Проблемы и перспективы фармакотерапии острой сердечной недостаточности

В статье изложены современные подходы к лечению пациентов с острой сердечной недостаточностью (ОСН) в соответствии с последними (2016 г.) рекомендациями Европейского общества кардиологов (ЕОК; European Society of Cardiology, ESC) по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности (СН). В то время как терапия при хронической СН с уменьшенной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) эволюционировала с течением времени, что благоприятно влияло на выживаемость, результаты для пациентов с ОСН за последние два десятилетия существенно не изменились. До сих пор ни одно из исследований не показало улучшения результатов после выписки, хотя терапия некоторыми препаратами положительно влияет на симптомы заболевания. Таким образом, текущая схема лечения пациентов, госпитализированных с ОСН, в основном разработана на основе консенсуса, а не клинических данных. В кратких комментариях изложены причины, объясняющие сложности разработки новых лекарственных средств. Недостаточное понимание важных звеньев патофизиологических механизмов при ОСН, вероятнее всего, является одной из главных причин терапевтических неудач.

Ключевые слова: острая сердечная недостаточность, мочегонные, вазодилататоры.

Острая сердечная недостаточность (ОСН) – термин, используемый для описания быстрого начала или резкого ухудшения симптомов сердечной недостаточности (СН). Это опасное для жизни состояние, которое требует немедленной медицинской помощи и, как правило, срочной госпитализации.

ОСН создает большие социальные проблемы. Так, только в США она является причиной более 1 млн госпитализаций в год, аналогичное число пациентов госпитализируется в клиники Европы. Причина такой распространенности частично связана со старением населения и повышением эффективности лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН). В течение последующих 20 лет прогнозируется рост частоты СН на 25% [20]. Среди госпитализированных больных с ОСН у 40-50% наступает обострение заболевания; из них в 10-15‰ случаев ухудшение происходит в госпитале [32, 50, 54], а в 30-40% приводит к повторной госпитализации в течение первых 6 месяцев после выписки; смертность составляет 10-15% [16]. По сравнению с амбулаторными пациентами со стабильной ХСН у больных, госпитализированных с ОСН, существенно возрастает риск смерти – он подобен таковому (или даже выше) после госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда (ОИМ) / инсульта [25]. Хотя этот повышенный риск резко снижается после выписки, он все же остается в 5-10 раз более высоким, чем у амбулаторных пациентов, даже через несколько месяцев после начального эпизода [1, 2, 44].

Несмотря на настоятельную необходимость улучшения результатов лечения пациентов с ОСН, в последние два десятилетия одобрение регулирующих органов получили только три препарата: милринон и несиритид в США и левосимендан в Европе [39, 55]. Несмотря на их утверждение для применения, ни для одного из этих препаратов не было продемонстрировано положительного влияния на результаты. Современное лечение пациентов с ОСН базируется на использовании препаратов, ограниченные доказательства эффективности которых основаны на результатах формальных рандомизированных контролируемых исследований. Несмотря на то, что используемые для лечения больных с симптомами застоя мочегонные средства имеют I класс рекомендаций (уровень доказательства С), а нитраты – IIа В, ни один из этих методов лечения ОСН не привел к улучшению клинических исходов. ОСН может проявляться как впервые (de novo), так и, чаще, в результате декомпенсации ХСН; может быть вызвана как первичной дисфункцией сердца, так и различными внешними факторами. У большинства пациентов ОСН возникает в результате ухудшения течения ХСН, что приводит к госпитализации, а у остальных (15-20%) она диагностируется впервые.

К наиболее частым причинам ОСН относят:

• острую дисфункцию миокарда (ишемической, воспалительной или токсической природы);
• острую клапанную недостаточность;
• тампонаду перикарда.

Декомпенсация ХСН может развиться без провоцирующих факторов, однако чаще возникает на фоне инфекции, неконтролируемой гипертензии, нарушений ритма и несоблюдения диеты или лекарственной терапии [13, 50].

При ОСН может произойти повреждение миокарда или других важных органов (таких как почки), что потенциально ускоряет прогрессирование заболевания. Когда диагноз ОСН подтверждается, клиническая оценка является обязательным этапом для выбора дальнейшей тактики лечения.

Основные положения лечения ОСН согласно рекомендациям ЕОК 2016 г.

вверх

ОСН – опасное для жизни состояние, поэтому необходима быстрая транспортировка пациента в ближайшее медучреждение, предпочтительно с наличием кардиологического отделения и/или отделения интенсивной терапии. Поскольку при ОСН важно установить диагноз как можно раньше, все пациенты с подозрением на эту патологию должны подвергаться диагностической проработке, а соответствующее фармакологическое и немедикаментозное лечение следует начать свое­временно. Для оценки адекватности вентиляции, периферической перфузии, оксигенации, частоты сердечных сокращений и артериального давления (АД) необходимы первичная оценка и дальнейший неинвазивный мониторинг жизненно важных кардиореспираторных функций, в том числе пульсоксиметрия, измерение АД, частоты дыхания и непрерывная ЭКГ. Также следует контролировать диурез, однако катетеризация мочевого пузыря не рекомендуется. Больных с дыхательной недостаточностью или гемодинамической нестабильностью следует обследовать в местах, где может быть своевременно обеспечена дыхательная и сердечно-сосудистая поддержка.

