоксидантів.
При виявленні побічних реакцій тактика лікування визначається можливістю збереження схем і режимів хіміотерапії залежно від чутливості мікобактерій. Доцільною може бути зміна як методу, так і шляхів уведення лікарських засобів [4]. Нерідко усунення або зменшення негативних впливів настає при введенні ізоніазиду у вигляді ультразвукових аерозолів [39]. Також може бути доцільною заміна препарату аналогом з меншою побічною дією, наприклад феназидом, фтивазидом або метазидом. У разі особливо поганої переносимості безперервну терапію потрібно замінювати інтермітуючою, навіть на початкових етапах лікування у хворих із вперше встановленим діагнозом [5, 6, 34].

Патогенетична корекція небажаних ефектів протитуберкульозної терапії 
Корекція побічних реакцій, що виникли у процесі комбінованої хіміотерапії туберкульозу, – пріоритетний напрям вітчизняної фтизіатрії. У літературі представлено різні методики та лікарські засоби для попередження медикаментозних ускладнень при конкретній органній патології [14, 28, 42]. 
Виходячи з патогенетичних основ більшості медикаментозних ускладнень та сучасних терапевтичних можливостей, найбільш доцільним видається застосування при їх лікуванні вітамінних препаратів, насамперед вітаміну В₆. Вітамінотерапію призначають для дезінтоксикації, а не із замісною метою, тому використовують досить високі дози цих лікарських засобів [1, 3, 4, 70]. 
Математичними моделями, побудованими на основі експерименту, обґрунтовано застосування дози піридоксину гідрохлориду, що у 5 разів перевищує використовувану на практиці. Результати досліджень останніх років показали наявність власної бактеріостатичної дії вітаміну В₆ щодо мікобактерій туберкульозу [1, 3, 4]. 
У комбінованій протитуберкульозній терапії також застосовують фолієву кислоту, нікотинамід, пантотенат кальцію, рибофлавін або рибофлавінмононуклеотид, есенціале [1, 16, 32]. Крім того, встановлено антигіпоксантну, антиоксидантну та імуномодулюючу дію веторону – комплексного препарату, що складається з водного розчину β-каротину із додаванням вітамінів С та Е [28]. При цьому частота неусувних побічних реакцій, що виникали під час комбінованої хіміотерапії, у пацієнтів, які отримували веторон, була нижчою. 
Доцільно призначати препарати з жовчогінною дією: печінковий збір (безсмертник, кукурудзяні рильця та ін.), алохол, фламін тощо. Серед симптоматичних лікарських засобів корисні ферментативні препарати, що покращують перетравлювальну здатність шлунка та кишечника: «шлунковий сік», гастрофарм, панкреатин та його комбіновані форми (панзинорм, фестал та ін.); засоби з обволікаючою та адсорбуючою дією – альмагель (при підвищеній або нормальній кислотності шлункового соку); при порушеннях рухової (схильності до атонії) функції травного тракту, нудоті, блюванні – церукал [8, 46, 53, 54].
При нейро- і нефротоксичних, серцево-судинних реакціях рекомендують піридоксин або піридоксальфосфат, тіамін або кокарбоксилазу, пантотенат кальцію, флавоноїди [1, 3, 4, 57, 58]. Показані також спазмо- і коронаролітичні засоби та препарати, що покращують гемодинаміку в малому колі кровообігу, периферичну мікроциркуляцію, метаболічні процеси у міокарді та підвищують його стійкість до гіпоксичних станів (еуфілін, но-шпа, курантил та ін.) [32].
У разі розвитку будь-яких проявів алергічних і токсикоалергічних реакцій призначають антигістамінні засоби (діазолін, димедрол, супрастин, піпольфен) [68]. Продемонстровано, що використання астемізолу під час хіміотерапії дозволяло у 93,3% випадків ліквідувати або значно зменшувати клінічні прояви алергічних реакцій та продовжувати хіміотерапію, не змінюючи призначену комбінацію хіміотерапевтичних препаратів [20]. Додатково можна також застосовувати глюконат кальцію або пантотенат кальцію, кальцію хлорид, вітамін С [63]. 
