Фосфоміцин: антибіотик першої лінії для пероральної терапії гострих неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів

Інфекції сечовивідних шляхів (ІСВШ) посідають місце серед найпоширеніших інфекційних захворювань. За статистичними даними, приблизно половина жінок принаймні раз за життя хворіє на ІСВШ, а у чверті ці захворювання рецидивують. Найчастішим проявом ІСВШ є неускладнений цистит із симптомами з боку сечового міхура та уретри. Він, як правило, супроводжується дизурією, частими невідкладними позивами до сечовипускання, а також болем над лобком, гематурією та ноктурією.

Більшість позалікарняних випадків циститу пов’язані з такими уропатогенами, як Escherichia coli (75-90%), Staphylococcus saprophyticus (5-15%); рідше цистит викликають Klebsiella spp., Enterococcus spp., Streptococcus agalactiae та Proteus mirabilis. Зрідка гострі неускладнені ІСВШ спричинюють Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus та Candida spp.

За рекомендаціями сучасних керівництв Американського товариства інфекційних захворювань¹ (IDSA) та Європейського товариства фахівців з клінічної мікробіології та інфекційних хвороб² (ESCMID), на основі даних щодо ефективності та переносимості фосфоміцин у одноразовій дозі 3 г названо препаратом першої лінії для лікування жінок при гострому неускладненому циститі.

¹ Infectious Diseases Society of America.² European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases.

Очевидно, що необхідність прийому лише однієї дози фосфоміцину робить його більш привабливим препаратом з точки зору прихильності пацієнтів до лікування. Водночас для лікарів найважливішим є висока чутливість уропатогенів до антибактеріальної терапії. І з цієї точки зору фосфоміцин суттєво вирізняється з-поміж інших.

За результатами канадського дослідження 2014 р. (J.A. Karlowsky et al.), рівень чутливості до антимікробних препаратів серед ізолятів E. coli, виділених у пацієнтів з інфекціями сечовивідних шляхів, становить:

• 99,4% – до фосфоміцину;
• 96,1% – до нітрофурантоїну;
• 81,3% – до амоксициліну-клавуланату;
• 77,4% – до ципрофлоксацину;
• 74,7% – до триметоприму-сульфаметоксазолу (ТМП-СМК).

Зростає частота виявлення штамів E. coli, що продукують β-лактамази розширеного спектра дії (БЛРС), та штамів із супутньої резистентністю до амоксициліну-клавуланату, ципрофлоксацину й ТМП-СМК. Ступінь чутливості серед штамів E. coli < 80% для одного або кількох агентів першої та другої лінії є підставою для локальної переоцінки емпіричних стратегій лікування гострих неускладнених ІСВШ.

Історія створення фосфоміцину

вгору

Уже протягом чотирьох десятиліть фосфоміцин успішно застосовують у всьому світі. Вперше фосфоміцин, похідне фосфонової кислоти, виділили у 1969 р. в лабораторіях MSD (Merck, Sharp & Dohme) та CEPA (Compañnia Española de Penicilina y Antibioticos) із культур Streptomyces spp. (S. fradiae, S. viridochromogenes і S. wedomorensis). Згодом діючу речовину фосфоміцину було змінено на нову сіль, фосфоміцину трометамол. Завдяки цьому було поліпшено біодоступність та однорідність характеристик тестування чутливості мікроорганізмів до препарату in vitro.

Хімічна будова препарату

вгору

Фосфоміцин являє собою [-] [1R, 2S]-1,2-епокси­пропілфосфонову кислоту, або цис-1,2-епоксипропілфосфорну кислоту (рис. 1).

Зв’язок вуглець-фосфор, наявний у молекулі фосфоміцину, є унікальним для сполук, що трапляються в природі. Він є свідченням того, що продукт являє собою результат унікального та складного процесу біосинтезу. Шлях біосинтезу фосфоміцину, спочатку описаний для S. wedomorensis, ліг в основу розвитку хімічного синтезу in vitro з використанням фосфонової кислоти як вихідного матеріалу, який нині використовується у фармацевтичному виробництві.