Выявление причин декомпенсации, при которых необходимо срочное лечение

вверх

Следующий шаг должен включать определение основных причин, приводящих к декомпенсации; цель – избежать дальнейшего ухудшения состояния пациента.

• Острый коронарный синдром (ОКС). Пациентов с ОКС необходимо обследовать в соответствии с рекомендациями ЕОК относительно ОКС без подъема сегмента ST (ИМбпST) и с подъемом ST (ИМпST).

Сочетание этих двух клинических состояний (ОКС и ОСН) всегда свидетельствует об очень высоком уровне риска, когда рекомендовано срочное применение (то есть в отрезок времени менее 2 часов с момента госпитализации у пациентов с ИМбпST, по аналогии с пациентами, у которых произошел ИМпST) инвазивной стратегии с выполнением реваскуляризации вне зависимости от результатов ЭКГ или обнаружения биомаркеров [45].

• Гипертонический криз. ОСН, сопровождающаяся быстрым и чрезмерным повышением АД, обычно проявляется как острый отек легких. Оперативное снижение АД, начатое как можно скорее, должно быть основной терапевтической мишенью. Рекомендовано агрессивное снижение АД (в пределах 25% в течение первых нескольких часов, после этого – с осторожностью) с внутривенным введением вазодилататоров в сочетании с диуретиками [6, 26].
• Тахиаритмии или резкая брадикардия / нарушение проводимости. Тяжелые нарушения ритма у больных с ОСН должны быть скорректированы в срочном порядке с помощью медикаментозной терапии, электрической кардиоверсии или установки временного кардиоcтимулятора [3].

Электрическая кардиоверсия рекомендована в случае, если предсердная или желудочковая аритмия ведет к гемодинамической нестабильности, с целью восстановления синусового ритма и улучшения клинического состояния пациента. Сложным клиническим сценарием является сочетание ОСН и непрекращающихся желудочковых аритмий, поскольку аритмия и гемодинамическая нестабильность образуют порочный круг, дополняя друг друга. В отдельных случаях следует рассматривать немедленное проведение ангиографии (при необходимости – с последующей реваскуляризацией) и электрофизиологического тестирования с радиочастотной аблацией [40].

• Острая механическая причина, лежащая в основе ОСН. Может быть обусловлена механическим осложнением ОКС (разрыв стенки, дефект межжелудочковой перегородки, острая митральная регургитация), травмой грудной клетки, острой недостаточностью естественного или протезированного клапана, вторичной по отношению к эндокардиту, расслоением аорты, тромбозом, редко – обструкцией (например, из-за опухоли сердца). Основным методом диагностики является ЭхоКГ, а лечение, как правило, требует хирургического вмешательства.
• Острая тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). При острой ТЭЛА (если подтверждается, что она является причиной шока или гипотонии) рекомендуется незамедлительное специфическое лечение с применением реперфузии с помощью тромболизиса, катетеризации или хирургической эмболэктомии. Терапия пациентов с острой ТЭЛА должна проводиться в соответствии с рекомендациями [24]. В течение первых 60-120 мин следует выявить острые причины и начать проведение конкретных процедур.

Лечение в раннюю фазу

вверх

Кислородная терапия не может быть использована регулярно у пациентов без гипоксии, так как вызывает вазоконстрикцию и снижение сердечного выброса [41, 37]. При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) гипероксигенация может увеличить вентиляционно-перфузионное несоответствие с подавлением вентиляции, что приводит к гиперкапнии. При проведении кислородной терапии следует контролировать кислотно-щелочной баланс и капиллярную сатурацию кислородом. Неинвазивная вентиляция включает в себя применение как постоянного положительного давления в дыхательных путях (continuous positive airway pressure; CPAP), так и двухуровневой вентиляции с положительным давлением. Двухуровневая вентиляция также позволяет поддерживать давление на вдохе и улучшать минутную вентиляцию, что особенно полезно у больных с гиперкапнией, типичной при ХОБЛ.

• Оксигенацию следует контролировать путем пульс-оксиметрии (определения показателя сатурации крови – SpО₂).
• Кислотно-щелочной баланс, в дополнение к SpО₂-мониторингу, должен оцениваться на приеме, особенно у пациентов с отеком легких или с ХОБЛ в анамнезе.
• Следует рассмотреть возможность применения кислородной терапии у пациентов с ОСН с показателем SpО₂ < 90%.
• Неинвазивная вентиляция легких показана пациентам с дыхательной недостаточностью; ее следует применять как можно скорее для снижения выраженности дыхательной недостаточности и частоты механической эндотрахеальной интубации.

Застой влияет на функцию легких и увеличивает внутрилегочное шунтирование, что приводит к гипоксемии. При необходимости и при отсутствии противопоказаний фракция вдыхаемого кислорода (FiO₂) должна быть увеличена до 100%, в соответствии с SpO₂, однако следует избегать гипероксии [37, 41]. Неинвазивная вентиляция также способствует уменьшению дыхательной недостаточности [18, 52], может снизить частоту интубации и смертность, хотя данные о смертности менее убедительны. CPAP является осуществимым методом на догоспитальном этапе, так как он прост в исполнении и требует минимального обучения и оборудования. У пациентов, которые на момент прибытия в стационар имеют признаки дыхательной недостаточности, следует продолжить применение неинвазивной вентиляции при проявлениях ацидоза и гиперкапнии, особенно в случаях наличия ХОБЛ в анамнезе или признаков усталости. Следует проявлять осторожность в отношении побочных эффектов обез­боливающих препаратов (например, пропофол может вызывать гипотонию и кардиодепрессивные побочные реакции). Мидазолам реже вызывает побочные реакции со стороны сердечно-со­судистой системы, таким образом, его применение предпочтительно у пациентов с ОСН или кардиогенным шоком.

