Рациональная статинотерапия при остром коронарном синдроме

Препараты из группы статинов демонстрируют целый ряд биологических эффектов, которые могут влиять на возникновение острых ишемических событий. Они улучшают сосудистую эндотелиальную функцию, ослабляют сосудистое воспаление, стабилизируют бляшки, корректируют протромботические тенденции, таким образом защищают миокард и предупреждают его ремоделирование. Все эти эффекты могут относиться к снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) или к целому перечню ХСЛПНП-зависимых механизмов – так называемых плейотропных эффектов.

Тщательное изучение опыта применения статинов при остром коронарном синдроме (ОКС) в рандомизированных клинических исследованиях показывает, что раннее начало терапии статинами в высоких дозах снижает частоту возникновения возвратной ишемии, реваскуляризации, но не имеет преимуществ в случаях тяжелых клинических событий, таких как смерть или инфаркт миокарда (ИМ). Влияние фактора времени начала статинотерапии (раннее против позднего) еще недостаточно оценено в рассматриваемых исследованиях. Большинство исследований по вторичной профилактике были ограничены периодом наблюдения (3-6 мес.) с момента возникновения ОКС. В последнее время много внимания уделяется изучению роли терапии статинами во время протекания ОКС. Остается неясным, приводит ли снижение содержания холестерина к снижению смертности. Оптимальный порог уровня ХСЛПНП и показания для его целевого снижения остаются неопределенными. Таким образом, обоснование эффективности последних рекомендаций по статинотерапии у пациентов с ОКС остается открытым вопросом, так как доказательная база (Класс 1, уровень доказательности А) в последних рекомендациях отсутствует. Однако в настоящее время имеется достаточно фактов, подтверждающих клиническую эффективность гиполипидемической терапии с началом развития ОКС. Это подтверждают результаты нескольких исследований [1, 3, 5].

Исследование MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) проводилось у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q. С мая 1997 г. по сентябрь 1999 г. было включено 1538 пациентов. Между 24 и 96 ч после поступления в стационар пациенты были рандомизированы в группы аторвастатина, 80 мг/сутки, и плацебо. Назначенную терапию они получали в течение 16 недель. За пациентами наблюдали в течение 16 недель и мониторировали возникновение у них ишемических событий. В этом исследовании раннее начало лечения аторвастатином в дозе 80 мг/сутки снижало частоту повторных ишемических событий к 16-й неделе лечения у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q. Абсолютное снижение частоты первичной комбинированной конечной точки (смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с реанимацией, утяжеление симптомов миокардиальной ишемии, повторные госпитализации) составило 2,6%, относительное – 16% [16].

В исследовании PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy, 2001) использовали аторвастатин в дозе 80 мг/сутки против правастатина в дозе 40 мг/сутки. Выбор сравниваемых препаратов был обусловлен механизмом их действия: аторвастатин – липофильное вещество, правастатин – гидрофильное. Пути удаления их из организма различные: аторвастатин метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450, правастатин выводится преимущественно почками. Исследователи предполагали, что благодаря своим плейотропным эффектам правастатин в стандартной дозе не уступит аторвастатину по снижению риска осложнений ишемической болезни сердца, несмотря на более высокую гиполипидемическую активность последнего. В исследование было включено 4162 больных, госпитализированных по поводу ОКС. Липидным критерием включения был уровень общего холестерина не более 6,21 ммоль/л. Больные, ранее длительно получавшие гиполипидемическую терапию, включались при исходной концентрации общего холестерина не выше 5,18 ммоль/л. Важным моментом было и то, что в рамках PROVE-IT изучалась также эффективность включения в комплексную терапию ОКС антибиотика. Соответственно, кроме рандомизации для терапии правастатином или аторвастатином осуществлялась рандомизация для применения гатифлоксацина или плацебо. В качестве комбинированной первичной конечной точки были использованы случаи смерти от любой причины, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, реваскуляризация (в течение 30 дней от момента рандомизации) и инсульт. Целью исследования было установить, что эффективность правастатина не уступает таковой аторвастатина касательно времени до наступления одного из событий, относящихся к конечной точке. Наблюдение продолжалось в среднем 24 мес. Исследование выявило превосходство более интенсивного режима гиполипидемической терапии. Это отразилось в следующих результатах: у пациентов, принимавших стандартную дозу правастатина, был достигнут уровень ХСЛПНП 2,46 ммоль/л, а в группе аторвастатина – 1,6 ммоль/л (р < 0,001). Частота возникновения первичных конечных точек (оценка выживаемости по Каплану – Мейеру) за 24 мес. составила 26,3% в группе правастатина и 22,4% – в группе аторвастатина, отражая уменьшение отношения шансов (ОШ) на 16% в пользу аторвастатина (р = 0,005, 95% доверительный интервал [ДИ]: 5-26%). Превосходство аторвастатина, 80 мг/сутки, над правастатином, 40 мг/сутки, появилось уже через 30 дней наблюдения и сохранялось в течение всего исследования. Это превосходство было отмечено у пациентов обоих полов, страдающих нестабильной стенокардией и ИМ, при наличии диабета и без него. Разница между двумя режимами терапии статинами была наибольшей у больных с исходным уровнем ХСЛПНП более 125 мг/дл (-34% по частоте первичной конечной точки). Количество пациентов, которые прекратили прием статина через 1 год, составило 21,4% в группе правастатина и 22,8% – в группе аторвастатина, через 2 года соответственно – 33 и 30,4%. Процент больных с повышением активности аланинаминотрансферазы более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы составил 1,1 и 3,3% в группе правастатина и аторвастатина соответственно. Препарат был отменен из-за миалгии, болей в мышцах или повышения уровня активности креатинфосфокиназы у 2,7% больных из группы правастатина и у 3,3% больных – из группы аторвастатина. Случаев рабдомиолиза не было [12].