Механізм дії фосфоміцину

вгору

Механізм дії фосфоміцину полягає у незворотному інгібуванні ферменту MurA (N-ацетилглюкоза­мін-3-о-енолпірувилтрансферази), що міститься в цитозолі бактерій і «відповідає» за перший крок у шляху біосинтезу найважливіших компонентів клітинної стінки – пептидогліканів. Пептидоглікани зібрані з «будівельних блоків», що складаються з N-ацетилглюкозаміну та N-ацетилмурамової кислоти з приєднаним пентапептидом. Саме в процесі синтезу цієї кислоти фермент MurA має забезпечувати зв’язування фосфоенолпірувату із N-ацетилглюкозаміном. Фосфоміцин же за структурою є подібним до фосфоенолпірувату, тому MurA зв’язується саме з фосфоміцином, «приймаючи» його за потрібну молекулу. Завдяки цьому замість продовження нормального «виробничого процесу» відбувається його повне гальмування – фосфоміцин блокує MurA, міцно й необоротно зв’язуючись із її активним («робочим») сайтом. Результатом інгібування ферменту є блокування першої стадії синтезу бактеріальної клітинної стінки, що призводить до лізису та загибелі бактеріальних клітин (рис. 2).

Фосфоміцин «вводить в оману» не лише фермент MurA. Він потрапляє до бактеріального цитозолю через дві транспортні системи:

• систему захоплення L-α-гліцерофосфату (glycerol-3-phosphate, GlpT) – GlpT-систему;
• індуковану глюкозо-6-фосфатом (glucose-6-phosphate, G6P) систему транспортування гексозомонофосфату – UhpT-систему.

Транспортери – білки, що переправляють молекули через клітинну стінку мікроорганізму, – зазвичай діють дуже вибірково, але хімічна структура фосфоміцину імітує як GlpT, так і G6P, які транспортуються в нормальних умовах.

Друга система служить основним порталом входу для фосфоміцину. Було показано, що G6P у концентрації 25 мкг/мл оптимізує індукцію UhpT-системи, тож він використовується для стандартизованих методів тестування чутливості до фосфоміцину in vitro з метою полегшення підтримання МІК (мінімальної інгібувальної концентрації). У більшості Enterobacteriaceae (за виключенням Proteus spp.), Enterococcus spp. та Staphylococcus spp. транспортна UhpT-система наявна в клітинній мембрані.

Одним із факторів вірулентності збудників ІСВШ є їхня спорідненість до уротелію – адгезія до клітин епітелію внаслідок наявності фімбрій і ворсин. Особливість фосфоміцину (другий механізм антимікробної дії) полягає в тому, що він перешкоджає адгезії бактерій до слизової оболонки сечового міхура, знижуючи вірулентність збудника і запобігаючи розвитку бактеріальних плівок, формування яких призводить до хронізації інфекції (А.В. Гузий, 2017).

Чи може розвинутися резистентність до фосфоміцину?

вгору

На відміну від більшості антибіотиків, щодо яких проблема резистентності мікроорганізмів стоїть дуже гостро, стійкість до фосфоміцину, завдяки його унікальній структурі та механізму дії, розвивається вкрай рідко.

Як уже зазначалося, фосфоміцин може потрапляти всередину бактерії через дві транспортні системи. Якщо відбуваються мутації, що «виводять з ладу» одну з них, то інша «перемикає керування» на себе і розвивається фенотип, який все ж таки залишається чутливим до фосфоміцину. Якщо ж «ламаються» обидві системи, то мікроорганізм стає нежиттєздатним і без дії антибіотику.

Загалом результати досліджень розвитку резистентності до фосфоміцину під час терапії є дещо парадоксальними. Дослідження in vitro показали, що застосування фосфоміцину може бути пов’язане із розвитком резистентності з частотою 10^-8-10^-6. Проте така частота мутаційної резистентності in vitro не спостерігається в клінічних дослідженнях. Це свідчить на користь так званої «біологічної вартості» мутацій, що спричиняють резистентність до фосфоміцину. Тобто такі мутації одночасно суттєво зменшують життєздатність збудника.

Докази на користь цього отримано в експериментальних дослідженнях стійких до фосфоміцину ізолятів E. coli. Було продемонстровано, що їм притаманні:

• зменшення адгезії до епітеліальних клітин;
• підвищена чутливість до поліморфноядерних клітин і кілінгу сироватковим комплементом;
• повільніший ріст.