Медикаментозное лечение

вверх

Согласно последним рекомендациям ЕОК (2016 г.) по ведению больных с ОСН, основу фармакотерапии по-прежнему составляют диуретики и вазодилататоры.

Диуретики

Диуретики являются краеугольным камнем в лечении больных с ОСН и признаками гиперволемии и застоя. Диуретики увеличивают выведение солей и воды с мочой и оказывают умеренный сосудорасширяющий эффект. Следует избегать использования диуретиков у больных с ОСН и признаками гипоперфузии до достижения адекватного уровня перфузии. Первоначальный подход к лечению застоя включает внутривенное (в/в) введение ди­уретиков с добавлением вазодилататоров для облегчения одышки, если это позволяют показатели АД. Для усиления диуреза или преодоления устойчивости к мочегонным возможна двойная блокада нефрона петлевыми диуретиками (т. е. фуросемидом или торасемидом) с тиазидными диуретиками или антагонистами минералокортикоидных рецепторов в дозах, оказывающих натрийуретическое действие [7].

Однако применение этой комбинации требует тщательного контроля для избежания гипокалиемии, дисфункции почек и гиповолемии. Оптимальное дозирование, сроки и способ применения мочегонных средств изучены недостаточно. В «высокодозовой» ветке исследования DOSE введение пациентам фуросемида в дозах, превышающих в 2,5 раза пероральные, приводило к более значительному снижению одышки, изменению веса и потере жидкости за счет временного ухудшения функции почек [11]. При ОСН в/в фуросемид является наиболее часто используемым диуретиком первой линии. Следует использовать наименьшую дозу, позволяющую достичь адекватного клинического эффекта, и изменять ее в соответствии с предыдущими показателями функцией почек и предыдущей дозой диуретиков. Первоначальная в/в доза должна быть по крайней мере равна предсуществующей пероральной дозе, используемой в домашних условиях. Следовательно, у пациентов с впервые выявленной ОСН или с ХСН без почечной недостаточности и предыдущего использования диуретиков может применяться в/в болюс 20-40 мг, в то время как пациенты, получавшие мочегонные средства ранее, как правило, нуждаются в более высоких дозах. Болюс 10-20 мг торасемида в/в может рассматриваться в качестве альтернативы.

Вазодилататоры

Внутривенные вазодилататоры являются вторыми по частоте применения препаратами, используемыми в симптоматической терапии ОСН (табл. 1). Тем не менее, нет надежных данных, подтверждающих их благотворное действие (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности В).

Вазодилататоры приносят двойную пользу за счет уменьшения венозного (для оптимизации преднагрузки) и артериального тонуса (уменьшение постнагрузки). Следовательно, они также увеличивают ударный объем. Вазодилататоры особенно полезны у пациентов с гипертонической ОСН, в то время как у пациентов с систолическим АД (САД) < 90 мм рт. ст. (или с симптоматической гипотензией) их применения следует избегать. Дозу следует тщательно контролировать, чтобы избежать чрезмерного снижения АД, что связано с плохим прогнозом. Вазодилататоры следует применять с осторожностью у пациентов со значительным митральным или аортальным стенозами.

Нитроглицерин

Нитроглицерин уменьшает давление наполнения левого желудочка (ЛЖ), но его влияние на клинические результаты недостаточно изучено, хотя результаты небольших исследований показывают пользу [6]. Он может быть особенно полезен у пациентов с ОСН при хронической ишемической болезни сердца или при ОКС, осложненном сердечной недостаточностью.

Нитропруссид

Нитропруссид является мощным системным сосудорасширяющим средством, применение которого обычно требует гемодинамического мониторинга и представляется полезным у пациентов с прогрессирующей СН [33]. Тем не менее, ретроспективный анализ показал повышение смертности пациентов с ОИМ, осложненным тяжелой СН, при использовании препарата на ранних стадиях заболевания, даже когда гемодинамика контролировалась катетером в легочной артерии [5]. Безопасность и эффективность нитропруссида при ОСН изучена недостаточно.

Несиритид

Применение несиритида (nesiritide) было одобрено в 2001 году для лечения пациентов с ОСН в США, но не в Европе. Препарат улучшает гемодинамику и облегчает одышку [52]. На основе ретроспективных данных была выдвинута гипотеза о том, что применение несиритида может ухудшить функцию почек и увеличить смертность после выписки [42]. Безопасность и эффективность несиритида тестировалась в крупном международном исследовании ASCEND-HF (двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое острое исследование клинической эффективности несиритида у пациентов с декомпенсированной СН) [43].

