Підходи до лікування спастичного болю

Найважливішою клінічною ознакою багатьох хвороб є біль, який дає сигнал про наявність і прогресування патологічного процесу, ускладнення або ефективність лікування. Фізіологія болю досить добре вивчена [8, 19, 23], однак клінічні аспекти його лікування дотепер лишаються контроверсійними, а половина пацієнтів розпочинають медикаментозне лікування самостійно, до консультації з лікарем [22]. Практично всі хвороби травної системи супроводжуються больовим синдромом, який класифікують за:
• характеристикою виникнення (вісцеральний, парієтальний, віддзеркалений, психогенний);
• основним механізмом утворення (спастичний, дистенсійний, перитонеальний, судинний);
• локалізацією (епі-, мезо-, гіпогастральний);
• інтенсивністю [17].

Вісцеральний біль виникає внаслідок збудження ноцицепторів органів травної системи, що іннервуються вегетативними нервами, та передається по спинномозкових аферентних шляхах [20]. Парієтальний біль викликає подразнення очеревини, віддзеркалений зумовлений конвергенцією вісцеральних аферентних шляхів із соматичними еферентними у спинному мозку на рівні нейронів другого порядку, а психогенний біль пов’язаний із недостатністю серотонінових механізмів. Абдомінальний біль має певні особливості, зумовлені мультисегментарною іннервацією внутрішніх органів, порівняно невеликою кількістю рецепторів і тонкими немієлінізованими шляхами проведення: біль переважно не має чіткої локалізації, частіше сприймається як тупий, тривалий, супроводжується вегетативними (блідість, пітливість, рефлекторне блювання) та психоемоційними реакціями [14, 20, 23]. Деколи інтенсивність болю не відповідає ступеню пошкодження органа, що може бути підґрунтям помилкового діагнозу [2].

Провідну роль у виникненні абдомінального болю відіграє спазм унаслідок тривалого скорочення клітин гладеньких м’язів і гіперкінетичних реакцій порожнистих органів, що супроводжується порушенням пасажу їжі, місцевим підвищенням тиску, який ще більше подразнює рецептори, потенціює біль та може призводити до ішемії [1]. Спазм може виникати також як відповідь на стрес: описана так звана патогенетична вісь «мозок-кишки», класичним прикладом активації якої є синдром подразненої кишки [24]. Фізіологічні основи скорочення клітин гладеньких м’язів добре відомі [10, 21, 23], однак низка питань залишаються відкритими, оскільки більшість публікацій часто стосуються лише одного препарату [11, 16-18], а дослідження ефективності фінансуються фірмами-виробниками. Крім того, в органах травної системи навіть у нормі є декілька типів скорочень, які зумовлені різними механізмами, що значно ускладнює можливість медикаментозного впливу. Більшість науковців вважають, що наше розуміння того, які рецептори та типи сигнальних молекул чи ентеральних нейронів мають бути мішенями для нормалізації рухової функції, дотепер залишається рудиментарним [21]. Спастичний біль зумовлює функціональні порушення травної системи (функціональна дисфагія, шлункова та кишкова диспепсія, пілороспазм, синдром подразненої кишки, дискінезія жовчовивідних шляхів) і часто є провідним у клінічній картині органічних станів запального чи специфічного (пухлинного) характеру.

Лікування абдомінального болю в гастроентерології супроводжується труднощами, зумовленими множинними механізмами болю, мультисегментарною іннервацією органів травлення, індивідуальним сприйняттям болю. Для лікування спастичного абдомінального болю запропоновано багато препаратів:
• спазмолітики;
• прокінетики;
• анальгетики;
• нестероїдні протизапальні препарати;
• різні фіксовані комбінації згаданих препаратів;
• агоністи та антагоністи серотонінових рецепторів;
• опіати;
• антисекреторні та ферментні засоби;
• антидепресанти;
• соматостатин тощо.

Багато медикаментів для лікування інших хвороб також мають спазмолітичні властивості (блокатори кальцієвих каналів, нітрати, метилксантини), але ця дія не є основною, а названі засоби використовують для ліквідації спазмів гладеньких м’язів іншої локалізації. Безумовно, основною групою препаратів для лікування спастичного абдомінального болю є спазмолітики, які можна призначати зразу після виникнення болю, тоді як засоби анальгетичної дії можуть спотворювати клінічну картину хвороби та значно ускладнювати діагностику. Якій групі спазмолітиків надати перевагу, вирішується з урахуванням клінічної ситуації, проте лікар має володіти порівняльною характеристикою доступних засобів. Саме це питання і було метою нашої роботи.

