Моксонидин в современном лечении артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия (АГ), будучи одним из основных независимых факторов риска развития инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС), а также сердечно-сосудистых осложнений – инфаркта миокарда (ИМ) и сердечной недостаточности, относится к чрезвычайно важным проблемам здравоохранения большинства государств мира [1, 2]. По данным Всемирной организации здравоохранения, неадекватный контроль артериального давления (АД) признан основной причиной смертности как в развитых, так и в развивающихся странах [3].

Диапазон распространенности АГ в странах Европы составляет 30-45% общей популяции; по мере старения населения частота резко возрастает. Как и во многих других странах мира, около 35% взрослого населения нашей страны страдают АГ, однако только для 14% украинских пациентов с АГ антигипертензивная терапия оказывается эффективной [4]. Эти данные вызывают беспокойство, потому что есть строгие доказательства практической важности снижения АД, которое транслируется в уменьшение риска развития [5]:

• ИМ – на 20-25%;
• сердечной недостаточности – на 50%;
• инсульта – на 35-40%.

Неадекватное снижение АД является проблемой у всех пациентов с АГ, но особую значимость приобретает у лиц с высоким риском развития осложнений.

Следует заметить, что за истекшую четверть века обобщенный «портрет» больных с АГ претерпел определенные изменения. С одной стороны, это связано с переменой социально-экономических характеристик общества, развитием подходов к лечению и появлением новых групп гипотензивных препаратов. С другой – с тем, что в настоящее время наблюдается высокая распространенность ассоциированных заболеваний и факторов риска, большое значение приобрели метаболические нарушения.

Сегодня для пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией типичен метаболический синдром (МС), который определяется у 30-40% лиц с АГ и рассматривается как «предиабетическое» состояние [6, 7]. Лучшая стратегия предупреждения сахарного диабета (СД) у таких больных – длительное надежное поддержание целевого АД. Метаболические нарушения являются одной из ведущих причин неэффективности антигипертензивного лечения [8].

Клиническими особенностями течения АГ при сопутствующем МС являются [9]:

• частое формирование рефрактерной АГ;
• раннее поражение органов-мишеней:
  • развитие гипертрофии левого желудочка, быстро приводящей к дисфункции миокарда;
  • развитие почечной гиперфильтрации и микроальбуминурии;
  • снижение эластичности аорты и артерий.

По данным суточного мониторирования АД, у больных АГ с метаболическими нарушениями диагностируются более выраженные нарушения суточного ритма АД, более высокие показатели нагрузки давлением в ночные часы и повышенная вариабельность по сравнению с больными АГ без метаболических нарушений [10, 11].

Согласно современной концепции лечения АГ, прогрессирующее поражение сосудов и повреждение органов-мишеней может продолжать развиваться, даже когда АД контролируется, но сохраняются нарушения липидного и углеводного обмена. Поэтому антигипертензивные препараты, способные замедлять или обращать вспять метаболические нарушения, являются более предпочтительными.

«Идеальными» средствами были бы препараты, сочетающие:

• высокую антигипертензивную эффективность;
• хорошую переносимость;
• положительное влияние на метаболизм липидов и углеводов;
• органопротективное действие.

Примером эффективной разработки антигипертензивного препарата с многофакторным действием – в частности, воздействующего на центральные патогенетические механизмы развития АГ и одновременно положительно влияющего как на обмен глюкозы, так и на липидный профиль, – является создание препарата моксонидин, обладающего высокой аффинностью к I₁-подтипу имидазолиновых рецепторов [12, 13].

В настоящее время известно, что существуют 3 типа имидазолиновых рецепторов [14]:

• I₁-рецепторы отвечают за снижение гиперактивности симпатической нервной системы и конт­роль АД;
• I₂-рецепторы участвуют в высвобождении норадреналина и адреналина;
• I₃-рецепторы регулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Моксонидин модулирует все 3 типа имидазолиновых рецепторов, оказывая таким образом комплексное действие на уровень АД и метаболический профиль. Центральные I₁-имидазолиновые рецепторы расположены в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга, отвечающем за тонический и рефлекторный конт^­роль над симпатической нервной системой. Периферические I₁- и I₂-имидазолиновые рецепторы найдены на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев и хромаффинных клеток надпочечников, в окончаниях симпатических нервов, поджелудочной железе, жировой ткани, плаценте.