Инотропные препараты

Применять инотропные препараты следует лишь у пациентов с существенным снижением сердечного выброса, компрометирующим функцию жизненно важных органов, которое чаще всего возникает при гипотензивной ОСН. Инотропные агенты не рекомендуется применять при гипотензивной ОСН, основной причиной которой являются гиповолемия или другие потенциально корректируемые факторы (до их устранения). Левосимендан предпочтительнее, чем добутамин, для устранения эффекта β-блокады, если она способствует гипоперфузии [29]. Тем не менее, левосимендан является сосудорасширяющим средством и поэтому подходит для лечения больных с гипотонией (САД < 85 мм рт. ст.) или кардиогенным шоком только в сочетании с другими инотропами или вазопрессорами [17].

Инотропы, особенно с адренергическим механизмом действия, могут вызывать синусовую тахикардию, ишемию миокарда и аритмии, поэтому при их применении требуется мониторинг данных ЭКГ. Существует давнее опасение, что они могут увеличивать смертность, которое вытекает из результатов клинических исследований, связанных с прерывистым или непрерывным введением инотропных препаратов [17, 52]. В любом случае инотропы должны использоваться с осторожностью; начинать следует с низких доз и титровать их под тщательным контролем.

Вазопрессоры (табл. 2)

Препараты с преимущественным периферическим артериальным сосудосуживающим действием, такие как норадреналин или дофамин в более высоких дозах (0,5 мг/кг/мин), применяются у пациентов с выраженной гипотонией. Эти агенты используются для повышения АД и перераспределения кровотока к жизненно важным органам. Тем не менее, это происходит за счет увеличения постнагрузки ЛЖ. Действие дофамина сравнивали с действием норадреналина при лечении больных в различных шоковых состояниях. Анализ подгрупп показал, что норадреналин вызывает меньше побочных эффектов и способствует более низкой смертности [9]. Адреналин (эпинефрин) следует использовать только у пациентов со стойкой гипотензией, несмотря на достаточное давление сердечного наполнения и использование других вазоактивных агентов, а также в соответствии с протоколами реанимации [34].

Профилактика тромбоэмболий

При отсутствии противопоказаний рекомендована профилактика тромбоэмболий с помощью гепарина или других антикоагулянтов, если в этом есть необходимость (и если не проводится пероральная антикоагулянтная терапия).

Дигоксин

Дигоксин в основном показан пациентам с фибрилляцией предсердий и быстрым темпом сокращения желудочков (> 110 уд./мин) и применяется в виде болюсов 0,25-0,5 мг в/в (0,0625-0,125 мг может быть достаточной дозой для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью). Тем не менее, у пациентов с сопутствующими заболеваниями или другими факторами, влияющими на метаболизм дигоксина (в том числе прием других лекарственных средств), и/или у больных пожилого возраста может быть трудно рассчитать поддерживающую дозу. В этой ситуации она должна быть установлена эмпирически, на основе измерений концентрации дигоксина в периферической крови.

Антагонисты вазопрессина

Антагонисты вазопрессина, такие как толваптан, блокируют действие аргинин-вазопрессина на рецепторы V2 в почечных канальцах и способствуют экскреции воды. Толваптан может быть использован для лечения пациентов с гиперволемией и устойчивой гипонатриемией (к известным побочным эффектам относятся жажда и обезвоживание) [15].

Опиаты

Опиаты облегчают симптомы одышки и беспокойства. В терапии ОСН регулярное использование опиатов не рекомендуется, и они могут применяться с осторожностью только у больных с тяжелой одышкой, в основном с отеком легких. К зависимым от дозы побочным эффектам относятся тошнота, гипотензия, брадикардия и угнетение дыхания (потенциально увеличивает потребность в инвазивной вентиляции). Есть противоречивые мнения относительно потенциально повышенного риска смерти у пациентов, получающих морфин [20].

Анксиолитики и седативные препараты

Анксиолитики и седативные средства могут быть необходимы у пациентов с симптомами возбуждения или бреда. Самым безопасным подходом является осторожное использование бензодиазепинов (диазепам или лоразепам).

Лечение больных с кардиогенным шоком

вверх

Кардиогенным шоком называется состояние гипотензии (САД < 90 мм рт. ст.), несмотря на адекватное кровенаполнение с признаками гипоперфузии. Патогенетические сценарии кардиогенного шока варьируют от терминальной стадии ХСН до острого, выявленного de novo кардиогенного шока, чаще всего вызванного ИМпST, но иногда и другими причинами, отличными от ОКС. Пациент в кардиогенном шоке должен пройти немедленную всестороннюю оценку. У всех пациентов с подозрением на кардиогенный шок требуется немедленное выполнение ЭКГ и ЭхоКГ. У больных с кардиогенным шоком, осложняющим ОКС, рекомендуется коронарография (в течение 2 часов от поступления в стационар) с выполнением коронарной реваскуляризации [45].

Нет четких рекомендаций относительно оптимального метода гемодинамического мониторинга в оценке и лечении больных с кардиогенным шоком, включая катетеризацию легочной артерии. Фармакологическая терапия направлена на улучшение перфузии органов за счет увеличения сердечного выброса и АД. После этого лекарственная терапия заключается в применении инотропного агента и вазопрессоров по мере необходимости. Лечение проводится с непрерывным контролем перфузии органов и гемодинамики. Помимо этого следует рассматривать возможность катетеризации легочной артерии. Из вазопрессоров рекомендуется норадреналин, если показатель среднего АД свидетельствует о необходимости фармакологической поддержки. Добутамин – наиболее часто используемый адренергический инотроп. Левосимендан также может быть использован в сочетании с вазопрессорами. Инфузия левосимендана при кардиогенном шоке в сочетании с ОИМ после применения добутамина и норадреналина улучшает гемодинамику, не приводя к гипотонии.