Дані епідеміологічного дослідження Antimicrobial Resistance Epidemiological Survey on Cystitis (епідеміологічне дослідження резистентності до мікробів – збудників циститу) показали, що рівень резистентності до фосфоміцину залишається низьким навіть у тих регіонах, де цей антибіотик широко використовується (~ 2%).

Іншими причинами низького рівня резистентності фосфоміцину до збудників ІСВШ можуть бути:

• короткий час контакту збудника з препаратом;
• висока концентрація препарату в сечі;
• потенційно вищий комплаєнс у порівнянні з препаратами, які необхідно приймати протягом 3-7 днів.

Тому вкрай низька частота розвитку резистентності E. coli до фосфоміцину в різних регіонах світу (незважаючи на інтенсивне використання препарату) є досить обнадійливою.

Мікробіологічні дослідження in vitro

вгору

Стандартизовані методи аналізу чутливості фосфоміцину до мікроорганізмів опубліковані Інститутом клінічних та лабораторних стандартів³ (CLSI) та Європейським комітетом з тестування на протимікробну чутливість⁴ (EUCAST). Необхідно зазначити, що між цими двома стандартами є різниця. Зокрема, існують відмінності між мікроорганізмами, для яких визначалася МІК, в значеннях останньої та діаметрах зон пригнічення росту мікроорганізмів. Нині щодо фосфоміцину CLSI затвердило діаметри зон пригнічення росту при розведенні в агарі для E. coli та E. faecalis; штами вважаються чутливими при МІК ≤ 64 мкг/мл (стійкими – при МІК ≥ 256 мкг/мл); це стосується лише тестування ізолятів збудників ІСВШ. Діаметри зон пригнічення росту, прий­няті EUCAST для фосфоміцину, застосовуються до всіх Enterobacteriaceae; штами вважаються чутливими при МІК ≤ 32 мкг/мл, (стійкими – при МІК > 32 мкг/мл) для оральної терапії фосфоміцином (при неускладнених ІСВШ).

³ Clinical and Laboratory Standards Institute.⁴ European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing.

У таблиці 1 представлено активність фосфоміцину in vitro щодо аеробних та факультативних грамнегативних бактерій, виділених із різних зразків, включаючи сечу.

У таблиці 2 наведено дані канадського моніторингового дослідження ізолятів E. coli, виділених у пацієнтів з ІСВШ з 2010 по 2013 рр. (J.A. Karlowsky et al., 2014). Чутливість до фосфоміцину становила 99,4, 97,9, 99,1, 100, 100 та 100% для всіх ізолятів, резистентних до ципрофлоксацину, стійких до ТМП-СМК, продукуючих БЛРС, β-лактамазу AmpC та мультирезистентних ізолятів відповідно і перевершувала чутливість до нітрофурантоїну та інших часто призначуваних оральних емпіричних препаратів.

У дослідженнях in vitro виявлено більшу активність фосфоміцину проти S. aureus, включаючи метицилінрезистентні штами, і S. pneumoniae, ніж проти інших грампозитивних бактерій. Для більшості (> 50%) ізолятів S. aureus, ентерококів (включаючи резистентні до ванкоміцину) та стрептококів МІК фосфоміцину становить ≤ 32 мкг/мл.

Фармакокінетика та фармакодинаміка фосфоміцину

вгору

У таблиці 3 наведено фармакокінетичні властивості фосфоміцину трометамолу після перорального введення одноразової дози 3 г. Біодоступність препарату становить 34-41%; 54-65% абсорбованого фосфоміцину виділяється у незміненому вигляді із сечею, 18% виводиться з фекаліями. Необхідно зазначити, що немає потреби в корегуванні дози при лікуванні літніх пацієнтів, вагітних, осіб із нирковою та печінковою недостатністю.