За переважаючим механізмом дії спазмолітики поділяють на:
• нейротропні;
• міотропні;
• препарати змішаної дії.

Нейротропні спазмолітики блокують передачу імпульсу у вегетативних гангліях або порушують зв’язування медіатора ацетилхоліну з М-холінорецепторами клітин гладеньких м’язів. Описано 5 видів рецепторів, які розташовані з різною щільністю на клітинах органів травної системи; у нервово-м’язових синапсах переважно виявляються М3 та М4 типи. Клінічне значення має поділ спазмолітиків на неселективні та селективні (табл. 1).

Неселективні нейротропні спазмолітики (М-холінолітики: атропін, платифілін, метацин) мають вплив на всі типи мускаринових рецепторів у багатьох органах і системах, що зумовлює низку побічних проявів (сухість у роті, тахікардія, мідріаз, парез акомодації, фотофобія, підвищення внутрішньоочного тиску, атонія сечового міхура аж до гострої затримки сечі та атонія кишок за умови тривалого застосування). До нейротропних також належать засоби переважно центральної дії (амізил) і гангліоблокатори (бензогексоній), але застосування неселективних і центральних холінолітиків у гастроентерології є обмеженим.

Селективні спазмолітики – нейротропні (холінолітики: пирензепін [М1], скополамін [М3], прифіній) чи міотропні (дротаверин, мебеверин, отилоній, пінаверіум) – впливають на гладенькі м’язи шлунково-кишкового каналу, жовчних і сечовивідних шляхів. Міотропні спазмолітики регулюють клітинні механізми скорочення гладеньких м’язів через зменшення вмісту внутрішньоклітинного кальцію та збільшення вмісту циклічного аденозинмонофосфату (АМФ), що сповільнює з’єднання актину та міозину [17]. Більшість сучасних спазмолітиків діє за двома механізмами.

Папаверин – похідне ізохіноліну, опіоїдний алкалоїд – є неселективним інгібітором фосфодіестерази. Особливо ефективний у товстій кишці, практично не має спазмолітичної активності у дванадцятипалій кишці та антральному відділі шлунка. Завдяки неселективності також впливає на судини, дихальну та сечостатеву системи. Метаболізується в печінці, виводиться нирками, повністю елімінується під час гемодіалізу. Побічна дія та ускладнення: сонливість, головний біль, нудота, диплопія, закреп, пітливість, алергічні реакції; за умов великих доз або швидкого внутрішньовенного введення – аритмія, повна або часткова атріовентрикулярна (AВ) блокада, шлуночкові екстрасистолії, фібриляція шлуночків, артеріальна гіпотензія, гіперемія шкіри верхньої частини тулуба. Протипоказання: гіперчутливість до препарату, порушення AВ-провідності, артеріальна гіпотензія, глаукома, тяжка печінкова недостатність, дитячий вік до 1 року.

Дротаверин – міотропний спазмолітик, похідне ізохіноліну, інгібітор фосфодіестерази 4 типу, яка руйнує циклічний АМФ. Селективність його до клітин гладеньких м’язів травної системи у 5 разів вища, ніж у папаверину. Ефективний для лікування спазмів шлунка, дванадцятипалої кишки, жовчних шляхів, підшлункової залози та практично неефективний для лікування спазму в тонкій кишці. Ефективність дії у товстій кишці дотепер є контроверсійною. Також має спазмолітичну дію на коронарні, церебральні, периферичні судини, сечові шляхи, матку. Послаблює ефект леводопи, посилює дію інших спазмолітиків. Ефективність в гастроентерології підтверджена дослідженнями за участю близько 11,5 тисяч хворих [16]. Побічна дія та ускладнення: запаморочення, відчуття серцебиття й жару, посилення потовиділення, нудота, гіпотонія, безсоння, закреп, алергічні реакції. Протипоказання: індивідуальна непереносимість, виражена печінкова, ниркова, серцева недостатність, AВ-блокада ІІ-ІІІ ступеня; глаукома; дитячий вік до 6 років.

