Article types: Review Topics: Psychiatry

Специфические эффекты антидепрессантов и влияние их на опиоидную систему: дополнительные возможности

pages: 86-95

Р.В. Свистильник, к.мед.н., кафедра неврологии и нейрохирургии факультета последипломного образования Винницкого национального медицинского университета имени Н.И. Пирогова

В статье представлен анализ современных данных об эффектах антидепрессантов, не связанных с их воздействием на обмен моноаминов. Некоторым антидепрессантам могут быть присущи специфические механизмы действия, отличающие их от других представителей этого класса препаратов и придающие им определенные терапевтические свойства. Показано, что такие механизмы могут опосредоваться через глутаматергические, аденозиновые, σ (сигма) и другие рецепторы, а также различные ионные каналы. В последнее время появились исследования, показывающие прямое или опосредованное влияние некоторых антидепрессантов на эндогенные опиоидные системы. Определено, что многие антидепрессанты проявляют свойства агонистов опиоидных рецепторов, что может обусловливать их дополнительные антиноцицептивные и антидепрессивные свойства, дающие определенные превосходства над другими антидепрессантами в лечении неврологических и психиатрических заболеваний.

Ключевые слова: антидепрессанты, опиоидные рецепторы, сигма-рецепторы, механизмы действия.

 

Применение антидепрессантов является в настоящее время самым распространенным методом лечения различных расстройств депрессивного спектра. К их числу относятся не только классические варианты эндогенной депрессии, но и ее стертые и атипичные формы. Кроме того, в последние годы эффективность антидепрессантов была выявлена при ряде синдромов и заболеваний, аффективная природа которых сомнительна. К ним относятся:

  • обсессивно-компульсивное, паническое, тревожное расстройства, включая агорафобию и социальную фобию;
  • посттравматическое стрессовое расстройство;
  • соматоформные расстройства;
  • нервная булимия;
  • нарколепсия;
  • энурез и некоторые другие состояния.

Механизм действия антидепрессантов при всех этих состояниях остается недостаточно ясным, но во многих случаях он, по-видимому, связан с поливалентностью биологического действия препаратов [5].

Считается, что в основе патогенеза депрессии лежит нарушение регуляции в центральных моноаминергических системах. Антидепрессанты, которые ингибируют обратный захват моноаминов, широко используются в клинике для облегчения симптомов депрессии. Однако появляющиеся данные свидетельствуют о том, что многие антидепрессанты не только ингибируют обратный захват моноаминов, но обладают также другими механизмами действия [23, 30].

Антидепрессанты широко используются в лечении хронических болевых синдромов как в качестве адъюванта, так и отдельно. Анальгетический эффект антидепрессантов не параллелен антидепрессивному. Антидепрессивное действие начинает проявляться после нескольких недель лечения, в то время как анальгетическое – уже после разовой дозы, которая обычно значительно ниже, чем необходимо для антидепрессивного эффекта. Хотя считается, что анальгетический эффект антидепрессантов опосредуется через их влияние на серотонинергические и норадренергические системы, активация эндогенных опиодных механизмов может играть определенную роль в их влиянии на механизмы развития боли [3, 42].

Результаты исследований показали причастность опиоидной системы к механизмам, лежащим в основе физиопатологии депрессии, а также в развитии и контроле болевого синдрома и действии антидепрессантов [15]. Неоднократно было показано, что антидепрессанты способны взаимодействовать с опиоидной системой посредством еще не полностью изученных механизмов [38]. Такие возможности отдельно взятых антидепрессантов могут обусловливать как дополнительные положительные стороны их клинического действия (способность проявлять более эффективные антидепрессивные, анальгетические и другие свойства), так и отрицательные стороны (способность проявлять не свойственные другим антидепрессантам побочные действия и реакции, вызывать зависимость и синдром отмены). Поэтому соответствующие данные могут предоставить дополнительные возможности при выборе антидепрессанта, который сможет максимально эффективно воздействовать на симптомы заболеваний различного происхождения.

Механизм действия и специфические эффекты антидепрессантов

вверх

Изначально антидепрессанты использовались для лечения депрессии, но вследствие их длительного применения было выявлено, что они способны эффективно влиять и на другие синдромы, которые возникают в результате психических, неврологических, а также соматических заболеваний.

Депрессия – распространенное расстройство настроения, которое сопровождается такими поведенческими и когнитивными симптомами, как нарушения сна и пищевого поведения, потеря интереса, потеря удовольствия (ангедония), снижение энергии, чувство вины, беспомощности, бесполезности и общая эмоциональная нестабильность. Более чем у 75% пациентов с депрес­сией может возникать хронический болевой синдром, а пациенты, которые страдают хроническим болевым синдромом различного происхождения, имеют предрасположенность к развитию депрессии [36, 56].

Несмотря на успехи в исследовании боли и ее лечения, масштабы инвалидизации вследствие хронической боли значительны во всем мире [22, 32]. Во многих исследованиях было показано, что некоторые антидепрессанты превосходят плацебо в лечении боли, так как обладают некоторой внутренней анальгетической активностью. Доказана эффективность трициклических антидепрессантов (ТЦА) в лечении таких хронических болевых состояний, как диабетическая невропатия, фибромиалгия, хроническая головная боль и постгерпетическая невралгия [20, 22].

В последних рекомендациях Европейской ассоциации неврологических сообществ (EFNS1) такие антидепрессанты, как амитриптилин, венлафаксин и дулоксетин, имеют наиболее сильную доказательную базу с уровнем доказательности А и рекомендованы для лечения болевых синдромов при диабетической невропатии, фибромиалгии, хронической головной боли напряжения и постгерпетической невралгии как препараты первой линии. Как препараты второй линии амитриптилин и венлафаксин с уровнем рекомендаций В рекомендованы для профилактического лечения мигрени, а миртазапин, кломипрамин, мапротилин и миансерин – для лечения головной боли напряжения [17].

1 European Federation of Neurological Societies.

Большинство фармакологических эффектов антидепрессантов и их лекарственных взаимодействий происходит на уровне синаптической нейропередачи. Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) блокируют метаболические пути разрушения нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина), а ТЦА и другие антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и/или серотонина и норадреналина (СИОЗСиН)) – их обратный захват пресинаптической мембраной. Механизм обратного захвата в норме предотвращает гиперстимуляцию рецепторов постсинаптической мембраны [5].

Основное действие гетероциклических антидепрессантов миртазапина, миансерина и тразодона основывается на усилении адренергической и серотонинергической передачи за счет агонизма центральных α2-пресинаптических рецепторов, агонизма 5НТ1-рецепторов и блокады в разной степени серотониновых 5-НТ2А-2С-рецепторов. Тразодон обладает еще и свойством СИОЗС [28, 48, 49, 52].

В результате в обоих случаях повышается содержание свободных нейромедиаторов в синаптической щели, вследствие чего увеличиваются продолжительность и интенсивность их возбуждающего воздействия на постсинаптическую мембрану [5].