Розподіл фосфоміцину в організмі відбувається за двокомпонентною моделлю. Після абсорбції з кишечника фосфоміцин швидко досягає нирок, сечового міхура, передміхурової залози і сім’яних пухирців. При пероральній дозі фосфоміцину 3 г його концентрація у сироватці крові сягає максимальної (С_max) – 22-32 мкг/мл – через 2-2,5 год. Дослідження на тваринах продемонстрували, що фосфоміцин проникає в рідини та тканини органів центральної нервової, серцево-судинної, дихальної систем, але максимальна концентрація фосфоміцину реєструється в сечостатевой системі. Це свідчить на користь його використання і при циститі, і при простатиті, що було нещодавно підтверджено застосуванням фосфоміцину для профілактики інфікування передміхурової залози при проведенні біопсії (E. Kisa et al., 2017).

Фосфоміцин не метаболізується в організмі, потрапляючи у незміненому вигляді до сечі в процесі клубочкової фільтрації. Його час півжиття в сироватці крові становить 5,7 год. Пікова концентрація в сечі сягає ~ 4000 мкг/мл, а концентрація > 100 мкг/мл зберігається протягом 48 годин. Є повідомлення про те, що концентрація фосфоміцину в сечі, вища за MIC₉₀⁵ для E. coli (4 мкг/мл), зберігалася протягом 80 год.

⁵ МІК90 – мінімальна концентрація, необхідна для інгібування росту 90% мікроорганізмів.

Для фосфоміцину продемонстровано концентраційно-залежну ступінь кілінгу в двох різних моделях in vitro. T. Mazzei et al. (2006) оцінили активність фосфоміцину, використовуючи криві показників кілінгу в концентраціях від 1 × MIК до 64 × MIК для ізолятів E. coli та P. mirabilis. Бактеріальний ріст оцінювали від 0 до 24 годин, інгібування бактерій було прямо пропорційне концентрації фосфоміцину. Для E. coli повна ерадикація спостерігалася через 6-8 годин при концентрації фосфоміцину ≥ 4 × MIК.

В експериментах з E. coli та P. mirabilis було також продемонстровано тривалий концентраційно-залежний постантибіотичний ефект.

Результати клінічних досліджень

вгору

Накопичено чималий досвід застосування перорального фосфоміцину у пацієнтів з інфекціями сечовивідних шляхів. Доведено ефективність, безпеку і хорошу переносимість препарату у дітей, вагітних жінок, людей похилого віку, хворих із гострими і хронічними захворюваннями сечовивідних шляхів; високу активність фосфоміцину щодо найважливіших уропатогенів: Е. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., P. mirabilis, P. aeruginosa тощо (зокрема стійких до інших антибіотиків).

Результати багатьох клінічних досліджень свідчать, що фосфоміцин, який переважно застосовувався при лікуванні неускладнених інфекцій нижніх відділів сечовивідних шляхів, проявляв високу антимікробну активність проти грамнегативних ізолятів, резистентних до інших антимікробних препаратів (M. de Cueto et al., 2006; М.Е. Falagas et al., 2008).

У 2010 році М.Е. Falagas et al. опублікували результати мета-аналізу всіх доступних рандомізованих контрольованих досліджень, в яких порівнювали ефективність і безпеку фосфоміцину та інших антимікробних засобів для лікування гострого неускладненого циститу (27 випробувань з 1987 р. по січень 2010 року). Результати лікування показали, що фосфоміцин (одноразовий прийом!) за показниками клінічної ефективності, мікробіологічної ефективності, частоти рецидивів або реінфекції перевершував такі антибактеріальні препарати, як ТМП-СМК, нітрофурантоїн, β-лактамні антибіотики (рис. 3) у дослідженнях за участю невагітних жінок (16 досліджень) та дослідженнях у змішаних популяціях дорослих осіб (3 дослідження). Необхідно наголосити, що схема прийому препаратів порівняння була мультидозова та багатоденна. Водночас фосфоміцин призначався в режимі одноразового прийому, чим значно поліпшував комплаєнс.

У цьому ж мета-аналізі були виокремлені дослідження лікування бактеріурії, проведені в популяції вагітних жінок (4 дослідження). Результати продемонстрували успіх терапії фосфоміцином, який був підтверджений мікробіологічно. Важливим висновком стало те, що фосфоміцин статистично достовірно рідше викликає небажані явища у вагітних в порівнянні з іншими антибіотиками (нітрофурантоїн, цефуроксим аксетил, амоксицилін-клавуланат, піпемідинова кислота).