У пациентов без ишемии еще одним вариантом терапии является использование ингибиторов фосфодиэстеразы III (милринон) [8].

Однако вместо того, чтобы использовать несколько инотропных препаратов одновременно, при недостаточном ответе на лечение необходимо рассматривать вариант механической поддержки. Недавнее исследование IABP-SHOCK II (Intra-aortic balloon counterpulsation in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock) показало, что использование внутриаортальной баллонной контрапульсации (ВАБК) не улучшило прогноз у пациентов, страдающих от ИМ и кардиогенного шока [48]. Поэтому рутинное применение ВАБК не рекомендовано.

Трудности разработки эффективных терапевтических стратегий при ОСН

вверх

Хотя терапия хронической СН с уменьшенной фракцией выброса эволюционировала с течением времени, что благоприятно влияло на выживаемость, результаты для пациентов с ОСН за последние два десятилетия существенно не изменились. До сих пор ни в одном из исследований не было показано улучшения результатов после выписки у пациентов с ОСН [10].

Проблемы фармакотерапии ОСН

вверх

Почему так мало прогресса в разработке новых методов лечения ОСН? Есть много возможных объяснений, однако несколько причин обусловили появление общего консенсуса. Одна из них кроется в самой множественной терминологии – «синдромы острой сердечной недостаточности». Это означает, что ОСН является не одним заболеванием, а, скорее, группой связанных расстройств, характеризующихся сходными признаками и симптомами. Множественные определения и различная терминология для этих симптомов еще больше подчеркивают эту гетерогенность. По-прежнему обсуждается вопрос о том, является ли ОСН отдельным состоянием или частью естественного прогрессирования хронической СН [22]. ОСН охватывает пациентов с разнообразными проявлениями и патофизиологией: и тех, у кого внезапно возникает тяжелая гипертензия при нормальной или почти нормальной фракции выброса ЛЖ, и тех, у кого выражена систолическая дисфункция. Эти менее распространенные крайние состояния определяют диапазон проявлений симптомов у большинства пациентов, у которых ОСН развивается из-за перегрузки по объему, а фракция выброса ЛЖ может быть как сохраненной, так и сниженной. Маловероятно, чтобы однотипная терапия была эффективной для столь разнообразных групп пациентов. Поэтому не удивительно, что подходы типа «один размер подходит всем» при разработке новых методов лечения не привели к успеху.

Недостаточное понимание патофизиологии

вверх

В патогенез ОСН вовлечен широкий спектр механизмов и триггеров, но относительный вклад каждого из них не определен, и потенциально важные механизмы могут оставаться неизвестными. Несмотря на то, что повышенное давление наполнения желудочков (и, реже, низкий сердечный выброс), несомненно, имеет определяющее значение для развития ОСН, эти гемодинамические концепции сами по себе не способны отражать сложный комплекс взаимодействий между сердцем, почками, периферической сосудистой сетью и различными циркулирующими медиаторами, вовлеченными в патофизиологический процесс.

Возможные механизмы роста смертности и прогрессирования СН представлены на рисунке 1.

Для пациентов с СН госпитализация связана с ухудшением клинического течения, которое усугубляется с каждой последующей госпитализацией. Риск неблагоприятных событий после госпитализации может быть увеличен для пациентов, у которых содержание мозгового натрийуретического пептида и его N-терминального фрагмента не снижается во время лечения, оставаясь высоким на момент выписки. Кроме того, повышение содержания тропонина, даже до уровня лишь ненамного выше верхнего предела нормального диапазона (что не связано с острым коронарным синдромом), ассоциировано с неблагоприятным прогнозом [12].

На основе этих наблюдений частично основано предположение о том, что при лечении острой декомпенсированной СН очень важно раннее вмешательство (сродни мантре «время-миокард», которая изменила стратегию неотложной помощи при ОИМ с подъемом сегмента ST). Если предположить, что гипотеза «острой травмы» действительно клинически правомочна, то следует предпринимать меры, способствующие быстрой разгрузке, преждевременному сокращению напряжения стенок и, следовательно, снижению уровня мозгового натрийуретического пептида, уменьшению или предотвращению высвобождения тропонина, что меняет естественный ход развития СН.

На сегодняшний день проведено неожиданно мало исследований, посвященных изучению влияния сроков вмешательства на эффективность лечения при ОСН, и неизвестно, существует ли «терапевтическое окно» при ОСН. Данные из Национального регистра острой декомпенсированной сердечной недостаточности ADHERE свидетельствуют о том, что более раннее измерение содержания натрийуретического пептида и более ранняя реализация терапии могут способствовать улучшению результатов лечения при ОСН [27].

Однако мало что известно об оптимальных сроках применения конкретных методов лечения. В связи с этим очень интересны представленные данные REALITY-AHF регистра, который ориентирован на очень раннюю госпитализацию и лечение в отделениях неотложной помощи при ОСН. Это перспективное многоцентровое обсервационное когортное исследование в первую очередь проводилось с целью оценить связь между временем поступления, началом диуретической терапии и клиническим исходом у пациентов с ОСН. Пациенты, которым вводили фуросемид ранее, чем через 60 мин после поступления, были предварительно определены как ранняя группа лечения. Данные об эффективности ранней диуретической терапии, оцениваемой по снижению внутрибольничной смертности, представлены на рисунке 2.