Антидепрессанты связываются с различными рецепторами как в центральной, так и периферической нервной системе. Однако сила их действия по сравнению с более специфическими средствами, используемыми в соматической медицине, относительно невелика. Так, тропность гетероциклических антидепрессантов к α1-, α2- и β-адренорецепторам варьирует от слабой до сильной, а к серотониновым рецепторам – от слабой до средней выраженности (у амоксапина, тразодона и миансерина). Большинство антидепрессантов, за исключением амоксапина, слабо блокируют дофаминовые рецепторы. Однако многие препараты клинически значимо блокируют мускариновые и гистаминовые рецепторы [5].

Исследования на грызунах и приматах демонстрируют, что стресс и депрессия могут вызывать повреждение нейронов и приводить к структурным изменениям в веществе головного мозга, особенно к атрофии СА3 пирамидальных нейронов гиппокампа и к уменьшению числа и длины апикальных дендритов. В дальнейшем было показано, что длительный прием антидепрессантов может предотвратить развитие атрофии вещества мозга и блокировать вызванное стрессом повреждение нейронов. Механизм такого действия антидепрессантов связывают с их способностью увеличивать экспрессию нейротрофического фактора BDNF2 в гиппокампе и коре лобных доль, стимулируя тем самым нейрогенез [55].

2 Brain-derived neurotrophic factor.

Считается, что болеутоляющий эффект антидепрессантов возникает вследствие торможения обратного захвата моноаминов в центральной нервной системе (ЦНС), которое приводит к увеличению активности антиноцицептивных нисходящих путей от моноаминергических ядер к спинному мозгу [32, 36].

Антиноцицептивное действие антидепрессантов может быть, по крайней мере частично, независимым от их эффекта на депрессию. Доза, которая необходима для эффективной анальгезии, бывает значительно ниже, чем требуется для антидепрессивного эффекта. Это может объясняться еще и другими антиноцицептивными механизмами, которыми может обладать определенный антидепрессант. Например, амитриптилин может блокировать глутаматные NMDA3-рецепторы, проявлять свойства блокатора натриевых каналов и ингибировать обратное поглощение аденозина, который последовательно активизирует адено­зиновые рецепторы на сенсорных терминалях нерва [32].

3 N-methyl-D-aspartate.

Антиноцицептивное действие антидепрессанта милнаципрана может зависеть от непосредственной блокады препаратом NMDA-рецепторов в дорсальных рогах спинного мозга и дополнительного воздействия на механизмы центральной сенситизации [35].

В то же время не все антидепрессанты имеют антиноцицептивную активность; некоторым присуща значительная эффективность при депрессии без подавления обратного захвата моноаминов. Так, в экспериментальном исследовании на животных эсциталопрам не проявлял никакой антиноцицептивной активности ни при каких дозах, по сравнению с флуоксетином, миртазапином и венлафаксином [22]. Атипичный антидепрессант тианептин оказывает быстрое действие на некоторые депрессивные симптомы (когнитивные и тревожные), эффективен у пациентов, резистентных к СИОЗС, но, в отличие от них и от ТЦА, не ингибирует обратный захват моноаминов, а наоборот – стимулирует его [50].

Тианептин, как и амитриптилин, способен взаимодействовать с глутаматными NMDA- и AMPA4-рецепторами, что имеет важное значение для улучшения нейропластичности мозга и уменьшения когнитивных нарушений, вызванных стрессорными факторами и депрессией. Возможная противосудорожная и анальгетическая активность тианептина опосредуется через модуляцию аденозиновых рецепторов А1 (поскольку эти эффекты могут быть экспериментально блокированы антагонистами аденозиновых рецепторов) [53].

4 α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid.

Хотя гипотеза дефицита моноаминов, предложенная более 30 лет назад, оказалась упрощенной моделью сложной патофизиологии депрессии, она сохраняется как основная при разработке новых антидепрессантов. Однако, несмотря на это, этиопатогенез нарушения настроения не объясняется только моноаминергической теорией, поскольку больше чем половина пациентов не достигают ремиссии и полного устранения симптомов при мототерапии первой линии [39].

Антиноцицептивные механизмы действия ТЦА, которые используются в течение десятилетий для лечения хронической боли у пациентов без депрессии, также пока до конца не выяснены. По-видимому, это либо прямое центральное потенцирование эндогенной опиоидной системы, либо активация смешанной антиноцицептивной системы, опосредованная серотонинергическими и/или норадренергическими механизмами [52].

Имеются определенные данные о том, что активация σ (сигма) рецепторов в ЦНС играет специфическую роль в патофизиологии неврологических и психических заболеваний, а также в механизмах действия небольшого количества препаратов. Доклинические исследования показали, что некоторые СИОЗС (флувоксамин, флуо­ксетин, эсциталопрам) действуют как агонисты σ1-рецепторов [23].

Ранее σ-рецепторы относили к опиоидным, так как считали, что первые селективные σ-агонисты были производными опиоидов. Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами, сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре и в настоящее время считаются уникальными рецепторами [40, 54].

Фармакологические исследования выделяют два типа σ-рецепторов – σ1 и σ2. σ1-Рецепторы широко распространены в головном и спинном мозге, но особенно концентрированы в областях, связанных с памятью и эмоциями (гиппокамп, черная субстанция, гипоталамус, лобная кора, голубое пятно и красное ядро), и в областях, имеющих большое значение для контроля боли (периакведуктальное серое вещество, серое вещество спинного мозга) [4, 39]. Экспрессия σ2-рецепторов резко возрастает в различных опухолевых клетках, а их агонисты вызывают апоптоз и гибель опухолевых клеток. Лиганды σ2-рецепторов также обладают антидепрессивными эффектами и имеют прокогнитивные свойства [57].

Структурно σ1-рецепторы представляют собой интегральные мембранные белки с двумя трансмембранными доменами и длинным С-концом в просвете эндоплазматического ретикулума (ЭР). Количество σ1-рецепторов особенно велико в тех областях мембраны ЭР, которые прилегают к митохондриям. Внутрипросветный домен σ1-рецепторов в ЭР обладает выраженной шаперонной активностью и предотвращает образование конгломератов различных белков [4, 27]. Неактивный σ1-рецептор образует белковый комплекс с ЭР-специфичным белком BiP5. Связывание с агонистом σ1-рецепторов приводит к разъединению σ1-рецепторов и BiP, что в свою очередь вызывает активизацию шаперонной функции σ1-рецептора (рисунок) [25].

5 Binding immunoglobulin protein.

rft174_8696_r.jpg

Рисунок. Возможный терапевтический механизм для агонистов σ1-рецепторов при нейропсихиатрических заболеваниях (пояснения в тексте)

Стимулы, такие как окислительный стресс, воспаление, нарушения в гомеостазе Ca2+ и усиленная экспрессия нормальных и/или дефективных белков, могут приводить к накоплению развернутых белков – состоянию, называемому стрессом ЭР, и, в конечном счете, к развитию нейропсихиатрических заболеваний. Когнитивное нарушение проявляется у пациентов с рядом нейропсихиатрических заболеваний, включая шизофрению, большое депрессивное расстройство (БДР), биполярное аффективное расстройство (БАР), генерализованное тревожное расстройство (ГТР), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), заболевания спектра аутизма (ЗСА), постинсультную депрессию и делирий. В контрольных состояниях σ1-рецептор образует комплекс с другим шапероном эндоплазматического ретикулума – BiP. Агонисты σ1-рецепторов, такие как флувоксамин, флуоксетин, эсциталопрам, донепезил, связываются с σ1-рецепторами на ЭР и способствуют диссоциации σ1-рецептора с BiP. Этот диссоциированный σ1-рецептор может стимулировать активность шаперонов, что приводит к нейропротекции [25].