Заслуживают внимания результаты Z-фазы исследования A to Z (Early Intensive vs. a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes, 2004). Задачей исследования было ответить на два вопроса:

• насколько эффективно и безопасно назначение симвастатина в первые дни после развития ОКС;
• насколько эффективна стратегия максимально агрессивной гиполипидемической терапии после эпизода ОКС.

В исследование было включено 4497 пациентов с ОКС. Рандомизация проходила либо в группу симвастатина (назначение на протяжении 5 суток от развития ОКС, прием в дозе 40 мг/сутки с увеличением дозы через 30 дней до 80 мг/сутки), либо в группу плацебо, которое через 4 мес. заменялось симвастатином в дозировке 20 мг/сутки. Первичной конечной комбинированной точкой была сумма сердечно-сосудистых смертей, нефатальных ИМ, повторных госпитализаций по поводу ОКС и инсультов. Наблюдение длилось от 6 мес. до 2 лет. В результате исследования выявлено, что на фоне приема плацебо значение ХСЛПНП составило 3,16 ммоль/л через 1 мес. и 1,99 ммоль/л – через 8 мес. приема 20 мг/сутки симвастатина. В группе активной терапии через 1 мес. уровень ХСЛПНП составил 1,76 ммоль/л, а через 8 мес. – 1,63 ммоль/л на фоне приема 80 мг/сутки симвастатина. В результате исследования не удалось получить достоверного различия по частоте первичной конечной точки, однако среди пациентов с ОКС раннее назначение активной терапии симвастатином сопровождалось положительной тенденцией уменьшения частоты основных коронарных событий. Наиболее вероятными причинами негативного результата исследования A to Z ученые считают следующие:

• недостаточное количество конечных точек (600 вместо планируемых 900, необходимых для достижения адекватной статистической мощности полученных данных);
• более агрессивная антитромботическая терапия и более высокая частота инвазивных процедур, чем в других аналогичных работах, нивелировали эффект статина (тирофибан получало большинство пациентов, 50% из них подверглись инвазивной реваскуляризации);
• начальная терапия проводилась не с максимальной дозой;
• уровень ХСЛПНП в группе контроля был существенно ниже, чем в группе правастатина в исследовании PROVE-IT, при этом в группах активного гиполипидемического вмешательства в обоих исследованиях достигнутые уровни ХСЛПНП оказались примерно одинаковы;
• индивидуальные различия между статинами (например, по воздействию на С-реактивный белок (СРБ) аторвастатин оказался примерно в два раза активнее симвастатина на фоне одинаковых значений ХСЛПНП в конце исследования) [11].

Статины показали свое преимущество у пациентов с ОКС [1, 5, 11], однако в большинстве этих исследований статинотерапию назначали после коронарного вмешательства. Ниже представлены результаты недавних рандомизированных исследований, демонстрирующих роль статинотерапии, назначаемой до инвазивных процедур, включая чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и аорто-коронарное шунтирование (АКШ) [13, 15].

