Статины: учет клинически значимого взаимодействия с другими препаратами при ведении пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями

¹ American Heart Association (AHA).

Лекарственным взаимодействием (ЛВ) называют фармакокинетическое или фармакологическое влияние одного препарата на другой, отличное от известных или ожидаемых эффектов каждого препарата в отдельности. ЛВ может привести к изменению лекарственной эффективности или токсичности одного или обоих взаимодействующих препаратов. Это проявляется изменениями таких фармакокинетических характеристик, как поглощение, распределение, метаболизм или выведение лекарств. На уровне фармакодинамики ЛВ проявляется, когда один препарат изменяет фармакологическое действие другого с аддитивным, синергическим или антагонистическим эффектами.

По оценкам, приблизительно 2,8% случаев госпитализаций являются прямым результатом ЛВ. Однако фактическая частота госпитализаций, вторичных по отношению к клинически значимым случаям ЛВ, вероятно, весьма недооценена, поскольку о проблемах, связанных с лекарствами, чаще сообщается как о побочных реакциях. Сложные исходные патологические состояния также могут затруднить распознавание ЛВ, что вносит дополнительный вклад в снижение зарегистрированной заболеваемости. Степень общего клинического эффекта ЛВ может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Таким образом, не все случая ЛВ требуют модификации терапии. Изменчивость клинической значимости ЛВ зависит как от лекарственно-специфических, так и от пациент-специфических факторов.

Лекарственно-специфические факторы включают индивидуальные фармакокинетические характеристики каждого из вовлеченных в ЛВ препаратов, например:

• аффинность связывания;
• период полувыведения [T_1/2];
• доза препарата;
• сывороточная концентрация;
• время и последовательность введения;
• длительность терапии.

Пациент-специфические факторы включают:

• возраст, пол, образ жизни;
• генетические полиморфизмы, обусловливающие различия в экспрессии или активности фермента;
• ухудшение метаболизма препаратов вследствие патологии (например, печеночной, почечной или сердечной недостаточности);
• предрасположенность к различиям в эффективности или безопасности (например, непереносимость статинов у пациентов с миопатией в анамнезе).