В группе раннего лечения с сокращенным временем «дверь-диуретик» внутрибольничная смертность была значительно ниже (2,3% против 6,0% р = 0,002). Результаты многофакторного анализа показали, что более раннее начало лечения достоверно ассоциировалось с более низкой внутрибольничной смертностью (отношение шансов 0,39; 95% доверительный интервал 0,20-0,76; p = 0,006) [28]. Данные регистра REALITY-AHF подтверждают правомочность концепции «терапевтического окна» при лечении ОСН.

Недостаточно также изучено, какая продолжительность терапии является оптимальной. На сегодня в большинстве исследований основное внимание уделяется краткосрочной (от нескольких часов до нескольких дней) внутривенной терапии, и сохраняются разногласия относительно того, способно ли применение краткосрочных методов лечения повлиять на основную патофизиологию в достаточной степени, позволяющей получать долгосрочные выгоды.

Важным в плане ближайшего и отдаленного прогноза у больных ОСН является соблюдение преемственности терапии на госпитальном, а в последующем и на амбулаторном этапе. В случаях обострения ХСН или впервые возникшей ОСН требуется продолжение или своевременное назначение, с возможной коррекцией, пероральной медикаментозной терапии с доказанной клинической эффективностью. В таблице 3 представлены возможные варианты пероральной медикаментозной терапии в первые 48 часов при ОСН в зависимости от клинико-биохимических и гемодинамических показателей.

Особенно важным компонентом в комплексной терапии СН являются β-адреноблокаторы – препараты с доказанной клинической эффективностью. Снижение их дозы или отмена при ОСН целесообразны только в случае гипотензии (САД < 85 мм рт. ст.) или выраженной брадикардии (частота сердечных сокращений < 50 в мин).

Прекращение терапии β-адреноблокаторами у пациентов с ОСН было связано со значительным увеличением риска госпитальной летальности (отношение рисков 3,72; 95% доверительный интервал 1,51-9,14) [23, 36].

Заключение

вверх

Имеющиеся в арсенале врача рекомендации ЕОК (2016) по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности отражают уровень сегодняшнего понимания данной проблемы. Многие подходы в терапевтической тактике ОСН прописаны более четко, сделан акцент на сужении «терапевтического окна» при оказании помощи, отведена важная роль догоспитальному звену. Однако особых изменений в медикаментозной терапии ОСН не произошло. Целый ряд закончившихся клинических исследований пока не дали однозначных результатов, не пополнился арсенал новых эффективных лекарственных средств. Неоднородность клинических характеристик пациентов, недостаточно полное понимание патофизиологических механизмов и триггеров ОСН мешают достижению желаемого прогресса в лечении. Но целеустремленный научный поиск порождает веру в успех.

Список литературы

1. Abrahamsson P., Swedberg K., Borer J.S. et al. Risk following hospitalization in stable chronic systolic heart failure. Eur J Heart Fail. 2013; 15: 885-891.

2. Ahmed A., Allman R.M., Fonarow G.C. et al. Incident heart failure hospitalization and subsequent mortality in chronic heart failure: a propensity-matched study. J Card Fail. 2008; 14: 211-218.

3. Beohar N., Erdogan A.K., Lee D.C. et al. Acute heart failure syndromes and coronary perfusion. J Am Coll Cardiol. 2008; 52: 13-16.

4. Brignole M., Auricchio A., Baron-Esquivias G. et al. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2013; 34: 2281-2329.

5. Cohn J.N., Franciosa J.A., Francis G.S. et al. Effect of short-term infusion of sodium nitroprusside on mortality rate in acute myocardial infarction complicated by left ventricular failure: results of a Veterans Administration cooperative study. N Engl J Med. 1982; 306: 1129-1135.

6. Cotter G., Metzkor E., Kaluski E. et al. Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema. Lancet. 1998; 351: 389-393.

7. Cox Z.L., Lenihan D.J. Loop diuretic resistance in heart failure: resistance etiology-based strategies to restoring diuretic efficacy. J Card Fai 2014; 20: 611-622.

8. Cuffe M.S., Califf R.M., Adams K.F. Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF) Investigators Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2002; 287: 1541-1547.

9. De Backer D., Biston P., Devriendt J. et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med. 2010; 362: 779-789.

10. Felker G.M., Pang P.S., Adams K.F. et al. Clinical trials of pharmacological therapies in acute heart failure syndromes: lessons learned and directions forward. Circ Heart Fail. 2010; 3: 314-325.

11. Felker G.M., Lee K.L., Bull D.A. et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med. 2011; 364: 797-805.

12. Felker G.M., Mentz R.J., Teerlink J.R. et al. Serial high sensitivity cardiac troponin T measurement in acute heart failure: insights from the RELAX-AHF study. Eur J Heart Fail. 2015; 17 (12): 1262-70.

13. Filippatos G., Khan S.S., Ambrosy A.P. et al. International REgistry to assess medical Practice with lOngitudinal obseRvation for Treatment of Heart Failure (REPORT-HF): rationale for and design of a global registry. Eur J Heart Fail. 2015; 17: 527-533.