Механизм положительного влияния моксонидина на углеводный обмен определяется тем, что препарат, воздействуя на I₁-рецепторы в клетках Лангерганса поджелудочной железы, усиливает секрецию инсулина в ответ на нагрузку глюкозой, а также увеличивает экспрессию β-субъединиц рецептора инсулина, способствуя усилению инсулин-стимулированного захвата глюкозы скелетной мускулатурой [15]. Стимуляция моксонидином I₁-рецепторов на мембранах адипоцитов приводит к усилению липолиза. Имеются экспериментальные свидетельства того, что через воздействие на имидазолиновые I₁-рецепторы в печени моксонидин тормозит синтез и секрецию триглицеридов печенью – более чем на 75% от исходного уровня [16].

Безопасность и эффективность моксонидина хорошо изучены в клинической практике и эксперименте [17, 18]. Поиск в базе данных PubMed индексирует более 500 статей, в которых он упоминается, причем эти работы освещают более 100 клинических исследований и множество экспериментальных. Накоплен опыт применения моксонидина у более чем 500 тыс. пациентов разных стран по различным показаниям, среди которых: «чистая» артериальная гипертензия; АГ с МС; АГ и климактерический синдром; гиперлипидемия; сердечная недостаточность и др. В клинике и эксперименте изучалось его влияние на функцию почек при норме и патологии, состояние тромбоцитов, пролиферацию эндотелия, возникновение и течение СД, микроциркуляцию и т. д. Из литературных данных известно, что моксонидин снижает уровень ренина, ангиотензина II и альдостерона в плазме крови. Данные эффекты у пациентов с АГ имеют особое значение, так как уменьшение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) предупреждает развитие и прогрессирование ремоделирования сердца и сосудов. Моксонидин активно исследуется в экспериментальных моделях артериальной гипертензии, атеросклероза, ожирения [19].

При совокупном анализе результатов 14 постмаркетинговых исследований выживаемости, проведенных с участием 91 170 пациентов, была продемонстрирована хорошая переносимость моксонидина, назначаемого, как правило, в дозе 0,2-0,4 мг в день пациентам с АГ [20, 21]. Более двух третей пациентов получали моксонидин в виде монотерапии, примерно 30 000 пациентов – в составе комбинированной терапии. Наиболее часто в качестве дополнительных антигипертензивных препаратов использовались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), антагонисты кальция, диуретики или β-блокаторы. Продолжительность исследований в основном составляла 31-90 дней. В исследования были включены более 8000 пациентов с ИБС и свыше 15 000 пациентов (16,5%) с СД. В настоящее время отсутствуют прямые надежные доказательства того, что на фоне лечения моксонидином происходит снижение сердечно-сосудистой смертности или заболеваемости, что было доказано для ИАПФ, АРА II, β-блокаторов, антагонистов кальция и диуретиков и что является основной целью антигипертензивной терапии. И до тех пор, пока не появятся результаты долгосрочных проспективных исследований, четко подтверждающих наличие аналогичных эффектов у моксонидина, предпочтение при выборе препарата первого ряда будет отдаваться жизнеспасающим антигипертензивным средствам.

Побочные эффекты наблюдались у 9,4% пациентов, что соответствует результатам рандомизированных контролируемых исследований [20]. Так, сухость во рту зарегистрирована у 3,6%, а такие побочные эффекты, как головная боль, астения и головокружение – у 1-2% пациентов. Побочные эффекты, в том числе серьезные нежелательные явления, не были связаны с дозировкой, продолжительностью лечения, полом или возрастом. В целом моксонидин хорошо переносился больными АГ. Следует заметить, что сухость во рту и слабость могут уменьшаться при назначении на ночь амлодипина. Поскольку антагонизм по отношению к α-адренорецепторам не является основным механизмом действия моксонидина, препарат, в отличие от клонидина, не вызывает рикошетной гипертензии. Помимо этого, у большинства пациентов, получающих моксонидин, отсутствует седативный эффект, особенно при назначении препарата на ночь. Предварительные результаты позволяют предположить, что моксонидин может уменьшать кашель у пациентов, получающих ИАПФ. Как и у других центрально действующих ингибиторов симпатической нервной системы, у моксонидина есть некоторые антигипертензивные преимущества перед препаратами с периферическим механизмом действия. В сочетании с периферическими вазодилататорами, например антагонистами кальция, моксонидин позволяет преодолеть развитие рефлекторной симпатической стимуляции, вызванной периферической вазодилатацией и являющейся причиной сердцебиения и тахикардии.