Целью создания данного документа было рассмотрение основных видов ЛВ, фармакологических различий между различными статинами, а также значимых ЛВ статинов с некоторыми препаратами для лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Рекомендации, сформулированные на основе данных клинических испытаний, описаний клинических случаев, указаний по применению препаратов, исследований фармакокинетики, призваны помочь врачам оптимизировать ведение пациентов с учетом таких ЛВ и свести к минимуму нежелательные эффекты. Краткое изложение данных и конкретные рекомендации по клиническому ведению пациентов с учетом обсуждаемых ЛВ приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Взаимодействие статинов с препаратами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Взаимо­­дей­ствующий препарат	Статин	Эффект	Степень взаимо­действия	Рекомендации
Амиодарон	Лова­статин	Усиление действия статина / повышение риска миотоксичности	Незначительная Увеличение в 1,8 раза ППК для ловастатина	Рассмотреть возможность применения комбинации
	Симва­статин	Усиление действия статина / повышение риска миотоксичности	Незначительная Увеличение в 1,8 раза ППК для ловастатина	Рассмотреть возможность применения комбинации
Амлодипин	Лова­статин	Усиление действия статина / повышение риска миотоксичности	Незначительная	Рассмотреть возможность применения комбинации
	Симва­статин	Усиление действия статина / повышение риска миотоксичности	Незначительная Увеличение в 1,8 раза ППК для ловастатина	Рассмотреть возможность применения комбинации
Кониваптан	Лова­статин	Повышение концентрации ловастатина из-за снижения его метаболизма Повышение риска миотоксичности	Умеренная Увеличение в 3 раза ППК для ловастатина	Комбинация потенциально опасна
	Симва­статин	Повышение концентрации симвастатина из-за снижения его метаболизма Повышение риска миотоксичности	Умеренная Увеличение в 3 раза ППК для симвастатина	Комбинация потенциально опасна
Колхицин	Аторва­статин	Усиление действия статина или колхицина / повышение риска миотоксичности	Варьирует	Рассмотреть возможность применения комбинации
	Флува­статин			Применение комбинации целесо­образно
	Лова­статин			Применение комбинации целесо­образно
	Питава­статин			Применение комбинации целесо­образно
	Права­статин			Рассмотреть возможность применения комбинации
	Розува­статин			Применение комбинации целесо­образно
	Симва­статин			Рассмотреть возможность применения комбинации
Циклоспорин/такролимус/эверолимус/сиролимус*	Аторва­статин	Усиление действия статина посредством различных механизмов Повышение риска миотоксичности	Тяжелая 6-15-кратное увеличение ППК для аторвастатина	Рассмотреть возможность применения комбинации
	Флува­статин		Умеренная 2-4-кратное увеличение ППК для флувастатина	Рассмотреть возможность применения комбинации
	Лова­статин		Тяжелая 5-20-кратное увеличение ППК для ловастатина	Комбинация потенциально опасна
	Питава­статин		Серьезная 5-кратное увеличение ППК для питавастатина	Комбинация потенциально опасна
	Права­статин		Серьезная 5-10-кратное увеличение ППК для правастатина	Комбинация потенциально опасна
	Розува­статин		Серьезная 7-кратное увеличение ППК для розувастатина	Комбинация потенциально опасна
	Симва­статин		Серьезная 6-8-кратное увеличение ППК для симвастатина	Комбинация потенциально опасна
Дигоксин	Аторва­статин	Повышение уровня дигоксина	Незначительная Увеличение ППК в 1,2 раза	Применение комбинации целесо­образно
Дилтиазем	Аторва­статин	Усиление действия статина / повышение риска миотоксичности	Незначительная Увеличение на 51% ППК для аторвастатина	Применение комбинации целесо­образно
	Лова­статин	Повышение концентрации ловастатина из-за снижения его метаболизма Повышение риска миотоксичности	Средняя Увеличение ППК для ловастатина в 3,6 раза	Рассмотреть возможность применения комбинации
	Симва­статин	Повышение концентрации симвастатина из-за снижения его метаболизма Повышение риска миотоксичности	Средняя Увеличение ППК для ловастатина в 4,6 раза	Рассмотреть возможность применения комбинации
Дронедарон	Лова­статин	Повышение концентрации ловастатина из-за снижения его метаболизма Усиление действия статина / повышение риска миотоксичности	Точных данных нет, но, вероятно, такая же, как для симвастатина – увеличение ППК в 3,9 раза	Рассмотреть возможность применения комбинации
	Симва­статин	Повышение концентрации симвастатина из-за снижения его метаболизма Усиление действия статина / повышение риска миотоксичности	Умеренная Увеличение ППК для симвастатина в 3,9 раза	Рассмотреть возможность применения комбинации
Фенофибрат / фенофибриновая кислота	Аторва­статин	Потенциальное увеличение миотоксичности	Весьма незначительная Увеличение ППК для аторвастатина в 1,0 раза	Применение комбинации целесо­образно
	Флува­статин		Точных данных нет, но, вероятно, незначительная
	Лова­статин		Точных данных нет, но, вероятно, незначительная
	Питава­статин		Весьма незначительная Увеличение ППК для питавастатина в 1,2 раза
	Розува­статин		Весьма незначительная Увеличение ППК для розувастатина в 1,1 раза
	Симва­статин		Весьма незначительная Увеличение ППК для симвастатина в 1,1 раза При одновременном приеме увеличение в 1,05 раза
Гемфиброзил	Аторва­статин**	Повышение концентрации статина из-за снижения его метаболизма Повышение риска миотоксичности	Незначительная Увеличение ППК для аторвастатина в 1,4 раза	Рассмотреть возможность применения комбинации
	Лова­статин		Умеренная Увеличение ППК для ловастатина в 2-3 раза	Комбинации следует избегать
	Питава­статин**		Незначительная Увеличение ППК для питавастатина в 1,5 раза	Рассмотреть возможность применения комбинации
	Права­статин		Умеренная Увеличение ППК для правастатина в 2 раза	Комбинации следует избегать
	Розува­статин**		Незначительная Увеличение ППК для розувастатина в 1,6-1,9 раза	Рассмотреть возможность применения комбинации
	Симва­статин		Умеренная Увеличение ППК для симвастатина в 2-3 раза	Комбинации следует избегать
Ранолазин	Лова­статин	Усиление действия статина / повышение риска миотоксичности	Точных данных нет, но, вероятно, такая же, как для симвастатина – увеличение ППК в 1,9 раза	Рассмотреть возможность применения комбинации
	Симва­статин	Усиление действия статина / повышение риска миотоксичности	Незначительная Увеличение ППК для симвастатина в 1,9 раза	Рассмотреть возможность применения комбинации
Тикагрелор	Аторва­статин	Усиление действия статина / повышение риска миотоксичности	Незначительная Увеличение ППК в 1,4 раза	Применение комбинации целесо­об­разно
	Лова­статин	Повышение концентрации ловастатина из-за снижения его метаболизма Повышение риска миотоксичности	Точных данных нет, но, вероятно, такая же, как для симвастатина Умеренная Увеличение ППК в 2-3 раза	Рассмотреть возможность применения комбинации
	Симва­статин	Повышение концентрации симвастатина из-за снижения его метаболизма Повышение риска миотоксичности	Умеренная Увеличение ППК в 2-3 раза	Рассмотреть возможность применения комбинации
Верапамил	Лова­статин	Повышение концентрации ловастатина из-за снижения его метаболизма Повышение риска миотоксичности	Умеренная Увеличение ППК в 3,6 раза	Рассмотреть возможность применения комбинации
	Симва­статин	Повышение концентрации симвастатина из-за снижения его метаболизма Повышение риска миотоксичности	Умеренная Увеличение ППК в 2,5 раза	Рассмотреть возможность применения комбинации
Варфарин	Флува­статин	Увеличение МНО / потенциальный рост риска кровотечений	Варьирует	Комбинация может применяться
	Лова­статин	Увеличение МНО / потенциальный рост риска кровотечений	Варьирует	Комбинация может применяться
	Розува­статин	Увеличение МНО / потенциальный рост риска кровотечений	Варьирует	Комбинация может применяться
	Симва­статин	Увеличение МНО / потенциальный рост риска кровотечений	Изменение МНО до 30%	Комбинация может применяться

Примечания: ППК – площадь под кривой зависимости концентрации от времени; МНО – международное нормализованное отношение. Cтепень лекарственного взаимодействия определяется увеличением ППК: незначительная – в 1,25-2 раза; умеренная – от 2 до 4,9 раз; тяжелая – в 5 раз и более. * Данные об изменениях величины ППК для статина на основе сообщений о циклоспорине. Данные по такролимусу, эверолимусу и сиролимусу ограничены. ** Использование комбинации рекомендовано только тогда, когда другие варианты исчерпаны.

 

Таблица 2. Клинические рекомендации по ведению пациентов с учетом взаимодействия статинов с другими препаратами*