При бронхоспастичних явищах доцільні бронхолітики (беродуал, комбівент, алупент). 
При гепатотоксичних реакціях призначають преднізолон, метіонін, ліпамід, АТФ, вітамінні препарати групи В [15, 67], а також рекомендують застосовувати методику дезінтоксикації із використанням ентеросорбентів, зокрема СУМС-1 [18], що дозволяє покращити функціональний стан печінки та продовжити протитуберкульозну терапію.
За даними В.Ю. Мішина і співавт. [32], гемосорбція та тіосульфат натрію краще усувають токсичні, а тіосульфат натрію та спленін – алергічні реакції на протитуберкульозні препарати.
Застосування такого антиоксиданту, як цитохром С, у процесі комбінованої хіміотерапії знижувало частоту токсико-метаболічних побічних реакцій [27]. Цитохром С призначають у вигляді внутрішньом’язових ін’єкцій. Перед початком лікування проводять внутрішньошкірну пробу для визначення індивідуальної чутливості препарату, лише при негативній пробі починають курс терапії. 
Для лікування нейротоксичних побічних реакцій на ізоніазид ефективні гліцин (Гліцисед) та лимонтар, які належать до натуральних метаболітів широкого спектру дії, що мають антигіпоксантні, антиоксидантні та детоксикуючі властивості [29, 32]. Застосування гліцину та лимонтару в осіб із високим ризиком розвитку нейротоксичних реакцій (із хронічним алкоголізмом та супутньою патологією центральної нервової системи) з самого початку лікування дозволило провести інтенсивну фазу хіміотерапії призначеною комбінацією протитуберкульозних препаратів у 96% пацієнтів при відсутності побічних ефектів. 
У патогенетичному лікуванні побічних реакцій на ізоніазид широко використовують збори лікарських трав. Існує досвід застосування фіточаю «Мономах», що являє собою набір різних лікарських трав, при його прийомі методом порційних екстракцій (послідовне заварювання) [32]. На фоні вживання фіточаю «Мономах» відмічалася краща переносимість протитуберкульозного препарату.
У терапії дисбактеріозів використовують сучасні про- та еубіотичні препарати [43]. Призначення ферментативно гідролізованої молочної сироватки СГОЛ-1-40, збагаченої лактатами, що містить частково гідролізований сироватковий білок, олігопептиди, ферменти, вуглеводи, вітаміни, мікро- і макроелементи та інші біологічно активні речовини, у хворих із туберкульозом легенів та супутнім дисбактеріозом кишечника І-IV ступенів дозволяло у більшості випадків купірувати мікробіологічні прояви дисбактеріозу кишечника [21]. Позитивним фактором застосування СГОЛ-1-40 є краща переносимість протитуберкульозних препаратів у пацієнтів із фіброзно-кавернозним туберкульозом легенів. Застосування препарату СГОЛ-1-40 на фоні комбінованої хіміотерапії показало також його позитивний вплив на строки припинення бактеріовиділення та закриття каверн у легенях.
Майже всі досліджувані препарати для реалізації механізмів зменшення токсичності проявляють антиоксидантну дію різного ступеня, тому останніми роками увагу клініцистів привертають вітчизняні засоби – тіотриазолін та кверцетин, які, окрім антиоксидантної дії, мають широкий спектр фармакологічної активності [22, 51]. У проведених дослідженнях на лабораторних тваринах доведено захисний вплив синтетичного препарату метаболітотропного характеру дії – тіотриазоліну та флавоноїду природного походження – кверцетину при дії токсичних доз ізоніазиду.
Наведені вище дані свідчать, що ізоніазид викликає побічні реакції, патогенетичні механізми розвитку яких не встановлено. Актуальним залишається питання попередження токсичної дії ізоніазиду, тому одним з найважливіших завдань фтизіатрії є подальша розробка нових методів діагностики, прогнозування та лікування побічних ефектів протитуберкульозних препаратів. 

Список літератури знаходиться в редакції