В хорошо спланированных исследованиях показано, что моксонидин при монотерапии в дозе 0,2-0,4 мг в сутки снижает АД у больных мягкой и умеренной АГ и, по разным данным, позволяет достичь целевых значений АД у 52-70% больных. Высокая клиническая эффективность моксонидина была показана в исследовании TOPIC (Trial Of Physiotens In Combination) [22]. В целом его эффективность сходна с таковой ИАПФ (эналаприла, рамиприла), диуретиков (гидрохлортиазида), β-блокаторов (атенолола) и антагонистов кальция (нифедипина). Применение моксонидина у пожилых пациентов с резистентной АГ не только приводило к мягкому постепенному снижению АД, но и хорошо переносилось. Следует отметить, что не было отмечено существенных различий в эффективности и числе побочных эффектов по сравнению с применением у более молодых пациентов [20].

Несколько исследований продолжительностью 6-12 мес. показали, что, по данным эхокардиографического исследования, моксонидин значительно снижал гипертрофию левого желудочка; при этом отмечено возрастание конечно-диастолического объема (и, следовательно, улучшение диастолической функции); фракция выброса практически не менялась. Степень изменений зависела от выраженности гипотензивного эффекта и продолжительности курса лечения. Монотерапия моксонидином в дозе 0,2-0,4 мг/день в течение 12 недель способствовала небольшому, но достоверному уменьшению частоты сердечных сокращений в покое. В исследовании с участием 293 пациентов с АГ на фоне приема моксонидина в дозе 0,2-0,8 мг/день и эналаприла в дозе 5-20 мг/день через 48 недель было выявлено достоверное снижение массы миокарда левого желудочка [23].

В нескольких открытых исследованиях было показано, что моксонидин уменьшает выраженность микроальбуминурии, демонстрируя отчетливый нефропротективный эффект. Так, при достижении контроля АД на фоне приема моксонидина у 58 пациентов с АГ и без ожирения через 6 месяцев было выявлено снижение суточной экскреции альбумина с мочой с 32,3 до 24,5 мкг/мин (р < 0,001). В перекрестном исследовании под наблюдением находились 15 пациентов с нормальным уровнем АД и хорошим контролем СД 1-го типа, у которых средний уровень экскреции альбумина в исходном состоянии составлял 42,2 мкг/мин. Через 3 недели лечения моксонидином в дозе 0,2 мг/день был зарегистрирован достоверно более низкий средний уровень экскреции альбумина по сравнению с группой плацебо (29,0 по сравнению с 39,8 мкг/мин, р = 0,006) при отсутствии изменений уровня АД. В качестве наиболее вероятного механизма данного эффекта рассматривалось снижение активности эфферентной симпатической нервной системы, а не прямой почечный эффект моксонидина [24, 25].

Применение моксонидина в дополнение к амлодипину, гидрохлортиазиду, эналаприлу или другой предшествующей терапии также приводило к достоверному улучшению показателей АД, динамика которого при измерении оказывалась более выраженной по сравнению с динамикой на фоне монотерапии [26, 27, 28]. В сравнительном исследовании показано, что моксонидин в сочетании с амлодипином снижает АД в большей степени, чем в сочетании с эналаприлом или гидрохлортиазидом. Преимуществами моксонидина в комбинированной терапии являются низкая частота лекарственных взаимодействий и возможность применять его у большинства пациентов один раз в день.