Молекулярные шапероны («белки стресса») – белки, которые регулируют образование трехмерной структуры, стабилизируют конформацию и/или правильную укладку несвернутых или неправильно свернутых некоторых других белков. При нарушении активности молекулярных шаперонов или превышении количества неправильно свернутых белков и способности молекулярных шаперонов исправлять их структуру белки начинают образовывать высокотоксичные комплексы, что ведет к нарушению функции клетки или апо­птозу. Также под действием σ1-рецепторов возникает стабилизация рецепторов IP36 типа на мембране ЭР, ассоциированной с митохондриальной мембраной, что приводит к регуляции поступления ионов Са2+ в митохондрию, активации трех дегидрогеназ в цикле трикарбоновых кислот и образованию АТФ внутри клетки [4, 27].

6 Inositol trisphosphate receptor.

Активированные σ1-рецепторы подавляют образование активных форм кислорода при пато­ло­ги­ческих состояниях, а также, локализируясь на субъеди­ницах калиевых каналов Kv2.1 в ЭР, регулируют перемещение этих субъединиц к плазматической мембране и через них стимулируют образование нейротрофических факторов (BDNF) [27].

Сообщается, что σ1-рецепторы способны [40, 47]:

  • потенцировать глутаматергическую нейротрансмиссию в гиппокампе;
  • усиливать холинергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию;
  • отрицательно модулировать ГАМК7-эргическую систему;
  • уменьшать высвобождение норадреналина и модулировать дофаминергическую нейротрансмиссию.

7 γ-Аминомасляная кислота.

Рецепторы NMDA играют ключевую роль в познавательной функции во многих нейропсихиатрических заболеваниях. Лечение агонистами σ1-рецепторов в эксперименте способно увеличивать экспрессию GluN2A и GluN2B субъединиц рецептора NMDA, ИА также глутаматную нейротрансмиссию в гиппокампе и предкаемчатой извилине крыс, что может играть роль в улучшении познавательной способности [23, 25].

Все больше данных свидетельствуют о благоприятном влиянии на когнитивные функции и антидепрессивном действии агонистов σ1-рецепторов. В опытах на животных показано [4, 33], что стимулирующее действие на σ1-рецепторы связано с:

  • нейрогенезом (нейропластический эффект);
  • снижением тревожной симптоматики;
  • улучшением памяти и обучаемости;
  • уменьшением стрессовой и обсессивно-компульсивной симптоматики.

Наиболее мощным агонистом σ1-рецепторов из известных препаратов оказался антидепрессант группы СИОЗС флувоксамин. Свойства агонистов σ1-рецепторов, но в меньшей степени, присущи некоторым другим антидепрессантам (табл. 1) и другим известным веществам (амантадин, кокаин, донепезил, декстраметорфан, кетамин), а свойства антагонистов – галоперидолу [47].

Таблица 1. Афинность антидепрессантов к σ-рецепторам [47]

Антидепрессант

Кi (нM)

Ki соотношения σ12

σ1

σ2

Флувоксамин

36

8439

234

Сертралин

57

5297

93

Флуоксетин

240

16 100

68

Циталопрам

292

5410

19

Имипрамин

343

2107

6

Пароксетин

11 893

22 870

12

Дезипрамин

1987

11 430

6

 

На основании собственных патофизиологических данных, полученных с применением нейровизуализационных методов, K. Hashimoto высказал гипотезу о том, что наличие у флувоксамина преимущественной эффективности при лечении психотической депрессии, тяжелого депрессивного эпизода с бредовыми расстройствами коррелирует не столько с транспортом серотонина, сколько со сродством к σ1-рецепторам. Кроме того, в свете нейропротективного действия агонистов σ1-рецепторов исследователь предположил, что их применение должно быть эффективно при депрессии с коморбидными сосудистыми и/или неврологическими нарушениями, протекающими с ухудшением памяти и когнитивных функций [4]. Также сертралин с умеренным сродством к σ1-рецепторам может иметь превосходство в эффективности при бредовых депрессиях в сравнении с пароксетином [47].

Недавно T. Omi et al. (2014) сообщили, что лечение флувоксамином уменьшает область мозгового инфаркта у мышей после экспериментальной мозговой ишемии [24].

Активация σ1-рецепторов в супраспинальной области, в особенности в околоводопроводном сером веществе, способна усиливать анальгетический эффект некоторых препаратов, особенно опиоидов [32]. Антидепрессанты группы СИОЗС, которые являются агонистами σ1-рецепторов (флувоксамин, флуоксетин, эсциталопрам), способны увеличивать активность фактора роста нервов (NGF8) и усиливать нейропластичность через образование нейротрофического фактора (BDNF), что было показано во многих исследованиях на моделях депрессии [25]. Поэтому, вероятно, σ1-рецепторы играют значительную роль в терапевтическом механизме некоторых СИОЗС, что дает им определенное преимущество над другими препаратами этого класса веществ в лечении неврологических и психических заболеваний.

8 Nerve growth factor.

В последние годы появились данные о том, что некоторые антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, дезипрамин и др.) могут связываться и с опиоидными рецепторами. Этим, вероятно, объясняются их дополнительные антиноцицептивные (анальгезирующие) и антидепрессивные свойства [5].

Опиоидная система и ее физиологическая роль

вверх

В настоящее время принято выделять три основных вида опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта) и κ- (каппа), которые имеют наибольшее отношение к анальгезии. Эти рецепторы концентрируются на поверхности нейронов дорсальных рогов спинного мозга (I и II пластины) и в многочисленных центрах вышележащих отделов головного мозга, хотя опиоидные рецепторы присутствуют также на поверхности клеток иммунной системы, в суставах, в различных органах (например, в стенке кишечника) и периферических тканях. По современным данным, σ- и υ- (ипсилон) рецепторы не относят к опиоидным. У разных людей активность этих рецепторов различается, определяя таким образом индивидуальную чувствительность как к положительному, так и к отрицательному воздействию опиоидов [5].

Действия на опиоидные рецепторы опосредуется через эндогенные опиоидные пептиды. Основным лигандом, действующим на μ-опиоидные рецепторы, является эндоморфин, эффектами которого являются антиноцицептивное, противокашлевое, эйфорическое действие, снижение активности желудочно-кишечного тракта и респираторной функции, а также способность вызывать миоз, брадикардию, гипотермию и каталепсию. Лигандом, действующим на опиоидные κ-рецепторы, является динорфин, который проявляет антиноцицептивное, антидепрессивное, седативное, противозудное и диуретическое действие. И основным агентом, действующим на опиоидные δ-рецепторы, является энкефалин, который проявляет антиноцицептивное, антидепрессивное, анксиолитическое, противокашлевое действие [44].