14. Francis G.S., Siegel R.M., Goldsmith S.R. et al. Acute vasoconstrictor response to intravenous furosemide in patients with chronic congestive heart failure: Activation of the neurohumoral axis. Ann Intern Med. 1985; 103: 1-6.

15. Gheorghiade M., Konstam M.A., Burnett J.C. et al. Efficacy of Vasopressin antagonism in hEart failuRE outcome Study with Tolvaptan (EVEREST) investigators short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials. JAMA. 2007; 297: 1332-1343.

16. Gheorghiade M., Vaduganathan M., Fonarow G.C., Bonow R.O. Rehospitalization for heart failure: problems and perspectives. J Am Coll Cardiol. 2013; 61: 391-403.

17. Gong B., Li Z., Yat Wong P.C. Levosimendan treatment for heart failure: a systematic review and meta-analysis. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2015; 29: 1415-25.

18. Gray A.J., Goodacre S., Newby D.E. et al. A multicentre randomised controlled trial of the use of continuous positive airway pressure and non-invasive positive pressure ventilation in the early treatment of patients presenting to the emergency department with severe acute cardiogenic pulmonary oedema: the 3CPO Trial. Health Technol Assess. 2009; 13: 1-106.

19. Hasselblad V., Gattis Stough W., Shah M.R. et al. Relation between dose of loop diuretics and outcomes in a heart failure population: results of the ESCAPE trial. Eur J Heart Fail. 2007; 9: 1064-1069.

20. Heidenreich P.A., Albert N.M., Allen L.A. et al. Forecasting the impact of heart failure in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circ Heart Fail. 2013; 6: 606-619.

21. Iakobishvili Z., Cohen E., Garty M. et al. Use of intravenous morphine for acute decompensated heart failure in patients with and without acute coronary syndromes. Acute Card Care. 2011; 13: 76-80.

22. Jessup M., Abraham W.T., Casey D.E. et al. 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009; 119: 1977-2016.

23. Jondeau G., Neuder Y., Eicher J.C. et al. B-CONVINCED: Beta-blocker CONtinuation Vs. INterruption in patients with Congestive heart failure hospitalizED for a decompensation episode. Eur Heart J. 2009; 30: 2186-92.

24. Konstantinides S.V., Torbicki A., Agnelli G. et al. Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014; 35: 3033-3073.

25. Kristensen S.L., Jhund P.S., Kober L. et al. Comparison of outcomes after hospitalization for worsening heart failure, myocardial infarction, and stroke in patients with heart failure and reduced and preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2015; 17: 169-176.

26. Levy P., Compton S., Welch R. Treatment of severe decompensated heart failure with high-dose intravenous nitroglycerin: a feasibility and outcome analysis. Ann Emerg Med. 2007; 50: 144-152.

27. Maisel A.S., Peacock W.F., McMullin N. et al. Timing of immunoreactive B-type natriuretic peptide levels and treatment delay in acute decompensated heart failure: an ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) analysis. J Am Coll Cardiol. 2008; 52: 534-540.

28. Matsue Y., Damman K., Voors A.A. et al. Time-to-furosemide treatment and mortality in patients hospitalized with acute heart failure. JACC. 2017; 69 (25): 3042-3051.

29. Mebazaa A., Nieminen M.S., Filippatos G.S. et al. Levosimendan vs. dobutamine: outcomes for acute heart failure patients on β-blockers in SURVIVE. Eur J Heart Fail. 2009; 11: 304-311.

30. Mentz R.J., Metra M., Cotter G. et al. Early vs. late worsening heart failure during acute heart failure hospitalization: insights from the PROTECT trial. Eur J Heart Fail. 2015; 17: 697-706.

31. Metra M., Nodari S., Parrinello G. et al. Worsening renal function in patients hospitalised for acute heart failure: clinical implications and prognostic significance. Eur J Heart Fail. 2008; 10: 188-195.

32. Metra M., Teerlink J.R., Felker G.M. et al. Dyspnoea and worsening heart failure in patients with acute heart failure: results from the Pre-RELAX-AHF study. Eur J Heart Fail. 2010; 12: 1130-1139.

33. Mullens W., Abrahams Z., Francis G.S. et al. Sodium nitroprusside for advanced low-output heart failure. J Am Coll Cardiol. 2008; 52: 200-207.

34. Monsieurs K.G., Nolan J.P., Bossaert L.L. et al. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2015: Section 1. Executive summary. Resuscitation. 2015; 95: 1-80.

35. Novartis provides update on phase III study of RLX030 (serelaxin) in patients with acute heart failure. Press release of Novartis, Cambridge, MA, March 22, 2017 (https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-phase-iii-study-rlx030-serelaxin-patients-acute-heart).

36. Orso F., Baldasseroni S., Fabbri G. et al. Role of beta-blockers in patients admitted for worsening heart failure in a real world setting: data from the Italian survey on acute heart failure. Eur J Heart Fail. 2009; 11: 77-84.

37. Park J.H., Balmain S., Berry C. et al. Potentially detrimental cardiovascular effects of oxygen in patients with chronic left ventricular systolic dysfunction. Heart. 2010; 96: 533-538.