К настоящему времени накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой антигипертензивной эффективности и безопасности применения моксонидина у разных категорий больных АГ. Благодаря благоприятному влиянию на метаболизм глюкозы и липидов моксонидин особенно полезен больным с АГ и МС, число которых неуклонно растет с каждым годом [8, 16]. Известно, что при АГ на фоне МС выявляются: выраженная дисфункция эндотелия сосудов (избыток вазоконстрикторов и дефицит вазодилататоров, прежде всего оксида азота); повышение активности РААС и симпатической нервной системы (СНС); спазм сосудов на фоне увеличения сердечного выброса; усиление реабсорбции натрия в канальцах нефрона (за счет гиперинсулинемии и сдавления почек жировой тканью); задержка жидкости и гиперволемия; повышенное содержание натрия и кальция в стенках сосудов; ночное обструктивное апноэ. У подавляющего числа пациентов имеется инсулинорезистентность. У них наблюдается раннее поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, быстро приводящая к диастолической дисфункции миокарда; повышение жесткости крупных артерий; гипофильтрация в почках и микроальбуминурия). Типичными метаболическими нарушениями при АГ являются: нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов, холестерина (ХС) и мочевой кислоты [29].

Абдоминальное ожирение является не только определяющим критерием МС, но и важнейшим фактором развития и прогрессирования сердечно-сосудистых и метаболических нарушений, ассоциированных с этим синдромом [14, 30]. В этом контексте центральную роль играет гиперактивность СНС. Особенно наглядно проявляется взаимодействие между ожирением, высокой активностью СНС и гипертензивным повреждением органов-мишеней у молодых лиц с избыточным весом и ожирением [31]. Повышение АД, так же, как и метаболические изменения, рост провоспалительного потенциала и повреждение органов-мишеней, может возникать и удерживаться при хронической гиперактивации СНС. Поэтому логически обоснованным является прямое воздействие на СНС, поскольку оно позволяет одновременно оказывать влияние на все ключевые элементы МС и, следовательно, снижать кардио­васкулярный риск. При этом снижение риска более выражено, чем его можно было бы ожидать от простого снижения АД. Кроме того, увеличение индекса массы тела (ИМТ) у пациентов с МС сопровождается нарастанием инсулинорезистентности.

Среди главных причин инсулинорезистентности и гиперинсулинизма рассматриваются хроническая активация РААС и СНС [32, 33]. Все эти особенности существенно влияют на выбор гипотензивного препарата для коррекции АД у больных с МС. Многие компоненты МС – независимые факторы риска развития атеросклероза [34]. Ранее предполагалось, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия ответственны за развитие всех компонентов МС. Однако в настоящее время установлено, что наряду с важной ролью инсулина существуют и другие механизмы, приводящие к увеличению количества жировой ткани в организме и повышающие риск развития атеросклероза. Жировая ткань секретирует большое количество адипоцитокинов, которые влияют на чувствительность тканей к инсулину, воспаление и тромбогенез [31].

Поскольку метаболические нарушения являются одной из главных причин неэффективности антигипертензивного лечения, достижение целевых уровней АД у таких пациентов сложно даже при использовании комбинированной антигипертензивной терапии. Высокая гипотензивная эффективность моксонидина в виде монотерапии и в составе комбинированной антигипертензивной терапии у больных с МС или СД 2-го типа была показана в постмаркетинговом обзорном исследовании CAMUS [35]. По его результатам, применение моксонидина, помимо гипотензивного эффекта, сопровождалось достоверным уменьшением массы тела пациентов, зависевшим от исходного ИМТ. Максимальное уменьшение было отмечено в группе больных с ожирением III степени, оно составило в среднем 4 кг. В этом же исследовании получены данные о том, что моксонидин уменьшает гипертрофию левого желудочка. Применение у таких пациентов моксонидина представляется обоснованным, поскольку его действие напрямую связано с механизмами развития АГ у таких пациентов. Этот препарат снижает часто встречающуюся у пациентов с ожирением периферическую инсулинорезистентность, способствующую поддержанию высокого АД.