Опиоиды были признаны как модуляторы эмоциональных процессов и настроения. Возможно, что дисфункция эндогенной опиоидной системы может играть роль в патогенезе депрессии [18, 31].

Эта гипотеза основывалась на том, что опиоидные рецепторы и эндорфины высоко сконцентрированы в лимбической и гипоталамической области и взаимодействуют с моноаминергической системой. Поэтому можно предположить, что действие антидепрессантов, увеличивающих доступность норадреналина и серотонина через ингибирование обратного захвата обоих моноаминов, приводит к активации опиоидных путей [39, 44].

Доклинические исследования также показывают сильную корреляцию между актива­цией опиоидных μ- и δ-рецепторов и увеличением активности серотонинергических и допаминергических путей, тогда как нарушения уровней β-эндорфина у депрессивных пациентов были связаны со специфическими клиническими симптомами, такими как сильная тревожность, фобия и обсессивно-компульсивное расстройство [55]. Функциональная низкоуровневая регуляция и/или десенсибилизация μ-опиоидных рецепторов в дорсальном роге спинного мозга (но не значительное уменьшение их числа), наблюдается при развитии различных невропатий [43].

Было показано, что уровни β-эндорфина сыворотки (эндогенный опиоидный пептид, который связывается с опиоидными μ- и δ-рецепторами) были значительно повышены у пациентов с депрессией после лечения некоторыми антидепрессантами. Сообщалось также, что уровни плазменного β-эндорфина повышаются у пациентов после электросудорожного шока, использующегося для лечения депрессии [31, 39]. Другие данные показали, что долгосрочное лечение ТЦА увеличивает уровни энкефалинов [10, 18].

Увеличенная плотность опиоидных μ-рецепторов наблюдалась в лобной и височной коре, а также в хвостатом ядре головного мозга лиц, пострадавших от самоубийства. С другой стороны, агонисты опиоидных μ-рецепторов оксикодон и оксиморфон улучшали настроение у больных с резистентной к лечению большой депрессии [15].

Таким образом, было предположено, что антиноцицептивные и антидепрессивные действия некоторых антидепрессантов могут определяться не только блокированием обратного захвата моноаминов, но и активацией эндогенной опиоидной системы. Признак причастности эндогенной опиоидной системы к эффектам некоторых антидепрессантов (ТЦА, СИОЗСиН) подтверждался блокированием их антидепрессивных и антиноцицептивных действий антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном [10].

Действие антидепрессантов на опиоидную систему

вверх

Сведения о механизмах анальгетического действия антидепрессантов носят противоречивый характер. Было установлено, что болеутоляющий эффект ТЦА развивается быстрее, чем антидепрессивный, – в течение недели или менее от начала терапии ТЦА и при использовании относительно небольших доз. Существует мнение, что анальгетический эффект ТЦА обусловлен рядом механизмов, как центральных, так и периферических. Опиоидергические эффекты ТЦА могут являться первичным звеном в формировании их антиноцицептивного действия. Длительное применение антидепрессантов может изменять плотность опиоидных рецепторов и увеличивать содержание опиоидов в некоторых структурах мозга [3]. Многие исследования показали, что антиноцицептивные эффекты TЦA полностью изменяются антагонистами опиоидных рецепторов, в особенности налоксоном, и усиливаются ингибиторами энкефалиназы [37, 45].

Также было показано, что опиоидная система вовлечена в этиологию депрессии, и некоторые преклинические и клинические данные позволяют предположить, что опиоиды обладают подлинным антидепрессивным эффектом [9, 20]. Агонист опиоидных µ-рецепторов трамадол, обладающий также свойствами ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина, показал антидепрессивный эффект, сопоставимый с таковым венлафаксина [32, 50].

Антидепрессивный эффект всех антидепрессантов задерживается по крайней мере на 2 недели от начала их приема при лечении депрессии, хотя они и взаимодействуют с нейронными целями и увеличивают уровни моноаминов в синаптической щели с первых часов приема. Предполагается, что отсроченный эффект антидепрессантов может быть связан с адаптацией эндогенной опиоидной системы; в частности, опиоидные μ- и δ-рецепторы могут участвовать в этих механизмах [15].

Результаты исследования P. Onali et al. (2010) показывают, что TЦA дифференцированно регулируют опиоидные рецепторы, действуя как их агонисты, способствуя возникновению дополнительных терапевтических и/или побочных эффектов. В данном исследовании было продемонстрировано, что широко используемые TЦА, такие как амоксапин, амитриптилин, нортриптилин, дезипрамин и имипрамин, проявляют прямую активность агониста в отношении различных подтипов опиоидных рецепторов. Амоксапин, антидепрессант с быстрым началом терапевтического действия с атипическими нейролептическими свойствами, избирательно связывается с опиоидными δ-рецепторами, тогда как амитриптилин, нортриптилин, дезипрамин и имипрамин показали высокую селективность к κ-рецепторам и относительно низкую афинность к µ-рецепторам. Подобный механизм действия антидепрессантов может способствовать их антиноцицептивному действию, и этот анальгезирующий эффект блокируется антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном, что было продемонстрировано на моделях боли у животных [37].

Установлено существование тесной связи между пресинаптическими тормозными α2-адрено­рецепторами (на которые действуют некоторые ТЦА, миртазапин и миансерин) и опиоидными μ-рецепторными путями, активность которых может изменяться под длительным воздействием антидепрессантов, в частности дезипрамина [21].

Также возможно, что агонисты опиоидных рецепторов, особенно δ-рецепторов, могут проявлять антидепрессивную активность [14, 37].

Результаты многих исследований показали, что активация опиоидных δ-рецепторов способна активировать нейрогенез и запускать нейропротективные механизмы. На молекулярном уровне эти нейротрофические эффекты амитриптилина и амоксапина возникают посредством подавления образования циклического АМФ и индукции фосфорилирования сигнальных молекул через сигнальные пути киназ ERK1/29 и (PI3K)/Akt10 вследствие активации опиоидных δ- и κ-рецепторов [37].

9 Extracellular signal-regulated kinase ½.10 Phosphatidylinositol-3 kinase.

В исследовании A. İnal et al. (2016) на модели животных было показано, что антиноцицептивный эффект антидепрессанта миртазапина значительно уменьшался после введения антагониста опиоидных рецепторов налоксона. Это позволяет предположить, что болеутоляющий эффект миртазапина частично обусловлен прямым влиянием на опиоидные рецепторы [28]. Также было показано, что миртазапин может уменьшать проявления абстиненции у пациентов с опиоидной зависимостью [49].

В другом исследовании P. Sikka et al. (2012) на модели животных была обнаружена антиноцицептивная активность миртазапина (в дозе 5 и 7 мг/кг), флуоксетина (в дозе 5 и 10 мг/кг) и венлафаксина (в дозе 40 и 50 мг/кг). Эффект всех этих препаратов был блокирован налоксоном. В то же время антидепрессант эсциталопрам не проявлял антиноцицептивной активности ни при каких дозах [22].