Были выбраны исследования, в которых пациентам проводилась инвазивная процедура с рандомизацией в группу статинотерапии и группу контроля (варианты контроля: прием плацебо; обычная терапия; низкодозовая статинотерапия). Понятие инвазивной процедуры включало в себя ЧКВ, АКШ и некардиальные хирургические вмешательства с сосудистой хирургией. Трансплантация сердца не анализировалась. Для анализа использовали базу данных Medline и Кокрановскую базу данных (результаты до февраля 2010 г.). Первичным исходом был постпроцедурный нефатальный ИМ, подтвержденный двух- или трехкратным повышением активности КФК-МВ (изофермента креатинфосфокиназы, характерного для ткани сердечной мышцы) в период от 12 до 24 ч после процедуры. Вторичными исходами были смертность от всех причин, реваскуляризация, фибрилляция предсердий. Реваскуляризация подразумевала возникновение ишемических симптомов, что приводило к повторному вмешательству. Фибрилляция предсердий возникала в течение нескольких минут после реваскуляризации.

Было проанализировано 21 исследование с участием 4805 пациентов [4, 6, 7, 13-15], 4 из которых были посвящены изучению ОКС [4, 6, 7, 14]. Использовали различные статины и их дозировки. Все пациенты до включения в исследование не принимали статины, лишь в 1 исследование включались лица, принимавшие статины длительно [4]. Частота постпроцедурного ИМ была ниже в сравнении с контролем (ОШ: 0,57; 95% ДИ: 0,46-0,70; р < 0,0001) и составила 7,5% в группе статинов против 13,3% в группе контроля (р < 0,0001). В когорте АКШ частота постоперативного ИМ составила 1,4 против 2,9% (р = 0,40) в группе статинотерапии против контроля. Смертность от всех причин снижалась в группе перипроцедурной статинотерапии в сравнении с контролем (ОШ: 0,66; 95% ДИ: 0,37-1,17; р = 0,15). Среди ЧКВ-исследований повторная реваскуляризация не проводилась в группе статинов, в то время как в контрольной группе было проведено 6 процедур (ОШ: 0,26; 95% ДИ: 0,06-1,24; р = 0,09). В АКШ-исследованиях постоперативная фибрилляция предсердий наблюдалась в 19% случаев в группе статинов и в 37% – в группе контроля (ОШ: 0,54; 95% ДИ: 0,43-0,68; р < 0,0001).

Таким образом, статинотерапия, назначенная в период от 1 до 7 дней перед проведением ЧКВ, снижала частоту постпроцедурного ИМ. Абсолютное снижение риска составило 5,8%. Для получения результата использовали различные типы статинов и их дозировки, однако, в ЧКВ-исследованиях преимущественно использовали аторвастатин в дозе ≥ 40 мг/сутки; в группе АКШ 58% анализируемых случаев посвящены терапии аторвастатином в дозе ≥ 20 мг/сутки; в некардиальных хирургических исследованиях – 91% анализируемых случаев посвящены терапии флувастатином в дозе ≥ 80 мг/сутки.

Остается неясным, как долго статинотерапия должна применяться до проведения инвазивных процедур для достижения значимого эффекта. В исследовании ARMYDA-ACS (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty – Acute Coronary Syndromes, 2004) продемонстрировано менее частое возникновение перипроцедурного ИМ при назначении аторвастатина в дозе 80 мг/сутки за 1 неделю до ЧКВ. Всего 171 больной с ОКС без подъемов сегмента ST был рандомизирован к предварительному применению аторвастатина в дозе 80 мг за 12 ч до ЧКВ, а затем в дозе 40 мг непосредственно перед процедурой (n = 86) или же к приему плацебо (n = 85). Все больные принимали клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг. В дальнейшем все пациенты получили длительное лечение аторвастатином (в дозе 40 мг/сутки). Главной конечной точкой исследования была частота крупных нежелательных событий (смерть, ИМ, внеплановая реваскуляризация). Первичная конечная точка имела место у 5% больных в группе аторвастатина и у 17% – в группе плацебо (p = 0,01). Эта разница была в основном достигнута за счет частоты возникновения ИМ (5 против 15%, p = 0,04). Повышение активности КФК-МВ и тропонина-I после процедуры было достоверно меньшим в группе аторвастатина (соответственно 7 против 27%, p = 0,001, и 41 против 58%, p = 0,039). При многофакторном анализе предварительное применение аторвастатина сопровождалось уменьшением риска основных неблагоприятных сердечных событий за 30 дней на 88% (ОШ: 0,12; 95% ДИ: 0,05-0,50; p = 0,004). Таким образом, результаты исследования ARMYDA-ACS показывают, что даже кратковременное предварительное лечение аторвастатином может улучшить исходы у больных с ОКС, подвергающихся раннему инвазивному вмешательству. Эти данные свидетельствуют в пользу рутинного использования высоких доз статинов перед вмешательствами у больных с ОКС. Можно утверждать, что статинотерапия, назначенная перед инвазивными процедурами, снижает частоту постпроцедурного ИМ, частоту возникновения постоперативной фибрилляции предсердий. Назначение статинов перед кардиальным вмешательством – важная составляющая для улучшения безопасности инвазивных процедур [4, 13].