38. Peacock W.F., Emerman C., Costanzo M.R. et al. Early vasoactive drugs improve heart failure outcomes. Congest Heart Fail. 2009; 15: 256-264.

39. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016; 18: 891-975.

40. Priori S.G., Blomström-Lundqvist C., Mazzanti A. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: the Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the Europe. Eur Heart J. 2015; 36: 2793-2867.

41. Rawles J.M., Kenmure A.C. Controlled trial of oxygen in uncomplicated myocardial infarction. Br Med J. 1976; 1: 1121-1123.

42. Sackner-Bernstein J.D., Skopicki H.A., Aaronson K.D. Risk of worsening renal function with nesiritide in patients with acutely decompensated heart failure. Circulation. 2005; 111: 1487-1491.

43. A Study Testing the Effectiveness of Nesiritide in Patients with Decompensated Heart Failure (ASCEND-HF). http://www.clinicaltrials.gov. Accessed September 14, 2008.

44. Solomon S.D., Dobson J., Pocock S. et al. Influence of nonfatal hospitalization for heart failure on subsequent mortality in patients with chronic heart failure. Circulation. 2007; 116: 1482-1487.

45. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Steg P.G., James S.K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012; 33: 2569-2619.

46. Teerlink J.R., Felker G.M., McMurray J.J. et al. Acute Treatment with Omecamtiv Mecarbil to Increase Contractility in Acute Heart Failure: The ATOMIC-AHF Study. J Am Coll Cardiol. 2016; 67 (12): 1444-55.

47. Teerlink J.R., Voors A.A., Ponikovski P. et al. Serelaxin in addition to standard therapy in acute heart failure: rationale and design of the RELAX-AHF-2 study. Eur J Heart Fail. 2017; 19: 800-809.

48. Thiele H., Zeymer U., Neumann F-J. et al. Intra-Aortic Balloon counterpulsation in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock (IABP-SHOCK II): final 12 month results of a randomised, open-label trial. Lancet. 2013; 382: 1638-1645.

49. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med. 1987; 316: 1429-1435.

50. Torre-Amione G., Milo-Cotter O., Kaluski E. et al. Early worsening heart failure in patients admitted for acute heart failure: time course, hemodynamic predictors, and outcome. J Card Fail. 2009; 15: 639-644.

51. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2002; 287: 1531-1540.

52. Wang X.-C., Zhu D.-M., Shan Y.-X. Dobutamine therapy is associated with worse clinical outcomes compared with nesiritide therapy for acute decompensated heart failure: a systematic review and meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2015; 15: 429-37.

53. Weng C.-L., Zhao Y.-T., Liu Q.-H. et al. Meta-analysis: noninvasive ventilation in acute cardiogenic pulmonary edema. Ann Intern Med. 2010; 152: 590-600.

54. Weatherley B.D., Milo-Cotter O., Felker G.M. et al. Early worsening heart failure in patients admitted with acute heart failure–a new outcome measure associated with long-term prognosis? Fundam Clin Pharmacol 2009; 23: 633-639.

55. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B. et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013; 62: e147-239.

Problems and perspectives of acute heart failure pharmacotherapy

Kopitsa N.P.
GI «L.T. Malaya Therapy National Institute of NAMS of Ukraine», Kharkiv, Ukraine

Summary. The article presents modern approaches to the treatment of acute heart failure (AHF) according to the European Society of Cardiology’s latest recommendations for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure (CHF). While CHF therapy with a reduced left ventricular ejection fraction has a positive effect on survival, the results for patients with AHF over the last two decades has not changed significantly. Until now, none of the studies have showed improvement after discharge, but at the same time, some drugs have a positive effect on those patients. In this way, the current treatment of AHF patients which were hospitalized is mainly based on the consensus rather than a clinical data. Some commentaries provide reasons which explaining the problems in development of new drugs. Lack of understanding of the important links of AHF pathophysiological mechanisms, most likely, is one of the main causes of therapeutic failure.

Key words: acute cardiac insufficiency, diuretics, vasodilators

Проблеми та перспективи фармакотерапії при гострій серцевій недостатності

Копиця М.П.
ДЗ «Національний інститут терапії ім. Л.Т.Малої НАМН України», Харків

Резюме. В статті викладені сучасні підходи до лікування гострої серцевої недостатності (ГСН) відповідно до останніх (2016 р.) Рекомендацій Європейського товариства кардіологів з діагнос­тики та лікування гострої та хронічної серцевої недостатності (СН). Тоді як терапія хронічної СН зі зменшеною фракцією викиду лівого шлуночка еволюціонувала з течією часу, що сприятливо впливало на виживання, результати для пацієнтів з ГСН за останні два десятиріччя сильно не змінилися. До цього часу жодне з досліджень не показало поліпшення результатів після виписки, хоча терапія деякими препаратами позитивно впливає на симптоми захворювання. Таким чином, поточне лікування пацієнтів, госпіталізованих з ГСН, переважно розроблено на основі консенсусу, а не клінічних даних. У коротких коментарях викладені причини, які пояснюють складнощі розробки нових лікарських засобів. Недостатнє розуміння важливих ланок патофізіологічних механізмів при ГСН, імовірно, є однією з головних причин терапевтичних невдач.

Ключові слова: гостра серцева недостатність, сечогінні, вазодилататори