Взаимодействующий препарат	Статин	Клинические рекомендации
Амиодарон	Ловастатин	Ограничить дозу ловастатина до 40 мг в сутки
	Симвастатин	Ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки
Амлодипин	Ловастатин	Ограничить дозу симвастатина и ловастатина до 20 мг в сутки
	Симвастатин
Колхицин	Аторвастатин	При использовании комбинации рекомендован тщательный мониторинг миотоксичности
	Флувастатин
	Ловастатин	Избегать применения комбинации
	Питавастатин	Применение комбинации допустимо по клиническим показаниям, если нельзя использовать фенофибрат (или фенофибриновую кислоту); дополнительные указания – см. рисунок
	Правастатин	Избегать применения комбинации
	Розувастатин	Применение комбинации допустимо по клиническим показаниям, если нельзя использовать фенофибрат (или фенофибриновую кислоту); дополнительные указания – см. рисунок
	Симвастатин	Избегать применения комбинации
Кониваптан	Ловастатин	Избегать использования комбинации
	Симвастатин
Циклоспорин/такролимус/эверолимус/сиролимус	Аторвастатин	Ограничить дозу аторвастатина до 10 мг в сутки
	Флувастатин	Ограничить дозу флувастатина до 40 мг в сутки
	Ловастатин	Избегать использования комбинации
	Питавастатин
	Правастатин	Ограничить дозу правастатина до 40 мг в сутки
	Розувастатин	Ограничить дозу розувастатина до 5 мг в сутки
	Симвастатин	Избегать использования комбинации
Дилтиазем	Ловастатин	Ограничить дозу ловастатина до 20 мг в сутки
	Симвастатин	Ограничить дозу симвастатина до 10 мг в сутки
Дронедарон	Ловастатин	Ограничить дозу ловастатина до 10 мг в сутки
	Симвастатин	Ограничить дозу симвастатина до 10 мг в сутки
Гемфиброзил	Аторвастатин	Применение комбинации допустимо по клиническим показаниям, если нельзя использовать фенофибрат (или фенофибриновую кислоту); дополнительные указания – см. рисунок
	Ловастатин	Избегать применения комбинации
	Питавастатин	Применение комбинации допустимо по клиническим показаниям, если нельзя использовать фенофибрат (или фенофибриновую кислоту); дополнительные указания – см. рисунок
	Правастатин	Избегать применения комбинации
	Розувастатин	Применение комбинации допустимо по клиническим показаниям, если нельзя использовать фенофибрат (или фенофибриновую кислоту); дополнительные указания – см. рисунок
	Симвастатин	Избегать применения комбинации
Ранолазин	Ловастатин	Применение комбинации допустимо по клиническим показаниям, если в качестве альтернативы нельзя использовать статин, не метаболизирующийся с помощью CYP3A4. Однако доза ловастатина или симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки
	Симвастатин
Такролимус	Аторвастатин	Ограничить дозу аторвастатина до 10 мг в сутки
	Флувастатин	Ограничить дозу флувастатина до 40 мг в сутки
	Ловастатин	Избегать использования комбинации
	Питавастатин
	Правастатин	Ограничить дозу правастатина до 40 мг в сутки
	Розувастатин	Ограничить дозу розувастатина до 5 мг в сутки
	Симвастатин	Избегать использования комбинации
Тикагрелор	Аторвастатин	Использование комбинации допустимо без ограничения дозы
	Ловастатин	Ограничить дозу ловастатина до 40 мг в сутки
	Симвастатин	Ограничить дозу симвастатина до 40 мг в сутки
Верапамил	Ловастатин	Ограничить дозу ловастатина до 20 мг в сутки
	Симвастатин	Ограничить дозу симвастатина до 10 мг в сутки

Примечания: CYP – цитохром P. Фенофибрат (или фенофибриновая кислота) – фибрат, которому следует отдавать предпочтение при использовании в комбинации со статинами. * Не отображенные в таблице взаимодействия статинов с другими препаратами считаются клинически незначимыми.

 

Лекарственные взаимодействия с участием ферментов системы CYP450

вверх

Гены надсемейства CYP450 кодируют ряд окислительных ферментов, участвующих в биосинтезе ряда физиологически важных соединений (например, стероидов и жирных кислот), а также в метаболизме лекарственных средств и других экзогенных химических веществ. В зависимости от их роли в метаболизме ферменты разделены на семейства и подсемейства.

Большинство ферментов CYP450 экспрессируется в печени, некоторые в значительных концентрациях присутствуют в желудочно-кишечном тракте, почках и других органах. Основная роль ферментов CYP450 в метаболизме лекарственных препаратов – детоксикация и облегчение выведения из организма, хотя иногда в ходе этого процесса могут возникать токсичные промежуточные продукты. Хотя в организме человека были выделены > 50 различных CYP450 ферментов, лишь немногие (например, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5) ответственны за метаболизм большинства доступных медицинских препаратов. Из них CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 играют существенную (а CYP2C8 – незначительную) роль в метаболизме статинов.

ЛВ с участием системы фермента CYP450 обычно классифицируется как ингибирование или индукционное взаимодействие. Ингибирование фермента может произойти в результате прямой конкуренции субстратов за доступные участки связывания, уменьшения ферментативной активности или обоих этих процессов. Ингибирование фермента обычно происходит вскоре после введения в организм взаимодействующего препарата. Прямая конкуренция – наиболее распространенный механизм ЛВ, она часто имеет место, когда одно лекарственное средство обладает более высокой аффинностью связывания с ферментом или присутствует в значительно большей концентрации, чем конкурирующий субстрат. В противоположность этому, некоторые лекарственные средства могут необратимо связываться с ферментом, не допуская тем самым его участия в последующих метаболических реакциях. Независимо от базового механизма, ингибирование фермента приводит к увеличению концентрации в сыворотке крови одного или обоих препаратов. В случае ЛВ статинов результатом чаще всего является повышение концентрации статина в сыворотке крови.

Индукция фермента происходит, когда субстрат повышает активность фермента CYP450. Обычно это является результатом повышенной экспрессии генов, часто путем активации факторов транскрипции – ядерных рецепторов (например, конститутивного андростан-рецептора или прегнан-Х-рецептора). Реже механизм включает усиление трансляции мРНК и ингибирование деградации протеина. Индукторы часто увеличивают активность CYP450 ферментов, участвующих в альтернативных путях метаболизма, хотя некоторые из них могут индуцировать их собственный метаболизм. В отличие от ингибирования ферментов, максимальный эффект индукции часто задерживается на несколько дней (до нескольких недель), так как для очевидных изменений в экспрессии генов необходимо определенное время. Индукторы ферментной системы CYP450 менее распространены. Ни один из препаратов, включенных в этот обзор, не связан с индукцией CYP450 фермента, однако врачи должны быть осведомлены о таком механизме, поскольку он может иметь место при лечении сопутствующих заболеваний.

