Роль β-адреноблокаторів у лікуванні артеріальної гіпертензії

Блокатори β-адренергічних рецепторів (β-адреноблокатори, БАБ) широко застосовуються в лікуванні багатьох серцево-судинних захворювань: артеріальної гіпертензії (АГ), хронічної серцевої недостатності (ХСН), гострих і хронічних форм ішемічної хвороби серця (ІХС), порушень серцевого ритму, гіпертрофічної кардіоміопатії; як вторинна профілактика смерті внаслідок серцево-судинних подій після перенесеного гострого інфаркту міокарда, хірургічної реваскуляризації міокарда. За даними тринадцяти крупних досліджень ефективності антигіпертензивної терапії (здебільшого БАБ і діуретиками), було встановлено, що зниження артеріального тиску (АТ) супроводжується значним зменшенням ризику розвитку церебральних і коронарних ускладнень. В наш час найбільш часто застосовуються БАБ із пролонгованою дією: карведилол, метопролол та бісопролол.

У жодному з проведених кардіологічних досліджень не було виявлено значних переваг будь-якого з п’яти класів антигіпертензивних засобів щодо вираженості ефекту зниження АТ.

Артеріальна гіпертензія та хронічна серцева недостатність. Незважаючи на відносно нещодавні суперечки з приводу адекватності призначення БАБ пацієнтам із ХСН, безумовно доведено їх ефективність щодо збільшення фракції викиду та зниження ризику раптової коронарної смерті в пацієнтів зі систолічною дисфункцією. При цьому зниження смертності не залежало від доз препарату, що призначалися. В дослідженнях CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS – загальна смертність, що була первинною кінцевою точкою, значно знижувалася в групах хворих на ХСН зі зниженою фракцією викиду, що приймали БАБ карведилол, метопролол, бісопролол, проти групи плацебо.

У разі декомпенсованої ХСН обґрунтованою є тактика ведення пацієнтів, що передбачає не відміну, а зниження дози БАБ із одночасним збільшенням дози діуретиків. Згідно з результатами ретроспективного аналізу ESCAPE, при декомпенсації ХСН продовження терапії БАБ протягом 6 міс. порівняно з її відміною асоціювалося зі зниженням частоти госпіталізацій на 55%, сумарної частоти госпіталізації та смерті – на 63%.

Розглянемо раціональні комбінації БАБ із іншими групами антигіпертензивних препаратів при лікуванні хворих із супутньою ХСН:

Систолічна ХСН:

– інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ)/ блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА ІІ) + БАБ (обґрунтовано при фракції викиду 45% і нижчій);

– петльовий діуретик + ІАПФ/БРА ІІ + БАБ: карведилол, метопролол, бісопролол, небіволол (обґрунтовано при клінічно значущій СН з ознаками застою у великому або малому колах кровообігу)

+ дигідропіридиновий антагоніст кальцієвих каналів (АКК) (амлодипін, фелодипін) у разі необхідності, з метою посилення антигіпертензивного ефекту;

+ спіронолактон/еплеренон (при показниках креатиніну плазми менше 220 мкмоль/л);

+ дігоксин у разі необхідності.

Діастолічна ХСН: чіткої схеми медикаментозної терапії немає. Призначаються БАБ, АКК, ІАПФ, БРА ІІ, діуретики залежно від індивідуальних особливостей хворого. Дигоксин не слід застосовувати у хворих з ізольованою діастолічною серцевою недостатністю, оскільки він може поглиблювати діастолічні розлади.

Артеріальна гіпертензія та ішемічна хвороба серця. БАБ є препаратами вибору для лікування хворих із ІХС та АГ і є обов’язковими для тривалого призначення всім хворим, що перенесли гострий інфаркт міокарда. Проте застосування БАБ при вазоспастичній стенокардії неефективне і навіть протипоказане, тому що може посилювати коронарний вазоспазм.

Раціональні комбінації БАБ із іншими групами антигіпертензивних засобів при лікуванні пацієнтів із АГ та ІХС:

– БАБ + дигідропіридиновий АКК;

– БАБ та/або дигідропіридиновий АКК + нітрати (+ ІАПФ [раміприл, периндоприл]) + статини/фібрати + ацетилсаліцилова кислота/клопідогрель).