Мебеверин – міотропний селективний блокатор натрієвих каналів, зменшує проникність клітин гладеньких м’язів для іонів натрію, також блокує депо іонів кальцію й зменшує відтік калію з клітини, що запобігає гіпотонії гладеньких м’язів кишок і сфінктера Одді. Це зумовлює не тільки спазмолітичний, а й прокінетичний ефекти. Метаболізується з утворенням вератрової кислоти та мебеверинового спирту, що забезпечує швидку дію (за 20-30 хв). Ефективність мебеверину підтверджена дослідженнями за участю близько 3,5 тисяч хворих [7]. Найбільш ефективний при спазмах кишкового (товста кишка) та біліарного походження. Мебеверин потребує обережності під час керування транспортним засобом або роботи з підвищеною концентрацією. Побічна дія та ускладнення: запаморочення, алергічні реакції (кропив’янка, набряк Квінке).

Отилонію бромід є міотропним селективним блокатором кальцієвих каналів, який вибірково впливає на гладенькі м’язи травної системи. Отилоній практично не абсорбується, 97% його виділяється кишками, тому він має виражену місцеву дію. Найбільш ефективний при підвищеній активності товстої кишки, також може використовуватися при спазмах стравоходу, шлунка, тонкої кишки. Ефективність отилонію при синдромі подразненої кишки підтверджена дослідженнями [3, 18]. Побічна дія та ускладнення: алергічні реакції. Протипоказання: підвищена чутливість, глаукома, вагітність.

Пінаверіуму бромід також є міотропним селективним блокатором кальцієвих каналів, що вибірково впливає на гладенькі м’язи органів травлення. Абсорбується на 10%, метаболізується й виводиться через печінку, тому найбільш ефективний при спазмах кишок і жовчних ходів. Посилює дію холінолітиків. Побічна дія та ускладнення: легкі шлунково-кишкові розлади або шкірні реакції, алергічні прояви (містить жовтий барвник «захід сонця», який може спричинити алергічні реакції, зокрема астму); алергія найчастіше виявляється у хворих, які мають в анамнезі непереносимість аспірину. Протипоказання: гіперчутливість до компонентів препарату, аспірину.

Прифінію бромід – селективний М-холіноблокатор – ефективний при спазмах шлунка, біліарної системи, підшлункової залози. Препарат добре всмоктується, має високу біодоступність, швидко виводиться з організму, переважно з сечею. Препарат дозволений для застосування вагітним. Побічна дія та ускладнення: сухість у роті, розширення зіниць, порушення акомодації, сонливість. Протипоказання: глаукома, затримка сечовипускання.

Гіосцину бутилбромід (бутилскопаламін) – напівсинтетичний алкалоїд – найбільш ефективний при спазмах шлунка та біліарних шляхів. Побічна дія та ускладнення: антихолінергічні ефекти (сухість у роті, дисгідроз, тахікардія, затримка сечі); реакції гіперчутливості, особливо шкірні прояви; рідко анафілаксія, що супроводжується задишкою й шоком; при застосуванні розчину для ін’єкцій – парез акомодації, порушення зору, підвищена чутливість очей до світла, загострення глаукоми, сухість слизової оболонки носа, сухість шкіри, зменшення потовиділення, тахіаритмія, утруднене сечовипускання, алергічні реакції. Протипоказання: міастенія гравіс, мегаколон; гіперчутливість до препарату; розчин для ін’єкцій – гіперчутливість до препарату, паралітичний ілеус, глаукома, гіпертрофія передміхурової залози із затримкою сечі, механічна кишкова непрохідність, тахіаритмія.

Пірензепін (торгова назва Гастроцепін) є селективним М1-холіноблокатором практично без спазмолітичної дії, який пригнічує секрецію шлункового соку (гастрину, пепсину, соляної кислоти), поліпшує кровотік у підслизовому шарі шлунка та кишок, застосовується за гіперацидних станів, має усі притаманні холінолітикам побічні ефекти.

Для посилення дії спазмолітики також використовують у вигляді фіксованих комбінацій із анальгетиками (метамізол), анестетиками (бензокаїн), нестероїдними протизапальними засобами (парацетамол, мефенамінова кислота, ібупрофен) або з екстрактами рослин (табл. 2).