Лекарственные взаимодействия с участием Р-гликопротеина

вверх

Р-гликопротеин, также известный как белок, ассоциированный со множественной лекарственной устойчивостью-1, относится к надсемейству ассоциированных с мембранами АТФ-связывающих кассетных транспортеров. Как и другие представители этого класса, Р-гликопротеин использует АТФ для активного «перекачивания» субстрата через мембрану во внеклеточное пространство, часто против градиента концентрации. Экспрессия P-гликопротеина происходит преимущественно в желудочно-кишечном тракте, печени, почках и головном мозге, где он играет важную роль в утилизации лекарственных средств. В желудочно-кишечном тракте Р-гликопротеин препятствует пероральной абсорбции лекарственных препаратов, секретируя субстраты в просвет кишечника. В почках и печени он способствует секреции субстратов в мочу и желчь соответственно, в центральной нервной системе имеет решающее значение для поддержания гематоэнцефалического барьера.

Как и в случаях с ферментами системы CYP450, взаимодействия с участием Р-гликопротеина могут быть широко классифицированы как ингибирование или индукционные взаимодействия. Конкурентное ингибирование – наиболее распространенный механизм, с помощью которого субстраты ингибируют Р-гликопротеин, но механизмы, включающие регулирование АТФ, также могут играть определенную роль. Последствия ингибирования Р-гликопротеина во многом зависят от локализации взаимодействия. В желудочно-кишечном тракте это приводит к повышенной биодоступности лекарственных средств, в печени и почках – к снижению элиминации препаратов, в головном мозге – к увеличению проникновения в центральную нервную систему. Как и в случае с ферментами CYP450, индукция обычно включает усиление экспрессии генов. Факторы транскрипции, повышающие экспрессию ферментов CYP450 (например, конститутивный андростан-рецептор и прегнан-Х-рецептор), также усиливают экспрессию Р-гликопротеина. По различным сообщениям, аторвастатин, ловастатин, питавастатин и симвастатин могут быть как субстратами, так и ингибиторами Р-гликопротеина. Примеры субстратов, ингибиторов и индукторов P-гликопротеина, влияющих на метаболизм статинов, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Основные субстраты, ингибиторы и индукторы P-гликопротеина, связанные с ферментами CYP450, влияющими на метаболизм статинов

Метаболизм статинов

вверх

Статины различаются по целому ряду фармакокинетических свойств, в том числе по поглощению, распределению, метаболизму и экскреции. Клинически значимые ЛВ со статинами часто происходят от прямого воздействия на один и более из этих параметров. При ЛВ могут изменяться площадь под фармакокинетической кривой (ППК) и максимальная концентрация в сыворотке крови (С_макс). Именно изменения этих двух параметров FDA (Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США) использует для определения наличия ЛВ. ППК – расчетная площадь под кривой «концентрация в сыворотке крови – время» отражает общее воздействие препарата после введения. С_макс, максимальная концентрация препарата, достигаемая после его введения, является маркером наибольшего воздействия лекарственного средства в определенное время.

В таблице 4 дана сравнительная характеристика 7 доступных на текущий момент статинов. По результатам исследований, клинические рекомендации по ведению пациентов с учетом ЛВ статинов следует создавать на основе увеличения ППК. Уровень увеличения ППК определяет степень взаимодействия:

• незначительная (> 1,25 – < 2,0);
• умеренная (≥ 2-4,9);
• тяжелая (≥ 5).

Таблица 4. Фармакокинетические свойства статинов

 

Абсорбция

Биодоступность определяется как доля от дозы статина, которая абсорбируется и попадает в системный кровоток после всасывания. Системная биодоступность статинов, как правило, низкая. Наиболее высокая она у питавастатина (43-51%), очень низкая у симвастатина и ловастатина (< 5%). Биодоступность большинства статинов не зависит от того, принимают их с пищей или без, однако общая биодоступность ловастатина уменьшается на ≈ 50% при введении без пищи. Время до достижения пиковой концентрации после абсорбции относительно невелико для всех статинов (до 4 часов), если это формы с немедленным высвобождением. ЛВ со статинами, как правило, не влияют на абсорбцию.

Распределение

Распределение препарата в организме – еще один важный фармакокинетический параметр. Связывание с белками влияет на распределение лекарственных средств и, в конечном счете, на фармакологические эффекты препаратов, поскольку лишь несвязанный препарат способен вызывать целевые эффекты. Большинству статинов, кроме правастатина, присуща высокая степень связывания с белками. Липофильность (выражаемая в log P) также важна для распределения препарата; статины со значением log P > 0 легче проникают в жировую среду, чем в водную. Все статины, кроме правастатина и розувастатина, считаются липофильными. Хотя побочные реакции на препараты могут зависеть от различий в их распределении, ЛВ со статинами, как правило, не связаны с изменениями в распределении препаратов.

Метаболизм

Статины различаются по типу метаболизма; липофильные статины требуют более сложных преобразований в водорастворимые соли и конъюгаты, которые выводятся из организма. Один из путей метаболизма – глюкуронирование – могут подавлять определенные нестатиновые препараты (например, гемфиброзил), что ведет к увеличению системного воздействия статинов.

Большинство статинов метаболизируется с участием ферментов CYP450, в основном ферментных систем 3A4 (симвастатин и ловастатин, в меньшей степени – аторвастатин) и 2С9 (флувастатин, питавастатин и розувастатин). Поскольку ферменты системы CYP3A4 наиболее задействованы в метаболизме лекарственных средств, именно ЛВ симвастатина и ловастатина чаще всего требуют коррекции терапии.

Правастатин – единственный статин, не претерпевающий CYP450-метаболизма. Ряд препаратов, назначаемых совместно со статинами пациентам с атеросклеротической сердечно-сосудистой патологией, могут влиять на метаболизм статинов через метаболический путь CYP450 как индукторы, ингибиторы или конкурентные субстраты. Клиническая значимость этих типов ЛВ зависит от степени ингибирования или индукции CYP450 и фармакокинетического профиля конкретного статина. Большинство ЛВ со статинами, как правило, являются результатом изменений в метаболизме препаратов.