На сегодняшний день накоплены неоспоримые данные, свидетельствующие о положительном влиянии моксонидина на чувствительность к инсулину [36]. Влияние моксонидина и метформина на гликемический контроль у пациентов с избыточной массой тела, АГ 1-й степени, резистентностью к инсулину и нарушением толерантности к глюкозе или СД 2-го типа, контролируемым диетой, было продемонстрировано в исследовании ALMAZ [37]. Основные результаты, полученные в исследовании ALMAZ, такие:

• моксонидин повышает чувствительность к инсулину, определяемую при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе;
• повышение чувствительности к инсулину при приеме моксонидина происходит вследствие снижения уровня инсулина в плазме крови; уровни глюкозы и липидов натощак не изменялись;
• наиболее выраженное снижение уровня инсулина в крови при приеме моксонидина отмечалось у больных с большей средней частотой сердечных сокращений (> 80 ударов/мин);
• способность моксонидина улучшать чувствительность к инсулину может способствовать профилактике СД и тем самым препятствовать развитию сердечно-сосудистых и почечных осложнений этого заболевания, ухудшающих прогноз больных;
• моксонидин, как и метформин, способствует достоверному снижению ИМТ;
• терапия как моксонидином, так и метформином хорошо переносится.

Целью завершившегося в 2008 г. крупного многоцентрового международного исследования MERSY была оценка долгосрочной безопасности и эффективности моксонидина, назначаемого для снижения артериального давления пациентам с АГ и МС (в общей группе и подгруппе пациенток в постменопаузе) [38]. В целом результаты этого проекта согласуются с предыдущим опытом использования моксонидина для лечения пациентов с АГ, полученным в исследовании CAMUS [35]. Антигипертензивная эффективность моксонидина, продемонстрированная в исследовании MERSY, была сопоставима с таковой препаратов первого выбора, относящихся к другим классам (например, диуретиков). Терапия моксонидином сопровождалась улучшением показателей липидного обмена – снижением уровня общего ХС на 8%, ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) – на 9% и триглицеридов – на 24%. Хотя воздействие моксонидина на отдельные лабораторные показатели в исследовании MERSY можно расценивать как скромное, в целом снижение общего сердечно-сосудистого риска было очевидным, особенно у пациентов с дополнительными неблагоприятными факторами (представители старшей возрастной группы, женщины в постменопаузе, пациенты с резистентной АГ). Среднее снижение массы тела на 3,6 кг, зарегистрированное в исследовании MERSY, согласуется с результатами более ранних исследований применения моксонидина у пациентов с АГ и МС. Недавний запрет на применение сибутрамина и других лекарственных средств для снижения массы тела у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями делает привлекательным назначение моксонидина пациентам с избыточной массой тела и ожирением. В некоторых исследованиях было показано, что симпатическая гиперактивация играет особую роль на более ранних стадиях генеза АГ. Данные исследования MERSY косвенным образом подтверждают это предположение, так как антигипертензивный эффект моксонидина был значительно более выражен у пациентов младшей возрастной группы (≤ 65 лет) по сравнению с пожилыми пациентами. Снижение уровней ХС ЛПНП, триглицеридов и увеличение уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) также были сильнее выражены у более молодых пациентов.

Данные проекта US Physicians Health Study продемонстрировали, что терапия моксонидином у больных АГ с избыточным весом или СД 2-го типа позволяет снизить ИМТ на 1 ед., что уменьшает относительный риск развития инсульта на 6% [39]. Важно отметить, что женщины в постменопаузе особенно предрасположены к развитию МС и его сердечно-сосудистых последствий, они чаще резистентны к ангтигипертензивной терапии. Моксонидин может быть очень полезен в таких клинических ситуациях. У 40% женщин с АГ и МС в постменопаузе на фоне лечения моксонидином был достигнут уровень АД ниже 130/80 мм рт. ст. [40].