N. Ceran et al. (2010) також провели рандомізоване порівняльне дослідження ефективності одноразової дози фосфоміцину та 5-денного курсу ципрофлоксацину у 260 пацієнток віком від 18 до 65 років із неускладненими інфекціями нижніх відділів сечовивідних шляхів. У 142 пацієнток збудниками, яких найчастіше виділяли з бактеріальних культур сечі, були E. coli (82,3%) та Enterobacter spp. (8,4%). На 7-10-й день оцінювали клінічне та мікробіологічне одужання. Частота клінічного одужання становила 83% для фосфоміцину та 81% для ципрофлоксацину; показники мікробіологічного одужання – 83% для фосфоміцину та 78% для ципрофлоксацину. Отже, можна говорити не тільки про ефективність клінічну, а й про більш повну ерадикацію уропатогенів у разі лікування фосфоміцином. Крім того, призначення фосфоміцину як препарату першої лінії для емпіричного лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів може змінити на краще ситуацію з резистентністю до інших антибіотиків.

У керівництві IDSA (2011) зазначено, що антибактеріальна терапія цефалоспоринами та фторхінолонами широкого спектра дії часто супроводжується такими несприятливими наслідками, як селекція стійких до препаратів організмів та колонізація/інфікування мультирезистентними штамами. Використання цефалоспоринів широкого спектра призвело до інфікування резистентними до ванкоміцину ентерококами, БЛРС-штамами K. pneumoniae, резистентними до β-лактамів штамами Acinetobacter та Clostridium difficile. Використання фторхінолонів було пов’язане з інфікуванням метицилін-стійкими штамами S. aureus та підвищенням стійкості до фторхінолону грамнегативних бактерій (Pseudomonas aeruginosa) (D.L. Paterson, 2004). У дослідженні in vitro продемонстровано надзвичайно низьку чутливість ізолятів E. coli, виділених із сечовивідних шляхів, до амоксиклаву (15,2%), цефіксиму (16,4%) та нор­флоксацину (21%), тоді як чутливість цих мікроорганізмів до фосфоміцину залишалася 100%-ю (Sardar A. et al., 2017).

Збереження чутливості мікроорганізмів, зокрема E. coli, до фосфоміцину протягом багатьох років використання препарату свідчить, що він викликає лише незначні несприятливі наслідки ще й завдяки мінімальному впливу на нормальну кишкову флору. На відміну від фосфоміцину, антимікробним препаратам, що негативно впливають на нормальну кишкову флору (триметоприм, ТМП-СМК, хінолони та ампіцилін), притаманні більш високі показники резистентності до мікроорганізмів (A. Sullivan, 2001).

Небажані явища, що інколи супроводжують прийом фосфоміцину, незначні та минущі; зміни лабораторних показників нетривалі і клінічно незначущі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

вгору

Підтверджено взаємодію фосфоміцину з єдиним препаратом – метоклопрамідом. Метоклопрамід стимулює моторику шлунково-кишкового тракту і завдяки цьому знижує всмоктування фосфоміцину трометамолу, внаслідок чого на 25% зменшується С_макс і на 20 хвилин скорочується Т_макс препарату. Отримані нещодавно дані також дають підстави припустити, що фосфоміцин може мати захисний ефект проти нефротоксичності, викликаної аміноглікозидами або цисплатином. Така властивість може бути пов’язана з тим, що фосфоміцин інгібує вивільнення гістаміну з опасистих клітин, викликане передозуванням медикаментів. Не повідомлялося про взаємодію між фосфоміцином і загальновживаними препаратами, такими як анальгетики, протисудомні засоби, бронходилататори, діуретики, спазмолітичні препарати та жарознижувальні засоби.

Переваги терапії фосфоміцином для пацієнтів із гострими неускладненими ІСВШ

вгору

Унікальна хімічна структура фосфоміцину вирізняє його серед усіх інших класифікованих антимікробних препаратів (β-лактамів, глікопептидів, фторхінолонів, макролідів, лінкозамідів, тетрациклінів, аміноглікозидів та ін.) та унеможливлює перехресну резистентність із іншими препаратами, що застосовуються для лікування циститу. Хромосомні мутації, які можуть спричинити резистентність до фосфоміцину, виникають дуже рідко, а їх поширенню заважає те, що біологічна вартість цих мутацій є високою – вони значно зменшують життєздатність мікроорганізмів.