Выведение

Поскольку статины подвергаются экстенсивному метаболизму, доля препаратов, которая выводится из организма в неизмененном виде с почками, невелика, наибольшая она для правастатина (20%), наименьшая для аторвастатина (< 2%). Период полувыведения (время, необходимое для уменьшения системной концентрации препарата на 50%) относительно короткий у флувастатина, ловастатина, правастатина и симвастатина. Поэтому оптимально принимать их в вечернее время или использовать формы с длительным высвобождением (для флувастатина или ловастатина). Аторвастатин, питавастатин и розувастатин, у которых период полураспада больше, можно принимать в любое время суток. Частично статины выводятся из организма с желчью и калом.

Экскреции способствуют белки-транспортеры органических анионов (OATP). Подобно CYP450, есть несколько подтипов OATP, которые могут повлиять на выведение розувастатина и питавастатина. Иногда ЛВ со статинами могут быть связаны с уменьшением экскреции препаратов, особенно у пациентов с нарушением скорости клубочковой фильтрации. В большей степени это касается статинов с высокой степенью почечной экскреции (например, питавастатина, правастатина, розувастатина, симвастатина), в меньшей – аторвастатина, у которого почечная экскреция наименьшая (< 2%).

Лекарственное взаимодействие статинов с другими препаратами

вверх

Нестатиновые гиполипидемические препараты

В совместных рекомендациях Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology, ACC) и AHA 2013 г. по коррекции уровня холестерина для снижения риска атеросклероза у взрослых говорится, что следует избегать комбинированной терапии с использованием любого статина и гемфиброзила. Это объясняется опасениями относительно повышенного риска развития миотоксичности. Тем не менее, соображения стоимости, доступности и переносимости лекарственного средства могут сделать отказ от этой комбинации трудным для некоторых пациентов. Фармакокинетические данные свидетельствуют, что степень взаимодействия гемфиброзила с аторвастатином, питавастатином и розувастатином незначительна, а с ловастатином, правастатином и симвастатином – умеренная. Поэтому при наличии клинических показаний может рассматриваться использование комбинации гемфиброзила с конкретным статином. На рисунке приведен алгоритм, показывающий, как оптимизировать безопасность и эффективность, когда вопросы, касающиеся затрат, требуют комбинированной терапии.

При взаимодействии гемфиброзила с аторвастатином, питавастатином и розувастатином концентрация статина лишь незначительно возрастает, что позволяет использовать эти комбинации при наличии клинических показаний. Флувастатин может использоваться в сочетании с гемфиброзилом без каких-либо ограничений дозы, поскольку эти препараты не взаимодействуют. Комбинированная терапия фенофибратом / фенофибриновой кислотой и любым статином целесообразна при клинических показаниях.

Применение ниацина (никотиновой кислоты), природного водорастворимого комплекса витамина B (B₃), было исследовано как в качестве монотерапии при гиперхолестеринемии, так и в сочетании с другими видами терапии при сложных дислипидемиях. Однако с учетом имеющихся доказательств его неэффективности и потенциального вреда в настоящее время не сформулированы четкие показания для применения ниацина в комбинации со статинами.

Рекомендации относительно лекарственного взаимодействия статинов с фибратами

1. Если показана терапия комбинацией статин + фибрат, предпочтение следует отдавать фенофибрату или фенофибриновой кислоте благодаря тому, что частота ЛВ этих препаратов ниже, чем для комбинации статин + гемфиброзил.

2. Если гемфиброзил – единственный доступный фибрат (по соображениям стоимости или из-за непереносимости фенофибрата), следует все же избегать его сочетания с ловастатином, правастатином и симвастатином.

3. Если гемфиброзил должен быть использован в сочетании с аторвастатином, питавастатином или розувастатином, следует использовать низкую дозу статина, чтобы минимизировать риск. Например, применение розувастатина в комбинации с гемфиброзилом разрешено FDA, но в информации о препарате указано, что суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг в день.

4. Флувастатин может быть использован в сочетании с гемфиброзилом, фенофибратом или фенофибриновой кислотой.

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов играют важную роль в лечении таких сердечно-сосудистых заболеваний, как артериальная гипертензия, хроническая стабильная стенокардия и наджелудочковые аритмии. Благодаря четким доказательствам пользы блокаторов кальциевых каналов при сердечно-сосудистой патологии их часто назначают пациентам, получавшим статины.

Фармакокинетические данные указывают на незначительное увеличение воздействия статинов при одновременном приеме амлодипина и ловастатина/симвастатина, но применение такой комбинации может быть рассмотрено. Доказательств значимого взаимодействия амлодипина с другими статинами нет. Назначение комбинированной терапии с аторвастатином и дилтиаземом приводит к незначительному увеличению воздействия статинов и целесообразно для определенных пациентов. Взаимодействие дилтиазема и ловастатина/симвастатина связано с умеренным повышением эффекта статинов, хотя применение комбинированной терапии может быть рассмотрено для некоторых больных. Степень ЛВ верапамила с ловастатином/симвастатином также умеренная; применение комбинированной терапии может рассматриваться, если потенциальная выгода превышает возможные риски.

Рекомендации относительно лекарственного взаимодействия статинов с блокаторами кальциевых каналов

1. Фармакокинетические данные свидетельствуют о незначительном увеличении воздействия статинов при одновременном приеме ловастатина/симвастатина с амлодипином; применение такой комбинированной терапии может быть рассмотрено.

2. Нет доказательств значимого взаимодействия при одновременном назначении амлодипина с аторвастатином, питавастатином, розувастатином, флувастатином и правастатином; применение этих комбинаций может быть рассмотрено.

3. Комбинированная терапия аторвастатином и дилтиаземом приводит к незначительному увеличению воздействия статина, применение комбинации целесообразно.

4. Совместное применение дилтиазема с ловастатином/симвастатином ассоциировано с умеренным повышением воздействия статинов, хотя применение таких комбинаций может быть рассмотрено для некоторых больных.