По данным S. Schreiber et al. (2002), антиноцицептивный эффект миртазапина главным образом связан с воздействием его на опиоидные μ- и κ3-рецепторы, а эффект венлафаксина – с воздействием на μ-, κ1-, κ3- и δ-подтипы опиоидных рецепторов. Этот профиль воздействия данных антидепрессантов, как полагают авторы, может также объяснять их значительную эффективность при лечении тяжелых депрессий, в отличие от других антидепрессантов, у которых опиоидная активность отсутствует [46]. Воздействие венлафаксина на опиоидные μ-, κ- и δ-рецепторы также было подтверждено и в других исследованиях [7, 52].

Антидепрессант флуоксетин из группы СИОЗС – наиболее часто используемый препарат в клинической практике для лечения депрессии. Также сообщалось, что флуоксетин может проявлять и антиноцицептивные свойства в контексте эмоциональных нарушений, которые не очень характерны для данной группы препаратов [6, 22]. Как полагают, антиноцицептивный эффект флуоксетина может быть опосредован его воздействием на опиоидные μ-рецепторы [34].

Лечение флуоксетином крыс линии Zucker, страдающих ожирением, на протяжении 2 недель приводило к статистически значимому по сравнению с контрольной группой увеличению плотности нейронов, экспрессирующих опиоидные μ-рецепторы в нескольких гипоталамических областях, париетальной и лобной коре, миндалине, перегородке, зубчатой извилине и хвостатом ядре. Повышенная экспрессия опиоидных μ-рецепторов в центральных ядрах миндалины предполагает снижение уровня опиоидергической активности, которая может быть вовлечена в анорексигенное действие флуоксетина [41].

Некоторые из этих областей, такие как префронтальная кора, миндалина и средний таламус, составляют лимбико-таламо-кортикальные круги, патологическое функционирование которых поддерживает познавательные и эмоциональные нарушения при депрессии. Есть признаки того, что опиоидная система модулирует серотонинергическую и норадренергическую трансмиссию, по крайней мере в некоторых областях этих нейроанатомических кругов при депрессии [15].

Также сообщалось об анальгезирующем действии флуоксетина в лечении диабетической полинейропатии и мигрени. Причем антиноцицептивное действие флуоксетина наблюдалось при более низкой дозе, чем необходимо для достижения антидепрессивного эффекта. Поэтому воздействие флуоксетина на опиоидные μ-рецепторы может играть важную роль в его антиноцицептивном действии [29].

В исследовании C. Vilpoux et al. (2002) на модели животных было показано воздействие антидепрессантов пароксетина, ребоксетина и моклобемида после трехнедельного лечения на опиоидные μ-рецепторы и только моклобемида – на опиоидные δ-рецепторы [15]. Антиноцицептивное действие пароксетина на модели животных значительно подавлялось введением налоксона [42].

Показана способность сертралина влиять на опиоидные μ-рецепторы в различных областях головного мозга и в особенности – в амигдалах [13].

Введение флувоксамина животным вызывало дозозависимый антиноцицептивный эффект, который не подавлялся налоксоном. Хотя на втором этапе введения флувоксамина вместе с агонистами опиоидных рецепторов он потенцировал их анальгетическое действие, авторы исследования пришли к выводу, что антиноцицептивное действие флувоксамина опосредуется неопиоидными механизмами [51].

При внутрибрюшинном введении животным антидепрессанта миансерина был выявлен его дозозависимый антиноцицептивный эффект, блокируемый налоксоном, что указывает на возможную причастность опиоидных механизмов к действию препарата. В дальнейшем было показано значительное взаимодействие миансерина с опиоидными κ1-, κ3- и μ-рецепторами [48].

В другом исследовании показана высокая афинность к опиоидным κ-рецепторам миансерина, непосредственно активизирующего их (в 12 раз большая, чем к опиоидным μ-рецепторам, и в 18 раз большая, чем к опиоидным δ-рецепторам) [38].

В естественных условиях тразодон антагонистически реагирует с серотониновыми рецепторами в лобной коре, подобно миансерину. Кроме того, как было показано, что тразодон способен связываться с опиоидными рецепторами, но только при более высоких концентрациях, чем необходимые для взаимодействия с серотониновыми рецепторами. На мышиных моделях тразодон вызывал значительный антиноцицептивный эффект посредством воздействия на опиоидные μ1- и μ2-рецепторы и значительно меньший – при воздействии на δ- и κ-рецепторы. При этом антиноцицепция, вызванная тразодоном, блокируется налоксоном [48, 52]. Эти результаты объясняют эффективное клиническое применение тразодона в лечении некоторых болевых синдромов, а также в программах опиоидной и алкогольной детоксикации, но ставит вопросы относительно возможной «косвенной» опиоидной зависимости, вызванной самим тразодоном [52].

Данные о тианептине свидетельствуют о том, что препарат является полным агонистом опиоидных μ- и δ-рецепторов, хотя и с более низкой афинностью. И напротив, тианептин не показал активности к опиоидным κ-рецепторам (как у человека, так и у животных) [50, 53]. Селективные μ-агонисты обычно вызывают эйфорию, которая может способствовать антидепрессивному эффекту тианептина [53].

Опиоидные μ-рецепторы представляют собой трансмембранные рецепторы, связанные с G-белками, имеющие сродство к эндогенным опиоидным пептидным нейротрансмиттерам и синтетическим опиатам (например, морфин, героин). Этот рецептор человека кодируется геном OPRM1, который расположен на хромосоме 6q24-q25. В исследовании H.A. Garriock et al. (2010) показано, что активность гена опиоидного μ-рецептора OPRM1 была ассоциирована с ответом на лечение депрессии циталопрамом. Как было показано, пациенты с тяжелым депрессивным расстройством, которые не реагируют на лечение антидепрессантами, проявляли более низкий связывающий потенциал для опиоидного μ-рецептора в сравнении с пациентами, которые ответили на лечение [8].

Несмотря на то, что большинство упомянутых исследований проводилось на животных моделях, данные о возможном воздействии некоторых антидепрессантов на опиоидные рецепторы можно суммировать следующим образом (табл. 2).

Таблица 2. Воздействие антидепрессантов на опиоидные рецепторы

Анти­депрес­санты

Опиоидные рецепторы

Ссылки

μ (мю)

κ (каппа)

δ (дельта)

Амитриптилин

+

+/-

-

37

Имипрамин

+

+/-

-

37

Дезипрамин

+

+/-

-

21, 37

Нортриптилин

+

+/-

-

37

Амоксапин

-

-

+

37

Миртазапин

+

+

-

22, 28, 46

Миансерин

+

+

+/-

38, 48

Тразодон

+

+/-

+/-

48, 52

Венлафаксин

+

+

+

7, 22, 46, 52

Тианептин

+

-

+

50, 53

Моклобемид

+

-

+

15

Ребоксетин

+

-

-

15

Флуоксетин

+

-

-

22, 29, 34, 41

Пароксетин

+

-

-

15, 42

Сертралин

+

-

-

13

Циталопрам

+

-

-

8

Флувоксамин

-

-

-

51

Эсциталопрам

-

-

-

22

Примечания: (+) – значительное воздействие; (+/-) – слабое воздействие; (-) – нет воздействия.