Артеріальна гіпертензія та метаболічний синдром/цукровий діабет. БАБ І-ІІ поколінь не рекомендовані для призначення як препарати першої лінії пацієнтам із супутнім метаболічним синдромом і високим ризиком розвитку цукрового діабету. У дослідженні ASCOT несприятливі метаболічні ефекти були однією з причин більш високого ризику розвитку серцево-судинних ускладнень та проявів цукрового діабету у хворих на АГ, що приймали атенолол (часто в комбінації з діуретиком), якщо порівнювати з групою амлодипіну. Проте БАБ із α-адреноблокуючою активністю (карведилол, лабеталол, небіволол) поліпшують чутливість тканин до інсуліну, перекисне окиснення ліпідів, знижують рівні ліпопротеїдів низької щільності, тригліцеридів. Так, у дослідженні GEMINI у хворих на цукровий діабет та АГ метопролол сприяв збільшенню концентрації глікозильованого гемоглобіну, водночас як у групі карведилолу цей показник не змінився. На фоні прийому карведилолу поліпшувалася чутливість до інсуліну (індекс знижувався на 9,1%), знижувався ризик розвитку мікроальбумінурії (6,4% проти 10,3% в групі метопрололу). Аналіз ліпідних показників виявив достовірне зниження рівнів загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності в групі карведилолу з протилежним ефектом у групі метопрололу. Дослідження US Carvedilol trials та COPERNICUS підтвердили достовірне зниження смертності, а також збільшення фракції викиду в хворих на АГ та цукровий діабет на фоні прийому навіть мінімальних (6,25 мг) доз карведилолу.

Артеріальна гіпертензія й хронічна хвороба нирок. Призначення БАБ таким хворим є обґрунтованим за наявності супутньої ІХС та/або ХСН, а також у разі неможливості досягнення адекватного контролю артеріального тиску при призначенні інгібіторів АПФ/БРА ІІ, діуретиків та АКК дигідропіридинового ряду. При цьому слід враховувати здатність неселективних БАБ без вазодилятуючого ефекту викликати периферичний вазоспазм, що негативно впливає на швидкість клубочкової фільтрації. Доцільним є призначення БАБ із β-адреноблокуючою активністю (карведилол), які за рахунок ефекту дилатації периферичних судин (зокрема судин нирок) чинять нефропротекторну дію, знижуючи ризик розвитку мікроальбумінурії.

Раціональними є такі комбінації БАБ із антигіпертензивними препаратами інших груп для пацієнтів із АГ та хронічною хворобою нирок:

– ІАПФ/БРА ІІ + діуретик + БАБ (така комбінація є доцільною при супутній ІХС);

– ІАПФ/БРА ІІ + діуретик + БАБ + дигідропіридиновий АКК (така комбінація є достатньо ефективною для адекватного контролю рівня АТ; дигідропіридинові АКК є більш ефективними для контролю АТ, проте можуть знижувати ренопротекторну дію ІАПФ);

– ІАПФ/БРА ІІ + діуретик + БАБ + α-адреноблокатор (у разі необхідності до цієї комбінації для додаткового зниження АТ можуть бути додані дигідропіридинові АКК та моксонідин);

– ІАПФ/БРА ІІ + діуретик + БАБ + клонідин (комбінація БАБ та клонідину зазвичай добре переноситься хворими, проте інколи може розвиватися брадикардія. Антигіпертензивний ефект цієї комбінації може бути посилений за рахунок дигідропіридинових АКК).

Пацієнтів із хронічним захворюванням нирок, у яких чотирьохкомпонентна терапія недостатньо контролює рівні АТ, слід проконтролювати щодо прихильності до медикаментозної та немедикаментозної терапії, а також наявності стенозу ниркових артерій або супутньої ендокринної патології, що супроводжується резистентною до лікування АГ.

Незважаючи на широкі можливості застосування БАБ у лікуванні пацієнтів із серцево-судинною патологією, зокрема АГ, та досить суттєву доказову базу, призначення цієї групи препаратів потребує від клініциста певної майстерності та досвіду, а також суто індивідуального підходу до лікування кожного пацієнта. Крім того, слід пам’ятати про значну кількість обмежень у застосуванні БАБ, пов’язаних із негативним інотропним і хронотропним ефектами, розвитком периферичного вазоспазму, впливом на серцеву провідність, із розвитком гіпотрофії плода.