В работе K.H. Yun и соавт. (2011) сообщалось, что нагрузочная доза розувастатина 40 мг, назначенная перед ЧКВ, достоверно снижала частоту перипроцедурного ИМ и значительных кардиальных событий (кардиальная смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, реваскуляризация, обусловленная ишемией) в 30-дневный период у пациентов с ИМ без элевации сегмента ST. Все пациенты были разделены на 2 группы – контрольную (не получавшие розувастатин) и получавшие 40 мг розувастатина перед проведением ЧКВ (процедура проводилась в период 48 ч с момента поступления). После процедуры все пациенты получали розувастатин в дозе 10 мг/сутки минимум в течение 12 мес. Оценивали содержание ХСЛПНП и высокочувствительного СРБ (вчСРБ) перед проведением ЧКВ, а также через 24 ч, 1 и 6 мес. после процедуры. Первичной конечной точкой считали возникновение значительных кардиальных осложнений. Вторичные конечные точки включали изменения уровней ХСЛПНП и вчСРБ через 24 ч, 1 и 6 мес. после ЧКВ. Перипроцедурный ИМ наблюдался в 11,4 и 5,8% случаев среди пациентов контрольной группы и группы розувастатина соответственно (р = 0,499). События комбинированной конечной точки (смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт и реваскуляризация) возникали в 20,5 и 9,8% случаев у пациентов контрольной группы и розувастатина соответственно (р = 0,002). Средние уровни ХСЛПНП были аналогичными в обеих группах при поступлении, однако через 24 ч после проведения ЧКВ в группе розувастатина произошло более значимое снижение этого показателя (р < 0,001). 54,2% пациентов группы розувастатина и 56% контрольной группы достигли уровня ХСЛПНП < 70 мг/дл через 1 мес. (р = 0,410); 60,0% пациентов группы розувастатина и 60,5% контрольной группы достигли целевого значения содержания липидов (по ХСЛПНП) к 6-му мес. лечения (р = 0,509). После приема нагрузочной дозы розувастатина (40 мг) к 24 ч после ЧКВ уровни вчСРБ были менее повышены в группе розувастатина и составили 9,2 ± 12,5 против 15,9 ± 27,7 мг/л в группе контроля (р ≤ 0,001). Однако уровни ХСЛПНП и вчСРБ не отличались в обеих группах через 1 и 6 мес. Мультивариантный анализ показал, что нагрузочная доза розувастатина – независимый предиктор снижения риска значительных кардиальных осложнений к 12-му мес. терапии (ОШ 0,5; 95% ДИ: 0,3-0,8; р = 0,006). Таким образом, высокая доза розувастатина, назначенная перед ЧКВ, снижает частоту значительных кардиальных осложнений у пациентов с ОКС и ослабляет воспалительный ответ после проведения ЧКВ.

В исследование NAPLES (Novel Approaches for Preventing or Limiting Events) II, проводимом с января 2005 г. по декабрь 2008 г., были включены 668 пациентов, ранее не получавших статины. Больным проводилось ангиографическое исследование сердца с возможным ЧКВ по поводу симптомов ишемической болезни сердца. За день до проведения процедуры одним пациентам назначался аторвастатин в дозе 80 мг, а другие не получали такого лечения (соотношение пациентов в группах составило 1:1). При выписке из стационара все пациенты получали аторвастатин в дозе 20 мг/сутки. Первичной конечной точкой исследования был перипроцедурный ИМ, определяемый на основании повышения активности КФК-МВ более чем в 3 раза или в сочетании с загрудинной болью, изменениями сегмента ST или зубца Т. Вторичными конечными точками были: повышение содержания тропонина І более чем в 3 раза, а также сочетание всех внутригоспитальных событий, включая смерть, ИМ, повторную реваскуляризацию. Острый тромбоз стента возник в двух случаях в группе аторвастатина (0,58%) и в 1 случае – в контрольной группе (0,30%) (р = 0,057). Внутригоспитальная смерть зафиксирована в 1 случае в группе аторвастатина вследствие перфорации коронарной артерии, возникшей как осложнение ЧКВ. Повторного внутригоспитального ЧКВ не проводилось ни в одной группе. Комбинированная конечная точка всех внутригоспитальных событий (смерть, ИМ, повторная реваскуляризация) наблюдалась у 34 из 338 пациентов (10%) в группе аторвастатина против 52 из 330 (15,7%) – в контрольной группе (р = 0,029; ОШ: 0,63; 95% ДИ: 0,39-0,95). Таким образом, в данном исследовании было продемонстрировано, что высокая нагрузочная доза аторвастатина (80 мг), назначенная за 24 ч до стентирования, эффективно снижает частоту перипроцедурного ИМ. Это подтверждает кардиопротективный эффект статинов [2].