Традиционный подход к лечению АГ заключается в назначении на первом этапе монотерапии. Однако течение АГ у больных с метаболическими нарушениями отличается рефрактерностью к проводимой терапии. Достижение целевых значений АД у этих пациентов при монотерапии часто не представляется возможным. В связи с этим у пациентов с МС лечение следует начинать сразу с комбинированной терапии. Европейские рекомендации по лечению артериальной гипертензии (ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension) декларируют, что поскольку МС часто расценивается как «предиабетическое» состояние, то предпочтение отдается блокаторам РААС и антагонистам кальция, т. к. они потенциально могут улучшать или, по крайней мере, не ухудшать чувствительность к инсулину, в то время как β-блокаторы (за исключением β-блокаторов с вазодилатирующими свойствами) и диуретики должны рассматриваться как дополнительные препараты, использовать которые предпочтительно в низких дозах [1]. В то же время особое внимание следует уделить тактике проведения комбинированной терапии, а не выбору препарата первого ряда из того или иного класса антигипертензивных средств. Важное значение приобретает умение врача правильно комбинировать антигипертензивные препараты. Нередко именно антигипертензивные препараты второго-третьего выбора позволяют решить проблему неэффективности лечения, в том числе через воздействие на ранее не учтенные механизмы развития АГ у пациентов с МС.

Оптимально подобранная комбинированная терапия воздействует на разные звенья патогенеза АГ и, следовательно:

• более эффективна;
• позволяет использовать меньшие дозы лекарственных средств для достижения целевого АД;
• уменьшает побочные эффекты некоторых препаратов.

Поэтому предпосылкой к назначению агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина пациентам с АГ и МС или ожирением является прежде всего его способность повышать чувствительность тканей к инсулину и улучшать углеводный обмен, а также органопротективные свойства препарата.

В результате анализа данных клинических исследований, доказательной базы и особенностей клинической фармакологии антигипертензивных препаратов в одной из работ практическому врачу предложен алгоритм дифференцированного их применения при АГ и МС (таблица) [29]. По мнению авторов, использование предложенного алгоритма лечения пациентов с МС позволит оптимизировать их лечение с целью предупреждения дальнейшего развития заболевания и сердечно-сосудистых осложнений. С точки зрения исследователей, влияя только на один из компонентов МС, можно добиться заметного улучшения за счет компенсации изменений в других звеньях его патогенеза. Например, снижение веса вызовет снижение АД и нормализацию метаболических нарушений, а гипогликемическая терапия наряду с компенсацией углеводного обмена приведет к снижению АД и улучшению показателей липидного обмена. Гиполипидемическая терапия может способствовать повышению чувствительности тканей к инсулину и улучшению показателей углеводного обмена.

Моксонидин, который применяется в клинической практике более 20 лет, в настоящее время является наиболее часто используемым гипотензивным препаратом центрального механизма действия. Это обусловлено не только его выраженным влиянием на АД, но и благоприятными метаболическими эффектами и хорошей переносимостью. Несмотря на то, что моксонидин не входит в первую линию гипотензивных препаратов, имеется определенная категория пациентов, для которых этот препарат является препаратом выбора. Это прежде всего пациенты с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом или ожирением. Для таких пациентов моксонидин рассматривается как приемлемый вариант для проведения комбинированной терапии в сочетании с ИАПФ, АРА II, антагонистами кальция, диуретиками, а при лечении пациентов с рефрактерностью к препаратам первого ряда или их непереносимостью может быть альтернативой этим препаратам.

Список литературы

1. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. – 2013. – Vol. 34. – P. 2159-2219.

2. Redon J., Olsen M.H., Cooper R.S. et al. Stroke mortality trends from 1990 to 2006 in 39 countries from Europe and Central Asia: implications for control of high blood pressure // Eur. Heart J. – 2011. – Vol. 32. – P. 1424-1431.

3. WHO: A Global Brief on Hypertension. Geneva: World Health Organization. – 2013.

4. Проблеми здоров’я і медичної допомоги та модель покращення в сучасних умовах (посібник) / Під ред. Коваленка В.М., Корнацького В.М. – К., 2016. – 261 с.

5. Карпов Ю.А., Деев А.Д. Неконтролируемая артериальная гипертония – новые возможности в решении проблемы повышения эффективности лечения // Кардиология. – 2012. – № 2. – С. 29-35.