 

Выводы

вверх

Действие антидепрессантов при лечении депрессии, хронического болевого синдрома и других патологий не ограничивается только влиянием на обмен моноаминов в ЦНС. Некоторые антидепрессанты могут иметь специфические механизмы действия. Например, амитриптилин, милнаципран и тианептин могут блокировать глутаматные NMDA-рецепторы, что важно для улучшения нейропластичности мозга и уменьшения когнитивных нарушений. Амитриптилин и тианептин способны проявлять свойства блокатора натриевых каналов и ингибировать обратное поглощение аденозина, что усиливает их антиноцицептивные свойства и обусловливает противосудорожную активность.

Вероятно, σ1-рецепторы играют значительную роль в терапевтическом механизме некоторых СИОЗС, что дает им определенное преимущество над другими препаратами этого класса веществ в лечении неврологических и психических заболеваний. Антидепрессанты данной группы, в особенности флувоксамин, способны увеличивать активность фактора роста нервов (NGF) и усиливать нейропластичность посредством образования нейротрофического фактора (BDNF), снижая тем самым когнитивные нарушения при многих психических заболеваниях, а также уменьшая выраженность обсессивно-компульсивной и тревожной симптоматики.

Большинство антидепрессантов прямо (как агонисты одного или нескольких подтипов опиоидных рецепторов) или опосредованно (через влияние моноаминов) способны влиять на эндогенную опиоидную систему ЦНС. Воздействующие на опиоидные структуры антидепрессанты могут иметь как дополнительные (антиноцицептивные, антидепрессивные, антиабстинентные, нейропротективные) терапевтические свойства, так и возможные дополнительные отрицательные эффекты (вызывать зависимость, синдром отмены, неспеци­фические реакции и побочные действия), свойственные опиоидергическим препаратам.

В двойных слепых исследованиях эффективность известных антидепрессантов при лечении легкой и умеренной депрессии практически была равной активности амитриптилина. Однако некоторые антидепрессанты (ТЦА, СИОЗСиН) оказались эффективнее других при лечении тяжелых типов депрессии и рефрактерной депрессии. При лечении болевого синдрома также не все антидепрессанты показали равную эффективность, а у некоторых такого свойства и не наблюдается, что отображено в рекомендациях EFNS. Не исключено, что свойства некоторых антидепрессантов влиять именно на опиоидные механизмы дает им превосходство над другими в лечении депрессии и болевого синдрома.

Возможной причиной сниженной способности реагировать на антидепрессанты может быть генетически детерминированный дефект эндогенной опиоидной системы, затрудняющий облегчение симптомов депрессии в ответ на введение антидепрессантов. Подобный механизм был описан H.A. Garriock et al. (2010) на примере циталопрама.

Необходимы дальнейшие исследования, которые могли бы показать степень и клиническое значение влияния антидепрессантов на опиоидную систему человека при лечении различных патологий, так как большинство таких исследований проводились на животных моделях.

Список литературы

1. Арбак Д.М. Опиоидные анальгетики в клинической медицине XXI в. / Д.М. Арбак, Г.Р. Абузарова, Г.С. Алексеева // Российский журнал боли. – 2014. – № 2. – C. 39-50.

2. Воробьева О.В. Нейрофармакологический потенциал сигма1-рецепторов – новые терапевтические возможности / О.В. Воробьева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2012. – Vol. 112 (10). – P. 51-56.

3. Макаров С.А. Антидепрессанты в лечении боли / С.А. Макаров, М.В. Чурюканов, В.В. Чурюканов // Российский журнал боли. – 2016. – № 3-4. – С. 74-84.

4. Медведев В.Э. Сигма-рецепторы: роль в лечении аффективных расстройств / В.Э. Медведев // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2012. – Т. 4 (2). – С. 105.

5. Петров В.И. Клиническая фармакология современных антидепрессантов / В.И. Петров, В.С. Сергеев // Лекарственный вестник. – 2007. – № 2. – C. 3-9.

6. Antinociceptive effects of fluoxetine in a mouse model of anxiety/depression / G. Hache, B.P. Guiard, Y. Le Dantec [et al.] // NeuroReport. – 2012. – Vol. 23. – P. 525-529.

7. Antidepressant-like effect of venlafaxine is abolished in µ-opioid receptor knockout mice / S. Ide, S. Fujiwara, M. Fujiwara [et al.] // J Pharmacol Sci. – 2010. – Vol. 114 (1). – P. 107-110.

8. Association of mu-opioid receptor variants and response to citalopram treatment in major depressive disorder / H.A. Garriock, M. Tanowitz, J.B. Kraft [et al.] // Am J Psychiatry. – 2010. – Vol. 167. – P. 565-573.

9. Berrocoso E. Cooperative opioid and serotonergic mechanisms generate superior antidepressant-like effects in a mice model of depression / E. Berrocoso, J.-A. Mico // International Journal of Neuropsychopharmacology. – 2009. – Vol. 12. – P. 1033-1044.

10. Berrocoso E. In Vivo Effect of Venlafaxine on Locus Coeruleus Neurons: Role of Opioid, α2-Adrenergic, and 5-Hydroxytryptamine1A Receptors / E. Berrocoso, J.-A. Mico // The journal of pharmacology and experimental therapeutics. – 2007. – Vol. 322, No. 1. – P. 101-107.

11. Brain and serum beta-endorphin concentrations in trazodone trea­ted rats / R. Jadrić, S. Hasić, E. Kiseljaković [et al.] // Biochemia Medica. – 2007. – Vol. 17 (1). – P. 79-84.

12. Cardiovascular side effects of newer antidepressants / A. Fernandez, S.E. Bang, K. Srivathsan, W.V.R. Vieweg // Anadolu Kardiyol Derg. – 2007. – Vol. 7. – P. 305-309.

13. Chen F. Chronic Antidepressant Treatment Causes a Selective Reduction of Opioid Receptor Binding and Functional Coupling to G Proteins in the Amygdala of Fawn-Hooded Rats / F. Chen, A.J. Lawrence // The journal of pharmacology and experimental therapeutics. – 2004. – Vol. 310, No. 3. – P. 1020-1026.

14. Dale E. Emergin mechanisms and treatments for depression beyond SSRI and SNRIs / E. Dale, B. Bang-Andersen, C. Sánchez // Biochemical Pharmacology. – 2015. – Vol. 95. – P. 81-97.

15. Differential effects of chronic antidepressant treatments on µ- and δ-opioid receptors in rat brain / C. Vilpoux, C. Carpentier, I. Leroux-Nicollet [et al.] // European Journal of Pharmacology. – 2002. – Vol. 443. – P. 85-93.

16. Djurovic D. Serum beta-endorphin level in patients with depression on fluvoxamine / D. Djurovic, J. Milic-Askrabic, N. Majkic-Singh // Farmaco. – 1999. – Vol. 54 (3). – P. 130-133.

17. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision / N. Attala, G. Cruccua, R. Barona [et al.] // European Journal of Neurology. – 2010. – Vol. 17. – P. 1113-1123.

18. Effect of tianeptine and fluoxetine on the levels of met-enkephalin and mrna encoding proenkephalin in the rat / M. Dziedzicka-Wasylewska, D. Dlaboga, K. Pierzchala-Koziec, Z. Rogóz // Journal of physiology and pharmacology. – 2002. – Vol. 53. – P. 117-126.

19. Effects of Antidepressants / [Edited by Dr. Ru-Band Lu]. – Croatia: Publisher INTECH, 2012. – 194 p.

20. Effects of fluoxetine administration on mu-opoid receptor immunostaining in the rat forebrain / J.M. de Gandarias, E. Echevarría, I. Acebes [et al.] // Brain Res. – 1999. – Vol. 30; 817 (1-2). – P. 236-40.

21. Effects of chronic desipramine treatment on alpha 2-adrenoceptors and mu-opioid receptors in the guinea pig cortex and hippocampus / C. Giaroni, L. Canciani, E. Zanetti [et al.] // Eur J Pharmacol. – 2008. – Vol. 579. – P. 116-125.

22. Evaluation of antinociceptive/analgesic activity of SSRIs (fluo­xetine and escitalopram) and atypical antidepressants (venlafaxine and mirtazapine): An experimental study / P. Sikka, S. Kaushik, S. Kapoor [et al.] // International Journal of Nutrition, Pharmacology, Neurological Diseases. – 2012. – Vol. 2, Issue 3. – P. 223-228.

23. Fluvoxamine increased glutamate release by activating both 5-HT 3 and sigma-1 receptors in prelimbic cortex of chronic restraint stress C57BL/6 mice / Y. Fu, S. Yu, X. Guo [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta. – 2012. – Vol. 1823. – P. 826-837.

24. Fluvoxamine alleviates ER stress via induction of sigma-1 receptor / T. Omi, H. Tanimukai, D. Kanayama [et al.] // Cell Death Dis. – 2014. – Vol. 5. – P. 1332.

25. Hashimoto K. Activation of sigma-1 receptor chaperone in the treatment of neuropsychiatric diseases and its clinical implication / K. Hashimoto // Journal of Pharmacological Sciences. – 2015. – Vol. 127. – P. 6-9.

26. Howland R.H. Therapeutic armamentarium for treating depression / R.H. Howland // Postgrad. Med. – 2010. – Vol. 122 (4). – P. 63-93.

27. Hayashi T. Sigma-1 receptor: The novel intracellular target of neuropsychotherapeutic drugs / T. Hayashi // Journal of Pharmacological Sciences. – 2015. – Vol. 127. – P. 2-5.

28. İnal A. Antinociceptive effect of mirtazapine in rats with diabetic neuropathy / A. İnal, M. Büyükşekerci, H.B. Ulusoy // Arch. Neuropsychiatr. – 2016. – Vol. 53. – P. 11-14.

29. Kurlekar P.N. Study of the antinociceptive activity of fluoxetine and its interaction with morphine and naloxone in mice / P.N. Kurlekar, J.D. Bhatt // Indian J Pharmacol. – 2004. – Vol. 36, Issue 6. – P. 369-372.

30. Karpa K.D. Duloxetine Pharmacology: Profile of a Dual Monoamine Modulator / K.D. Karpa, J.E. Cavanaugh, J.M. Lakoski // CNS Drug Reviews. – 2002. – Vol. 8, No. 4. – P. 361-376.

31. Lutz P.-E. Opioid receptors: distinct roles in mood disorders / P.-E. Lutz, B.L. Kieffer // Trends Neurosci. – 2013. – Vol. 36 (3). – P. 195-206.

32. Neuronal and immunological basis of action of antidepressants in chronic pain – clinical and experimental studies / J. Mika, M. Zychowska, W. Makuch [et al.] // Pharmacological Reports. – 2013. – Vol. 65. – P. 1611-1621.

33. Maurice T. The pharmacology of sigma-1 receptors / T. Maurice, T.-P. Su // Pharmacology & Therapeutics. – 2009. – P. 12.

34. Manjunatha C.H. A comparative study of antinociceptive effect of fluoxetine with pentazocine in rodent model / C.H. Manjunatha, J.S. Ratnakar // International Journal of Basic & Clinical Pharmacology. – 2016. – Vol. 5, Issue 5. – P. 2267-2270.

35. Milnacipran inhibits glutamatergic N-Methyl-D-Aspartate receptor activity in Spinal Dorsal Horn Neurons / T. Kohno, M. Kimura, M. Sasaki [et al.] // Molecular Pain. – 2012. – Vol. 8. – P. 45.

36. Monoaminergic antidepressants in the relief of pain: potential thera­peutic utility of triple reuptake inhibitors (TRIs) / G. Hache, F. Coudore, A.M. Gardier, B.P. Guiard // Pharmaceuticals. – 2011. – Vol. 4. – P. 285-342.

37. Onali P. Direct agonist activity of tricyclic antidepressants at distinct opioid receptor subtypes / P. Onali, S. Dedoni, M.C. Olianas // The journal of pharmacology and experimental therapeutics. – 2010. – Vol. 332, No. 1. – P. 255-265.

38. Olianas M.C. The atypical antidepressant mianserin exhibits agonist activity at k-opioid receptors / M.C. Olianas, S. Dedoni, P. Onali // British Journal of Pharmacology. – 2012. – Vol. 167. – P. 1329-1341.

39. Opiates as antidepressants / E. Berrocoso, P. Sánchez-Blázquez, J. Garzón, J.A. Mico // Current Pharmaceutical Design. – 2009. – Vol. 15. – P. 1612-1622.

40. Pharmacology and therapeutic potential of sigma1 receptor li­gands / E.J. Cobos, J.M. Entrena, F.R. Nieto [et al.] // Current Neuro­phar­ma­cology. – 2008. – Vol. 6. – P. 344-366.

41. Portillo I.C.M.P. Fluoxetine alters mu opioid receptor expression in obese zucker rat extrahypothalamic regions / I.C.M.P. Portillo, J.M. Zumalabe, M.T. Macarulla // Intern. J. Neuroscience. – 2006. – Vol. 116. – P. 289-298.

42. Possible involvement of opioidergic and serotonergic mechanisms in antinociceptive effect of paroxetine in acute pain / E.N. Duman, M. Kesim, M. Kadioglu [et al.] // J Pharmacol Sci. – 2004. – Vol. 94. – P. 161-165.

43. Smith H.S. Opioids and Neuropathic Pain / H.S. Smith // Pain Physician. – 2012. – Vol. 15. – P. 93-110.

44. Saitoh A. Antidepressant-like effects of δ-opioid receptor agonists in animal models / A. Saitoh, M. Yamada // Current Neuropharmacology. – 2012. – Vol. 10. – P. 231-238.

45. Sawynok J. Antidepressants as analgesics: an overvriew of central and peripheral mechanisms of action / J. Sawynok, M.J. Esser, A.R. Reid // J. Psychiatry Neurosci. – 2001. – Vol. 26 (1I): 2. – P. 1-9.