В реальной клинической практике исследователи часто пренебрегают назначением статинов пациентам с ОКС и уровнем ХСЛПНП < 70 мг/дл. Каков же оптимальный выбор подхода в таком случае? Мультивариантный анализ исследования PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Trombolysis In Myocardial Infarction 22) выявил отсутствие преимуществ у пациентов с исходным уровнем ХСЛПНП < 66 мг/дл. Тем не менее, в публикациях о результатах нескольких исследованиий сообщалось, что статинотерапия приводит к благоприятным исходам, несмотря на начальные уровни ХСЛПНП [10].

Например, в исследование KAMIR (Korea Acute Myocardial Registry), проводившееся с ноября 2005 г. по декабрь 2007 г., было включено 14 885 пациентов, у 1054 из них был острый ИМ при уровне ХСЛПНП < 70 мг/дл. Все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от назначения статинов при выписке: 607 составили группу статинов, 447 – группу контроля. Образцы крови для определения содержания липидов были взяты натощак в течение 24 ч с момента поступления. Пациенты, ранее принимавшие статины, также включались в исследование.

Всего 809 пациентов (76,9%) подверглись ЧКВ, 83,6% из них были имплантированы стенты. Успешность ЧКВ была сравнима в обеих группах (96,2% в группе статинов и 95,4% – в группе без статинов, р = 0,583). Анализ ангиограмм показал отсутствие различий по локализации поражений, преобладанию мультисосудистых поражений, типу пре- и постпроцедурного кровотока, диаметру стента.

Статины назначались в течение минимум 1 мес. после выписки из стационара. Через месяц статинотерапия продлевалась по решению исследователя. Состояние пациентов оценивалось через 1, 6 и 12 мес. после ИМ. К первичной конечной точке относили сочетание значительных кардиальных событий в течение 12 мес. (смерть от всех причин, ИМ, повторное ЧКВ или АКШ). Вторичной конечной точкой считали отдельные компоненты первичной конечной точки, включая кардиальную смерть, смерть от всех причин, повторный ИМ, процедуры коронарной реваскуляризации. Исходы для каждого компонента вторичной конечной точки через 6 и 12 мес. наблюдения были следующими. Через 6 месяцев в группе статинотерапии достоверно снижалась кардиальная смертность (3,1 против 5,9%; р = 0,031), частота АКШ (1,8 против 2,8%; р = 0,012) и комбинаций значительных осложнений (10,9 против 13,9%; р = 0,048); различия по смертности от всех причин, частоте ИМ, повторного ЧКВ отсутствовали. Через 12 мес. в группе статинотерапии достоверно снижалась кардиальная смертность (4,0 против 7,5%; р = 0,048), частота АКШ (2,0 против 3,9%; р = 0,003) и сочетаний значительных осложнений (14,5 против 20,4%; р = 0,014), при этом отсутствовали различия по смертности от всех причин, частоте ИМ, повторного ЧКВ. Анализ подгрупп показал преимущества применения статинов у мужчин, лиц пожилого возраста, пациентов без сахарного диабета, без гипертонии, без предшествующей дислипидемии, курильщиков и экс-курильщиков, с диагнозом ИМ с подъемом сегмента ST и высоким уровнем вчСРБ. Таким образом, настоящее исследование показало, что статинотерапия у пациентов с острым ИМ и содержанием ХСЛПНП < 70 мг/дл ассоциировалась с улучшением клинических исходов заболевания [8].