5. Одновременный прием верапамила с ловастатином/симвастатином приводит к умеренному увеличению воздействия статинов. Применение комбинированной терапии может быть рассмотрено, если потенциальная выгода превышает возможные риски.

6. При совместном применении с амлодипином доза ловастатина/симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

7. Для комбинирования с дилтиаземом/верапамилом предпочтительны статины, не метаболизирующиеся с помощью CYP3A4.

8. При совместном использовании с дилтиаземом/верапамилом не рекомендованы дозы симвастатина > 10 мг в сутки и дозы ловастатина > 20 мг в сутки. Однако следует отметить, что в информации для пациентов, принимающих верапамил, рекомендован более высокий предел дозы ловастатина (40 мг в сутки) при совместном приеме препаратов.

9. У взрослых пациентов, которые начинают прием дилтиазема/верапамила и стабильно принимают симвастатин в дозе 80 мг в сутки (доза, которая больше не рекомендуется для общего использования), врач должен заменить его на статин, не метаболизирующийся с помощью CYP3A4, например, правастатин, розувастатин или питавастатин.

10. Следует проявлять осторожность при комбинированной терапии статинами и блокаторами кальциевых каналов у пациентов различных этнических групп, особенно азиатского происхождения.

Антиаритмические препараты

Пациентам с диагнозом атеросклеротической сердечно-сосудистой патологии и множественными факторами риска антиаритмические агенты могут быть назначены для контроля наджелудочковых и желудочковых аритмий, особенно фибрилляции предсердий и желудочковой тахикардии / фибрилляции. Часто назначается сопутствующая терапия статинами и амиодароном/дронедароном, поэтому важно учитывать возможные ЛВ.

На основании фармакокинетических данных, результатов обсервационных исследований и данных о неблагоприятных явлениях в рандомизированных контролируемых исследованиях применение терапии амиодароном в комбинации с розувастатином, аторвастатином, питавастатином, флувастатином или правастатином целесообразно. Может быть рассмотрено совместное применение амиодарона и дронедарона с ловастатином/симвастатином. Данных о клинически значимом взаимодействии дронедарона с другими статинами нет. При клинических показаниях совместное применение дигоксина с любым статином целесообразно.

Рекомендации относительно лекарственного взаимодействия статинов с антиаритмическими препаратами

1. Целесообразно применение комбинированной терапии амиодароном и розувастатином, аторвастатином, питавастатином, флувастатином или правастатином.

2. При использовании в сочетании с амиодароном доза ловастатина не должна превышать 40 мг в сутки, а симвастатина – 20 мг в день.

3. Совместное применение дигоксина с любым статином целесообразно, если оно клинически обосновано.

4. Применение ловастатина и симвастатина в более высоких дозах может быть рассмотрено при наличии клинических показаний при тщательном мониторинге миотоксичности.

5. У пациентов, стабильно применяющих ловастатин в дозе 80 мг в сутки или симвастатин в дозе ≥ 40 мг в сутки в комбинации с амиодароном, целесообразно продолжать комбинированную терапию без изменения дозы.

6. Дронедарон значительно увеличивает системное воздействие как пролекарственного симвастатина, так и его активного метаболита (кислоты). Поэтому доза симвастатина должна быть ограничена до 10 мг в день при использовании в комбинации с дронедароном.

7. Хотя нет данных специальных исследований, оценивающих взаимодействие ловастатина и дронедарона, предполагается, что дронедарон также может увеличивать воздействие ловастатина в том же диапазоне, что и симвастатин.

8. Какого-либо клинически значимого взаимодействия дронедарона и других статинов нет, применение этих комбинаций целесообразно.

9. Аторвастатин является единственным статином, который, по-видимому, потенциально взаимодействует с дигоксином при использовании их в комбинации. По имеющимся данным, у пациентов, принимающих аторвастатин в повышенных дозах, может возрастать риск токсичности дигоксина, поэтому для них рекомендован более тщательный мониторинг.

Антиангинальные препараты

Ранолазин – уникальный антиангинальный препарат с невыясненным механизмом действия. Ранолазин метаболизируется преимущественно CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6, а также является слабым ингибитором CYP3A4, поэтому совместный прием с некоторыми статинами, в частности симвастатином, приводит к ЛВ. Комбинированная терапия симвастатином и ранолазином приводит к увеличению ППК для симвастатина на ≈ 50% и удвоению его C_макс. Не ясно, связано ли увеличение воздействия статинов с риском миотоксичности, однако в нескольких публикациях сообщалось об этом нежелательном явлении, в частности у пациентов пожилого возраста. О клинически значимых ЛВ ранолазина с другими статинами не сообщалось.

Совместное применение ранолазина с розувастатином, аторвастатином, питавастатином, флувастатином и правастатином может быть рассмотрено при клинических показаниях. Может также быть рассмотрено применение комбинированной терапии ранолазином и симвастатином/ловастатином.

Рекомендации относительно лекарственного взаимодействия статинов с ранолазином

1. Совместное применение розувастатина, аторвастатина, питавастатина, флувастатина или правастатина с ранолазином может быть рассмотрено при наличии клинических показаний.

2. Доза симвастатина при совместном применении с ранолазином должна быть ограничена до 20 мг в сутки; более высокие дозы не рекомендованы.

3. Учитывая, что симвастатин и ловастатин претерпевают сходный метаболизм, целесообразно при сочетании с ранолазином ограничить дозу ловастатина до 20 мг в сутки.

Антикоагулянты

Варфарин, антагонист витамина К, является наиболее часто используемым пероральным антикоагулянтом, играющим важную роль в лечении многих пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это также классический пример препарата с узким терапевтическим окном, подверженного значительным ЛВ. Взаимодействие статинов с варфарином незначительно по сравнению с другими потенциальными ЛВ и, как полагают, обусловлено воздействием на связывание с белками в ходе метаболизма препаратов. Варфарин метаболизируется до неактивных продуктов, прежде всего CYP2C9, который играет некоторую роль в метаболизме флувастатина и розувастатина. Большинство исследований касалось потенциального влияния на антикоагулянтный эффект варфарина; однако есть и сообщения о повышенном риске такого неблагоприятного эффекта статинов, как миотоксичность.