6. Eckel R.H., Alberti K.G., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome // Lancet. – 2010. – Vol. 16. – P. 181-183.

7. Zimmet P., Magliano D., Matsuzawa Y. et al. The metabolic syndrome: a global public health problem and a new definition // J. Atherosc. Thromb. – 2005. – Vol. 12. – P. 295-300.

8. Чазова И.Е., Недогода С.В., Жернакова Ю.В. и др. Рекомендации по ведению больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями // Кардиологический вестник. – 2014. – Т. 9, № 1. – С. 3-57.

9. Чернавский С.В. Метаболический синдром: прогнозирование вариантов течения и развития кардиоцеребральных осложнений // Новости медицины и фармации. – 2012. – № 1 (41).

10. Жернакова Ю.В., Чазова И.Е., Олимпиева С.П. и др. Показатели суточного мониторирования артериального давления в зависимости от числа одновременно встречающихся компонентов метаболического синдрома // Рос. кардиол. журн. – 2011. – № 6 (92). – С. 25-30.

11. Иевлева Г.И., Тесля Е.Ф., Биктимирова Д.М. и др. Показатели суточного артериального давления у больных с метаболическим синдромом // Клиническая медицина. – 2009. – № 6. – C. 15-19.

12. Ziegler D., Haxhiu M.A., Kaan E.C. et al. Pharmacology of moxonidine, an I1-imidazoline receptor agonist // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1996. – Vol. 27 (Suppl. 3). – S. 26-37.

13. Karlaft E.F., Hatzitolios A.I., Karlaftis A.F. et al. Effects of moxonidine on sympathetic nervous system activity: An update on metabolism, cardio, and other target-organ protection // J. Pharm. Bioallied. Sci. – 2013. – Vol. 5. – P. 253-256.

14. Косарев В.В., Бабанов С.А. Фармакотерапия метаболического синдрома и артериальной гипертензии: место агонистов I1-имидазолиновых рецепторов // РМЖ. – 2012. – № 33. – С. 16-29.

15. Ernsberger P., Ishizuka T., Liu S. et al. Mechanisms of antihyperglycemic effects of moxonidine in the obese spontaneously hypertensive Koletsky rat (SHROB) // J Pharmacol. Exp. Ther. – 1999. – Vol. 288. – P. 139-1347.

16. Velliquette R.A., Kossover R., Previs S.F. et al. Lipid-lowering actions of imidazoline antihypertensive agents in metabolic syndrome X // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. – 2006 Jan. – 372 (4). – 300-312. Epub 2006 Jan 17.

17. Михайлов А.А., Шилов А.М., Спасский А.А. Отечественный и зарубежный опыт применения препарата Физиотенз® в лечении «заболеваний цивилизации» // Архив внутр. мед. – 2012. – № 1 (3). – С. 41-45.

18. Martin U., Hill C., O’Mahony D. Use of moxonidine in elderly patients with resistant hypertension // J. Clin. Pharm. Ther. – 2005. – Vol. 30. – № 5. – Р. 433-437.

19. Алексанян Л.А., Полосьянц О.Б. Моксонидин в современном лечении кардиоваскулярных заболеваний // Почки. – 2013. – № 1 (3).

20. Fenton C., Keating G.M., Lyseng-Williamson K.A. Moxonidine: a review of its use in essential hypertension // Drugs. – 2006. – Vol. 66. – P. 477-496.

21. Купко Н. Применение моксонидина при ведении пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующими метаболическими нарушениями // Раціональна фармакотерапія. – 2015. – № 3 (36). – С. 32-42.

22. Waters J., Ashford J., Jager B. et al. Use of moxonidine as initial therapy and in combination in the treatment of essential hypertension – results of the TOPIC (Trial Of Physiotens In Combination) Study // J. Clin. Basic Cardiol. – 1999. – Vol. 2. – P. 219-224.

23. Schafers R.F., Holzgreve H., Distler A. et al. Double blind, multicentre comparison of moxonidine and enalapril and their effects on blood pressure and left ventricular mass: results of the MOXENA study // J. Hypertens. – 2002. – Vol. 20 (Suppl. 4). – P. 249.