В исследовании T.T. Tsai et al. (2005) изучали связь между приемом статинов на момент выписки и клиническими исходами у 155 пациентов с ОКС, имевших исходный уровень ХСЛПНП < 80 мг/дл. У пациентов, принимавших статины, наблюдался более низкий уровень смертности, повторного инфаркта, инсульта в течение 6 мес. по сравнению с пациентами, не получавшими статинов (29,0 против 9,5%; р = 0,005). N.J. Leeper et al. [10] также сообщили о лучшей выживаемости пациентов с исходным уровнем ХСЛПНП < 60 мг/дл в группе статинотерапии (ОШ: 0,65; 95% ДИ: 0,53-0,80).

В заключение можно сказать, что результаты всех вышеупомянутых исследований указывают на тот факт, что независимо от исходных уровней холестерина статинотерапия значительно снижает риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта, а также необходимости реваскуляризации у больных с ишемической болезнью сердца.

Литература
1. Bavry A.A., Mood G.L., Kumbhani D.J. et al. Long-term benefit of statin therapy initiating during hospitalization for an acute coronary syndrome: a systematic review of randomized trials // Am. J. Cardiovasc. Drugs. – 2007. – Vol. 7. – p. 135-141.
2. Birguori C., Visconti G., Focaccio A. et al. Novel approaches for preventing or limiting events (Naples) II trial. Impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 54, suppl. 23. – p. 2157-2163.
3. Cannon C.P., Braunvald E., McCabe C.H. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 350. – p. 1495-1504.
4. Di Sciascio G., Patti G., Pasceri V. et al. Efficacy of atorvastatin reload in patients with chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for reduction of myocardial Damage during Angioplasty) randomized trial // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 54. – p. 558-565.
5. Hultn E., Jackson J.L., Douglas K. et al. The effect of early intensive statin therapy on acute coronary syndrome: a meta-analyses of randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. – 2006. – Vol. 166. – p. 1814-1821.
6. Yun K.N., Jeong M.H., Oh S.K. The beneficial effect of high loading dose of rosuvastatin before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome // Int. J. Cardiol. – 2009. – Vol. 137. – p. 246-251.
7. Jia X.W., Fu X.N., Zhang J. et al. Intensive cholesterol lowering with statin improves the outcomes of percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome // Clin. Med. J. – 2009. – Vol. 122. – p. 659-664.
8. Ki H.L., Myung H.J., Ha M.K. et al. Benefit of early statin therapy in patients with acute myocardial infarction who have extremely low low-density lipoprotein cholesterol // J. Am. Coll. Cardiol. – 2011. – Vol. 58, suppl. 16. – p. 1664-1671.
9. Yun K.H., Oh S.K., Rhee S.J. et al. 12-month follow-up results of high dose rosuvastatin loading before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome // Int. J. Cardiol. – 2011. – Vol. 146(1). – p. 68-72.
10. Leeper N.J., Ardehali R., deGomma E.M., Heidenreich P.A. Statin use in patients with extremely low low-density lipoprotein levels is associated with improved survival // Circulation. – 2007. – Vol. 116. – p. 613-618.
11. deLemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. Early intensive versus a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of A to Z trial // JAMA. – 2004. – Vol. 292. – p. 1307-1316.
12. Murphy S.A., Cannon C.P., Wiviott S.D. et al. Reduction in recurrent cardiovascular events with intensive-lowering statin therapy compared with moderate lipid-lowering statin therapy after acute coronary syndromes from the PROVE-IT, TIMI 22 trial // J. Am. Cardiol. – 2009. – Vol. 54, № 25. – p. 2358-2362.
13. Pasceri V., Patti G., Nusca A. et al. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from ARMYDA study // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – p. 674-678.
14. Patti G., Pasceri V., Colonna G. et al. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention. Results of ARMYDA-RECAPTURE randomized trial // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 49, suppl. 12. – p. 1272-1278.
15. Schouten O., Boersma E., Hoeks S.E. et al. Fluvastatin and perioperative events in patients undergoing vascular surgery // N. Engl. J. Med. – 2009. –Vol. 361. – p. 980-989.
16. Schvartz G.G., Ollson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes the MIRACL study: a randomized controlled trial // J. of American Medical Assotiation. – 2001. – Vol. 285, suppl. 13. – p. 1711-1718.
17. Tsai T.T., Nallamothu B.K., Mukherjee D. et al. Effect of statin use in patients with acute coronary syndromes and a serum low density lipoprotein < 80 mg/dl // Am. J. Cardiol. – 2005. – Vol. 96. – p. 1491-1493.