Однак із появою БАБ, що додатково мають властивості конкурентного антагонізму α1-адренорецепторів (що зумовлює їх вазодилятуючий ефект), таких як карведилол, перелік протипоказань та застережень до застосування цієї групи препаратів значно скорочується. Крім того, препарат має антиоксидантну дію, здатність поліпшувати функцію ендотелію, зменшувати запалення в судинній стінці та знижувати агрегацію тромбоцитів. Йому притаманний тривалий гіпотензивний ефект, при цьому характерним для нього є зниження АТ уже після першого вживання препарату. Ефективні дози карведилолу, наприклад Коріолу, при АГ становлять від 12,5 до 50 мг/добу за 1-2 прийоми, максимальний антигіпертензивний ефект препарату розвивається через 1-2 тижні. Здатність карведилолу викликати периферичну та коронарну вазодилатацію забезпечує йому більш сприятливий гемодинамічний профіль, ніж у інших БАБ, що є особливо важливим для пацієнтів зі зниженою скоротливою функцією лівого шлуночка. Карведилол більшою мірою поліпшує скоротливу функцію лівого шлуночка та зменшує постнавантаження на нього за рахунок зниження периферичного судинного опору. Висока ефективність карведилолу у хворих на ХСН, ІХС та при гострому інфаркті міокарда була продемонстрована в масштабних дослідженнях: ANZ, COMET, COPERNICUS, CAPRICORN, USCHF.

Як уже зазначалося, карведилол не тільки не збільшує, а навіть зменшує інсулінорезистентність, не впливає на рівні глікозильованого гемоглобіну, що зумовлює безпечність його призначення хворим із метаболічним синдромом, наявним цукровим діабетом або високим ризиком його розвитку. Ці дані були достовірно підтверджені в масштабному клінічному дослідженні GEMINI, в рамках якого порівнювали вплив метопрололу тартрату та карведилолу на контроль глікемії у хворих на АГ із супутнім цукровим діабетом 2-го типу. За даними цього ж дослідження, рівні загального холестерину, тригліцеридів і ліпопротеїдів низької щільності виявилися достовірно нижчими в групі пацієнтів, що приймали карведилол, як порівняти з групою метопрололу. В групі метопрололу частіше виникала необхідність первинного призначення статинів або збільшення їх дози. Терапія метопрололом асоціювалася з достовірним збільшенням маси тіла, водночас як у групі карведилолу значущих змін ваги пацієнтів не спостерігалося.

Висновки

Нераціональний вибір антигіпертензивного препарату є однією з головних причин недостатньої ефективності лікування артеріальної гіпертензії в популяції.

Використання нових β-адреноблокаторів із вазодилятуючим ефектом продемонструвало ефективність та безпечність у хворих із артеріальною гіпертензією. На сьогодні саме препарати з вазодилятуючими властивостями, такі як карведилол, є найбільш перспективними представниками класу β-адреноблокаторів у лікуванні артеріальної гіпертензії. Виявлені сприятливі метаболічні ефекти, а також те, що карведилол не має гемодинамічних побічних ефектів відкривають нові можливості для безпечного його призначення широкому колу пацієнтів із артеріальною гіпертензією, метаболічним синдромом, цукровим діабетом, при лікуванні осіб як молодого, так і літнього віку.

Література

1. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії, п’яте видання, 2011.
2. Expect consensus document on b-adrenergic receptor blockers: the Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004; 25: 1341-1362.
3. Collins R., Peto R., McMahon S. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2: Short-term reductions in blood pressure: Overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet. 1990; 335: 827-838.
4. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2007; 25: 1105-1187.
5. Vesselinovitch D., Mullan J.F., Wissler R.W., Davis H.R., Brindenstine T. Carotid atherogenesis inhibited by sympathectomy, propranolol and nifedipine in rhesus monkeys [abstract]. Arteriosclerosis 1986; 6: 561.
6. Ostlund-Lindqvist A.M., Eklund A., Sjoblom L., Jonsson L. Effect of metoprolol on plasma lipids and arterial intimal lipid deposition in spontaneously hypertensive rats. Atherosclerosis. 1989; 80: 135-142.
7. Hedblad B., Wikstrand J., Janzon L., Wedel H., Berglund G. Low dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation 2001; 103: 1721-1726.
8. Wiklund O., Hulthe J., Wikstrand J., Schmidt C., Olofsson S. O., Bondjers G. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima-media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3-year randomized study. Stroke 2002; 33: 572-577.
9. Pettersson K., Bejne B., Bjork H. et al. Experimental sympathetic activation causes endothelial injury in rabbit thoracic aorta via beta1-adrenoreceptor activation. Circ Res. 1990; 67: 1027-1034.