24. Krespi P.G., Makris T.K., Hatzizacharias A.N. et al. Moxonidine effect on microalbuminuria, thrombomodulin, and plasminogen activator inhibitor-1 levels in patients with essential hypertension // Cardiovasc. Drugs Ther.– 1998. – Vol. 12 (5). – P. 463-467.

25. Strojek K., Grzeszczak W., Gorska J. et al. Lowering of microalbuminuria in diabetic patients by a sympathicoplegic agent: novel approach to prevent progression of diabetic nephropathy? // J. Am. Soc. Nephrol. – 2001. – Vol. 12. – P. 602-605.

26. Sica D.A. Centrally acting antihypertensive agents: An update // J. Clin. Hypertens. – 2007. – Vol. 9. – P. 399-405.

27. Prichard B.N., Jager B.A., Luszick J.H. et al. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild to moderate essential hypertension // Blood Press. – 2002. – Vol. 11. – № 3. – Р. 166-172.

28. Frei M., Kuster L., Gardosch von Krosigk P.P. et al. Moxonidine and hydrochlorothiazide in combination: a synergistic antihypertensive effect // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1994. – № 24. – Suppl. 1. – Р. 25-28.

29. Недогода С.В., Чаляби Т.А., Саласюк А.С. и др. Алгоритм выбора антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме и артериальной гипертензии // Медицинский совет. –2013. – № 9. – С. 56-64.

30. Mendis S., Davis S., Norrving B. Organization alupdate: the world health organization global status report on noncommunicable diseases 2014; one more landmark step in the combat against stroke and vascular disease // Stroke. – 2015. – Vol. 46. – e121–e122. doi:10.1161/STROKEAHA.115.008097.

31. Moreira M.C. , Pinto I.S. , Mourao A.A. et al. Does the sympathetic nervous system contribute to the pathophysiology of metabolic syndrome? // Front. Physiol. – 2015. – Vol. 6. – P. 1-11.

32. Kamide K., Hori M., Zhu J. et al. Insulin-mediated growth in aortic smooth muscle and the vascular rennin-angiotensin system // Hypertension. – 1998. – Vol. 32. – P. 482-487.

33. Tentolouris N., Liatis S., Katsilambros N. Sympathetic system acti­vity in obesity and metabolic syndrome // Ann. N. Y. Acad. Sci. –2006. – Vol. 1083. – P. 129-152.

34. De Michele M., Panico S., Iannuzzi A. et al. Association of obesity and central fat distribution with carotid artery wall thickening in middleaged women // Stroke. – 2002. – Vol. 33, № 12. – P. 2923-2928.

35. Sharma A.M., Wagner T., Marsalek P. Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with metabolic syndrome: A postmarke­ting surveillance study // J. Hum. Hypertens. – 2004. – Vol. 18. – P. 669-675.

36. Jacob S., Klimm H.J., Rett K. et al. Effects of moxonidine vs. meto­pro­lol on blood pressure and metabolic control in hypertensive subjects with type 2 diabetes // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. – 2004. – Vol. 112 (6). – P. 315-322.

37. Chazova I.E., Almazov V.A., Shlyakhto E.V. Moxonidine improves glycaemic control in mildly hypertensive, overweight patients: a comparison with metformin (ALMAZ) // Diabetes Obes. Metab. – 2006. – Vol. 8. – P. 456-65.

38. Chazova I.E., Schlaich M.P. Improved hypertension control with the imidazoline agonist moxonidine in a multinational metabolic syndrome population: principal results of the MERSY study // Inter. J. Hyper. – 2013. http://dx.doi.org/10.1155/2013/541689

39. Куликов А.Ю. Фармакоэкономический анализ использования Физиотенза у пациентов с артериальной гипертонией, избыточным весом и сахарным диабетом второго типа // Фармакоэкономика. – 2009. – № 1. – С. 19-23.

40. Чубенко Е.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А. и др. Опыт применения моксонидина у больных метаболическим синдромом // Артериальная гипертензия. – 2014. – Т. 20, № 2. – С. 129-135.