Клинически значимого увеличения воздействия статинов при одновременном приеме с варфарином не происходит, комбинированная терапия может применяться при наличии показаний.

Рекомендации относительно лекарственного взаимодействия статинов с варфарином

1. Комбинированная терапия статинами и варфарином может применяться при наличии клинических показаний.

2. Следует более тщательно контролировать МНО после начала приема статина или изменения его дозы. Менее всего на МНО влияют, по-видимому, питавастатин и аторвастатин.

Антитромбоцитарные препараты

Тикагрелор – пероральный обратимый неконкурентный ингибитор рецепторов аденозиндифо­сфата P2Y₁₂ на поверхности тромбоцитов. В настоящее время он одобрен для применения у больных с острыми коронарными синдромами для уменьшения риска тромботических сердечно-сосудистых событий. Тикагрелор быстро всасывается, обладает линейной и предсказуемой фармакокинетикой. Cмакс достигается в течение 1-4 часов после перорального введения. Биологическая доступность тикагрелора составляет ≈ 36%, время полувыведения ≈ 7 часов для исходного препарата и 9 часов для активного метаболита. Тикагрелор метаболизируется преимущественно CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5, являясь также субстратом P-гликопротеина. Исследования in vitro показали, что тикагрелор и его активный метаболит являются слабыми ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина.

Комбинированное применение тикагрелора и аторвастатина приводит лишь к незначительному увеличению системного воздействия статина, применение такой комбинации целесообразно для определенных пациентов. Может быть рассмотрено применение комбинированной терапии тикагрелором и ловастатином/симвастатином.

Рекомендации относительно лекарственного взаимодействия статинов с тикагрелором

1. Совместное применение аторвастатина и тикагрелора приводит лишь к незначительному увеличению системного воздействия статина и целесооб­разно для определенных пациентов.

2. При назначении в комбинации с тикагрелором доза симвастатина и ловастатина не должна превышать 40 мг в день.

3. Нет сообщений о значимых взаимодействиях тикагрелора с правастатином, флувастатином, питавастатином или розувастатином при их совместном применении; каких-либо ограничений дозирования не требуется.

Блокаторы рецепторов вазопрессина

Кониваптан – двойной антагонист рецепторов вазопрессина (V_1A и V₂) для внутривенного введения, применение которого в настоящее время одобрено для повышения содержания натрия в сыворотке крови у стационарных пациентов с эу- и гиперволемической гипонатриемией. Препарат является как субстратом, так и мощным ингибитором CYP3A4. В клинических исследованиях кониваптан в дозе 30 мг вызывал трехкратное увеличение ППК симвастатина в результате снижения метаболизма последнего. Сообщалось также о случаях увеличения активности креатининкеназы / миотоксичности мышц, а также рабдомиолиза у пациентов, принимающих сопутствующую терапию статинами. Эти случаи касались симвастатина, ловастатина и комбинации гемфиброзил + церивастатин.

В информации о кониваптане, утвержденной FDA, указано, что сочетания препарата с ловастатином/симвастатином следует избегать. Кроме того, пациенты, получающие ловастатин/симвастатин, должны прекратить их прием на время терапии кониваптаном и возобновить его не ранее, чем через неделю после завершения такой терапии.

По клиническим показаниям можно рассматривать применение аторвастатина, правастатина, флувастатина, розувастатина или питавастатина в сочетании с кониваптаном.

Рекомендации относительно лекарственного взаимодействия статинов с блокаторами рецепторов вазопрессина

1. Комбинация ловастатина или симвастатина с кониваптаном является потенциально опасной, и ее следует избегать.

2. По клиническим показаниям можно рассматривать применение аторвастатина, правастатина, флувастатина, розувастатина или питавастатина в сочетании с кониваптаном.

3. В маловероятных случаях при необходимости использовать статины у пациента, получающего инфузионную терапию кониваптаном, может быть рассмотрено применение аторвастатина или статина, не метаболизирующегося с помощью CYP3A (правастатина, флувастатина, розувастатина или питавастатина).

4. Толваптан может быть использован в комбинации с любым статином в любых утвержденных дозах.

Иммуносупрессивные препараты

При трансплантации сердца статины являются краеугольным камнем в фармакотерапии иммунодепрессантами. Международное общество трансплантации сердца и легких² рекомендует использовать статины, начиная с 1-2 недель после пересадки сердца, независимо от концентрации холестерина в крови, поскольку они способствуют снижению смертности, частоты отторжения, связанного с гемодинамическими нарушениями, частоты и тяжести васкулопатий коронарных артерий. Кроме того, у 60-81% пациентов после трансплантации сердца обнаруживают нарушения содержания липидов в сыворотке крови.

² International Society of Heart and Lung Transplantation.

Хотя большинство данных для этой группы пациентов касаются симвастатина (в дозе 5-20 мг в сутки) и правастатина (в дозе 20-40 мг в сутки), ведется полемика относительно того, какие статины и в каких дозах следует использовать из-за потенциальных ЛВ с ингибиторами кальциневрина (например, циклоспорином и такролимусом), могущих привести к миопатии или рабдомиолизу.

Терапия циклоспорином, такролимусом, эверолимусом или сиролимусом в комбинации с ловастатином, симвастатином и питавастатином является потенциально опасной, и ее следует избегать. Совместное применение такролимуса и ловастатина, симвастатина или питавастатина также потенциально опасно и не должно допускаться. Может быть рассмотрено применение циклоспорина, эверолимуса или сиролимуса в сочетании с розувастатином, аторвастатином, флувастатином или правастатином.

Рекомендации относительно лекарственного взаимодействия статинов с иммуносупрессивными препаратами

1. Терапия ловастатином, симвастатином или питавастатином в сочетании с циклоспорином, эверолимусом, такролимусом или сиролимусом является потенциально опасной, и ее следует избегать.