Дослідження in vitro продемонстрували підвищення рівня резистентності ізолятів уропатогенних штамів E. coli до багатьох антимікробних препаратів, які часто призначають для лікування циститу, наприклад, ТМП-СМК та ципрофлоксацину. Зростає також частота повідомлень про позалікарняні ІСВШ, викликані E. coli, що продукують БЛРС. Ці ізоляти часто є мультирезистентними, тому у клініцистів залишається обмаль варіантів перорального лікування. Антибіотик фосфоміцин демонструє дуже високу активність in vitro проти поширених уропатогенів, зокрема проти мультирезистентних ізолятів, що значно поліпшує результати емпіричної терапії циститу.

Фосфоміцину притаманний сприятливий профіль безпеки. Більше того, фосфоміцин вірогідно рідше викликає небажані явища у вагітних жінок.

Сучасні керівництва IDSA, ESCMID, Європейської асоціації урологів⁶ та Канадське керівництво щодо лікування позалікарняних інфекцій⁷ рекомендують фосфоміцин як антимікробний засіб першої лінії для лікування пацієнтів із гострим неусклад­неним циститом. Ці рекомендації, безумовно, підтримуються даними наукових досліджень. Враховуючи зростання частоти резистентності до антибіотиків серед поширених уропатогенів, можна впевнено вважати, що найближчим часом фосфоміцин буде використовуватися все частіше.

⁶ European Association of Urology. ⁷ Canadian Anti-Infective Guidelines for Community Acquired Infections (the Ontario Orange Book).

В українських реаліях більш широкому застосуванню фосфоміцину часто можуть заважати висока ціна препарату, іноді можуть виникати сумніви лікаря стосовно якості.

А як відомо, якість препарату безпосередньо впливає на результативність лікування. Новим препаратом фосфоміцину трометамолу, який з’явився в Україні, є ЕСПА-ФОЦИН виробництва компанії «Esparma GmbH», Aristo group, Німеччина. Слова «німецька якість» щодо препарату ЕСПА-ФОЦИН говорять самі за себе, а його доступна ціна робить сучасне лікування гострого циститу більш доступним для пацієнтів в Україні. Отже, дотримуватися міжнародних рекомендацій та призначати найбільш ефективне лікування в разі інфекцій сечовивідної системи стане простіше для кожного лікаря.

Список літератури

1. Zhanel G.G., Walkty A.J., Karlowsky J.A. Fosfomycin: a first-line oral therapy for acute uncomplicated cystitis. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2016; 2016: 2082693.

2. Castañeda-García A., Blázquez J., Rodríguez-Rojas A. Molecular mechanisms and clinical impact of acquired and intrinsic fosfomycin resistance. Antibiotics. 2013; 2 (2): 217-236.

3. Гузий А.В. ЭСПА-ФОЦИН. Преимущества уроселективного антибиотика в лечении цистита. Український медичний часопис. – 2017. – 4 (120). – VII/VIII. http://www.umj.com.ua/article/113608/espa-fotsin-preimushhestva-uroselektivnogo-antibiotika-v-lechenii-tsistita

4. Kisa E., Altug M.U., Gurbuz O.A., Ozdemir H. Fosfomycin: a good alternative drug for prostate biopsy prophylaxis. The results of a prospective, randomized trial with respect to risk factors. Int Braz J Urol. 2017; 14 (43).

5. Gupta K., Hooton Th.M., Naber K.G. et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: a 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2011; 52 (5): 103-120.

6. Sardar A., Basireddy S.R., Navaz A. Comparative evaluation of fosfomycin activity with other antimicrobial agents against E. coli isolates from urinary tract infections. J. Clin. Diagn. Res. 2017; 11 (2): 26-29.

7. Falagas M.E., Vouloumanou E.K., Togias A.G. et al. Fosfomycin versus other antibiotics for the treatment of cystitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother. 2010 Sep; 65 (9): 1862-77.