46. Schreiber S. Venlafaxine and mirtazapine: different mechanisms of antidepressant action, common opioid-mediated antinociceptive effects–a possible opioid involvement in severe depression? / S. Schreiber, A. Bleich, C.G. Pick // Journal of Molecular Neuroscience. – 2002. – Vol. 18. – P. 143-149.

47. Stahl S.M. The sigma enigma: can sigma receptors provide a novel target for disorders of mood and cognition? / S.M. Stahl // J Clin Psychiatry. – 2008. – Vol. 69. – P. 1673-1674.

48. The effect of mianserin add-on, on the intensity of opioid withdrawal symptoms during detoxification program–a randomized, double blind, placebo controlled, prospective study / I. Herman, D. Shamir, R. Bar-Hamburger [et al.] // Addictive Behaviors. – 2005. – Vol. 30. – P. 1154-1167.

49. The atypical antidepressant mirtazapine attenuates expression of morphine-induced place preference and motor sensitization / S.M. Graves, A.L. Persons, J.L. Riddle, T.C. Napier // Brain Res. – 2012. – Vol. 1472. – P. 45-53.

50. The atypical antidepressant and neurorestorative agent tianeptine is a μ-opioid receptor agonist / M.M. Gassaway, M.-L. Rives, A.C. Kruegel [et al.] // Translational Psychiatry. – 2014. – Vol. 4. – P. 1-5.

51. The antinociceptive effect of fluvoxamine / S. Schreiber, M.M. Backer, J. Yanai, C.G. Pick // Eur. Neuropsychopharmacol. – 1996. – Vol. 6 (4). – P. 281-4.

52. The antinociceptive effect of trazodone in mice is mediated through both µ-opioid and serotonergic mechanisms / S. Schreiber, M.M. Backer, I. Herman [et al.] // Behavioural Brain Research. – 2000. – Vol. 114. – P. 51-56.

53. Tianeptine – A Clinical Review / P.V. More, P.V. More, K.S. Yadav, M. Gomes // BJ Kines-NJBAS. – 2016. – Vol. 8 (1). – Р. 33-40.

54. Williams N. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists / N. Williams, N. Calvey. – Wiley-Blackwell, 2008. – 357 р.

55. Yildiz A. Mechanism of Actions of Antidepressants: Beyond the Receptors / A. Yildiz, A.S. Gönül, L. Tamam // Bull Clin. Psychopharmacol. – 2002. – Vol. 12. – P. 194-200.

56. Yin X. Opioids in Depression: Not Quite There Yet / X. Yin, N. Guven, N. Dietis // UK Journal of Pharmaceutical and Biosciences. – 2015. – Vol. 3 (1). – P. 12-17.

57. Yasui Y. Potential Molecular Mechanisms on the Role of the Sigma-1 Receptor in the Action of Cocaine and Methamphetamine / Y. Yasui, T.-P. Su // Journal of Drug and Alcohol Research. – 2016. – Vol. 5. – P. 1-15.

Специфічні ефекти антидепресантів та їх вплив на опіоїдну систему: додаткові можливості

Р.В. Свістільнік, к.мед.н., кафедра неврології та нейрохірургії факультету післядипломної освіти Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова

У статті представлено аналіз сучасних даних про ефекти антидепресантів, не пов’язані з їхнім впливом на обмін моноамінів. Деяким антидепресантам можуть бути притаманні специфічні механізми дії, що відрізняють їх від інших представників цього класу препаратів і надають їм певні терапевтичні властивості. Показано, що такі механізми можуть бути опосередковані через глутаматергічні, аденозинові, σ (сигма) та інші рецептори, а також різні іонні канали. Останнім часом з’явилися дослідження, що показують прямий або опосередкований вплив деяких антидепресантів на ендогенні опіоїдні системи. Визначено, що деякі антидепресанти проявляють властивості агоністів опіоїдних рецепторів, що зумовлює їхні додаткові антиноцицептивні і антидепресивні властивості. Це дає їм певні переваги над іншими антидепресантами в лікуванні неврологічних і психіатричних захворювань.

Ключові слова: антидепресанти, опіоїдні рецептори, сигма-рецептори, механізми дії.

Specific effects of antidepressants and its influence on the opioid system: the additional opportunity

R.V. Svistilnik, PhD, department of Neurology, Faculty of Postgraduate Education, Vinnytsia National Pyrogov Memorial Medical University

In this article we represent the analysis of the modern data about effects of antidepressants, not related to its influence on monoamine metabolism. Some antidepressants can have specific mechanism of action that distinguish them from other representatives of this class of preparations and give them certain therapeutic properties. We have shown that these mechanisms can be mediated through glutamatergic, adenosines, sigma and other receptors, and also different ionic channels. Recently, studies have appeared that show the direct or indirect effects of some antidepressants on endogenous opioid systems. We have determined that some antidepressants exhibit the properties of opioid receptor agonists, which results in their additional antinociceptive and antidepressant properties. This gives them certain advantages over other antidepressants in the treatment of neurological and psychiatric diseases.

Keywords: antidepressants, opioid receptors, sigma-receptors, mechanism of action.

Our journal in
social networks:

Issues Of 2017 Year

Contents Of Issue 4 (45), 2017

  1. О.М. Радченко

  2. И.И. Топчий

  3. Э.В. Супрун

  4. М.Н. Вовченко, А.С. Исаева

  5. В.С. Андрух, В.Н. Андрух

  6. В.І. Вдовиченко, Т.В. Острогляд

  7. О.А. Яковлева

  8. Р.В. Свистильник

Contents Of Issue 3 (44), 2017

  1. Ю.С. Рудык

  2. Н.П. Копица

  3. С.А. Серик

  4. А.С. Исаева, В.И. Волков

  5. Э.В. Супрун

  6. В.А. Скибчик, С.Д. Бабляк, Г.В. Світлик

Contents Of Issue 2 (43), 2017

  1. Г.Д. Фадєєнко, О.В. Колеснікова

  2. К.А. Посохова

  3. В.І. Вдовиченко, Т.В. Острогляд

  4. Е.В. Супрун

  5. М.І. Загородний

  6. В.С. Андрух

  7. Э.В. Супрун, С.В. Терещенко

  8. О.В. Небильцова, Ж.О. Клімова, І.В. Бойко, О.І. Божнєва, О.В. Кулик, О.В. Кулик

Contents Of Issue 1 (42), 2017

  1. Б.Б. Бодревич, В.І. Вдовиченко, М.Т. Панасюк, І.В. Панасюк, Т.В. Острогляд

  2. О.М. Заліська, О.Б. Піняжко, Н.М. Максимович, О.В. Брездень, О.Я. Горбачевська, О.Б. Заліський, А.Г. Іринчина, С.Р. Готь

  3. Е.В. Супрун, І.С. Чекман, І.Ф. Бєленічев, Н.О. Горчакова, А.С. Свінціцький, М.І. Загородний, Б.С. Бурлака

  4. С.М. Стаднік