2. Комбинации розувастатина, аторвастатина, флувастатина или правастатина с циклоспорином, такролимусом, эверолимусом или сиролимусом могут быть рассмотрены.

3. При совместном применении циклоспорина, такролимуса, эверолимуса или сиролимуса с флувастатином, правастатином и розувастатином дозы статинов следует ограничить до 40, 20 и 5 мг в сутки соответственно.

4. Применение аторвастатина в дозе > 10 мг в сутки у больных, принимающих циклоспорин, такролимус, эверолимус или сиролимус, не рекомендовано без тщательного мониторинга активности креатининкеназы и симптомов миотоксичности.

Колхицин

Возобновился интерес к противовоспалительным свойствам колхицина при лечении пациентов с перикардитом и их потенциальной роли для профилактики сердечно-сосудистых событий.

Во взаимодействии колхицина и статинов, по-видимому, зависящем от многих факторов, задействованы различные метаболические пути. Колхицин подвергается деметилированию в печени с участием CYP3A4. Активность CYP3A4 при этом, видимо, не снижается. Таким образом, ЛВ колхицина и статинов, вероятно, связаны с конкурентным ингибированием, что может привести к увеличению концентрации обоих субстратов. Кроме того, колхицин, являясь субстратом для P-гликопротеина, вероятно, конкурирует за опо­средованный им эффлюкс, что приводит к накоплению обоих субстратов в миоцитах и других клетках-мишенях. Ингибирование P-гликопротеина аторвастатином/ловастатином может дополнительно увеличивать сывороточную концентрацию колхицина. Фармакодинамический механизм также может быть частично ответственным за наблюдаемые клинические эффекты, так как миопатия является хорошо известным неблагоприятным явлением при монотерапии как колхицином, так и статинами. Накопленные данные свидетельствуют, что совместное применение колхицина и статинов может привести к синергетической миотоксичности.

Совместное применение колхицина с розувастатином, флувастатином, ловастатином, питавастатином и правастатином целесообразно по клиническим показаниям. Комбинированная терапия аторвастатином/симвастатином и колхицином может рассматриваться для определенных пациентов.

Рекомендации относительно лекарственного взаимодействия статинов с колхицином

1. Совместное применение розувастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина или правастатина с колхицином целесообразно по клиническим показаниям.

2. Комбинированная терапия аторвастатином/симвастатином и колхицином может рассматриваться для определенных пациентов.

3. У пациентов, получающих комбинированную терапию статином и колхицином, следует проводить тщательный мониторинг симптомов миотоксичности, принимая во внимание потенциальное синергическое действие такой комбинации на развитие этого неблагоприятного явления.

4. Рекомендуется коррекция дозы колхицина (нагрузочные дозы не более 0,6-1,2 мг в сутки, поддерживающая доза 0,3-0,6 мг в сутки) при использовании в сочетании с ингибитором CYP3A4 или Р-гликопротеина.

5. Может быть рассмотрено снижение дозы аторвастатина, симвастатина и ловастатина при совместном назначении с колхицином, учитывая потенциальное взаимодействие, опосредованное как CYP3A4, так и P-гликопротеиновым путем.

6. У пациентов с почечной недостаточностью следует рассмотреть возможность снижения дозы колхицина при использовании в комбинации со статинами.

Препараты, применяемые при сердечной недостаточности

Ивабрадин является специфическим ингибитором If-каналов синоатриального узла. Хотя он широко метаболизируется в печени и кишечнике путем CYP3A4-опосредованного окисления, исследования ЛВ показали отсутствие клинически значимого влияния ивабрадина на фармакокинетику и фармакодинамику симвастатина. Однако имеющиеся на сегодня данные не дают оснований опасаться относительно безопасности применения ивабрадина в сочетании со статинами.

Сакубитрил + валсартан – комбинация ингибитора неприлизина с блокатором рецепторов ангиотензина, снижающая риск сердечно-сосудистой смерти и госпитализации у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. Хотя опосредованный ферментами CYP450 метаболизм сакубитрила минимален, данные исследований in vitro показывают, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3. По данным исследования III фазы, совместное применение комбинации сакубитрил + валсартан с аторвастатином привело к увеличению C_макс аторвастатина и его метаболитов в 2 раза и ППК – в 1,3 раза. Однако на данный момент не было отмечено каких-либо значимых неблагоприятных событий, связанных с совместным применением статинов и комбинации сакубитрил + валсартан.

Заключение

вверх

Статины часто назначают для снижения заболеваемости и смертности у пациентов с атеросклеротической сердечно-сосудистой патологией и риском ишемических событий. При ведении пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы часто неизбежны лекарственные взаимодействия статинов с другими препаратами, которые необходимо учитывать. Работники здравоохранения должны быть осведомлены о пределах назначаемых доз, побочных реакциях, а также мониторинге параметров, связанных с этими лекарственными взаимодействиями, чтобы свести к минимуму опасность токсичности. При каждом клиническом приеме и при переводе пациента из одного учреждения медицинской помощи в другое необходимо выяснять, какие препараты пациент принимает совместно со статинами. Это нужно для раннего выявления лекарственных взаимодействий, их оценки, надлежащей коррекции доз и, в случае необходимости, перевода пациента на прием более безопасных статинов либо же прекращения их приема. Понимание фармакокинетики статинов и других препаратов, часто назначаемых в комбинации с ними, чрезвычайно важно для обеспечения безопасности пациента.

Рекомендации относительно лекарственного взаимодействия статинов с препаратами, применяемыми при сердечной недостаточности

1. Совместное применение статинов в одобренных дозах и ивабрадина целесообразно при наличии клинических показаний.

2. Может быть рассмотрено применение аторвастатина, флувастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина или симвастатина в более низких дозах при использовании в комбинации с сакубитрилом/валсартаном.

 

Реферативный обзор подготовила Наталия Купко по материалам:
Wiggins B.S., Saseen J.J., Page II R.L. et al. Recommendations for management of clinically significant drug-drug interactions with statins and select agents used in patients with cardiovascular disease. A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2016; 134.