Пітофенон і фенпіверин належать до групи синтетичних парасимпатолітиків із безпосередньою міотропною (пітофенон) і М-холінолітичною (фенпіверин) дією на гладенькі м’язи шлунково-кишкового тракту, жовчних і сечових каналів та, меншою мірою, бронхів. Основні показання: ниркові, кишкові та жовчні кольки. Не застосовуються для тривалого лікування спазмів. Мають виражений вплив на шлунково-дуоденальну моторику: знижують тонус, амплітуду й частоту контракцій, які перебувають під холінергічним контролем, пригнічують секрецію шлункових і слинних залоз та підшлункової залози. На секрецію шлунка діють пригнічувально (переважно щодо пепсину й муцину, слабкіше – соляної кислоти). Пітофенон і фенпіверин характеризуються неповною резорбцією, при цьому вони повністю іонізуються. Мають слабку ліпорозчинність. Не проходять через гематоенцефалічний бар’єр. Їх антисекреторна активність проявляється через годину після орального застосування і триває близько 3 годин. Метаболізуються у печінці шляхом окиснення, при цьому близько 90% виділяється з сечею і близько 10% – через кишки. Період напіввиведення – близько 10 годин. Пітофенон міститься в 23 лікарських засобах. Побічна дія та ускладнення: алергічні реакції, гіпотонія, сухість у роті, парез акомодації. Протипоказання: глаукома, затримка сечовипускання, гіперчутливість до компонентів препарату, вагітність, лактація.

Для боротьби зі спастичним абдомінальним болем використовують також прокінетики, анальгетики та нестероїдні протизапальні препарати, опіати, антисекреторні засоби, антидепресанти, антагоністи рецепторів до серотоніну (ондасетрон), ефективність яких посилюється за умов комбінованого застосування. Прокінетики є антагоністами дофамінергічних рецепторів; використовують засоби трьох поколінь прокінетиків. До І належить метоклопрамід – неселективний антагоніст, який діє через тригерні зони мозку, внаслідок чого підвищується тонус нижнього стравохідного сфінктера, вивільняється ацетилхолін у травному каналі, прискорюється випорожнення шлунка, поліпшується моторно-евакуаторна функція стравоходу та кишок. Прокінетики ІІ покоління (домперидон – торгові назви: Мотиліум, Моторикум, Мотінол, Мотінорм) та ІІІ покоління (цизаприд – торгові назви: Координакс, Пропульсид, Цизап) не проходять через гематоенцефалічний бар’єр, тому не мають побічних ефектів засобів І покоління.

Топічні та нозологічні особливості лікування спазму. При хворобах шлунка (шлункова диспепсія, гастрит, виразка, пілороспазм) біль переважно зумовлений:
• порушенням ритму перистальтики;
• зміною антродуоденальної координації;
• зміною кислотоутворювальної й секреторної функцій;
• збільшеною чутливістю до імпульсів [7].

Тому найбільш ефективними є спазмолітики (дротаверин, пінаверіум, прифіній, гіосцин), гастрокінетики (метоклопрамід, цизаприд), гастроцепін. Проте слід пам’ятати, що епігастральний біль може бути зумовлений сигналами не тільки від стравоходу, шлунка чи дванадцятипалої кишки, а й від біліарних шляхів та жовчного міхура, печінки, підшлункової залози.

За умов хвороб біліарного тракту (біліарні дискінезії, холелітіаз, холецистит, холестероз) біль може виникати внаслідок:
• підвищеного тиску в біліарній системі;
• змін моторики та тонусу жовчного міхура та сфінктера Одді;
• підвищення тонусу вагуса;
• зміни чутливості сфінктерів до нейтротрансмітерів і гастроінтестинальних гормонів.

Біль може мати різну інтенсивність, але гострий характер (жовчна колька) у всіх випадках потребує диференційної діагностики з патологічними процесами черевної порожнини, при яких необхідне хірургічне лікування. Однак наведені в літературі відмінності жовчної кольки від болю при функціональному біліарному розладі [6, 12] не завжди однозначно дають змогу це зробити. Нормалізації роботи біліарної системи досягають за умов фізіологічного функціонування сфінктера Одді, що відновлює пасаж не тільки жовчі, а й панкреатичного секрету, тому засоби першої лінії мають впливати передусім на сфінктер Одді. До них належать селективні спазмолітики (мебеверин, пінаверіум, прифіній, гіосцин), холінолітики (атропін, гастроцепін), гімекромон (торгова назва Одестон), анестетики (новокаїн), комбіновані засоби (баралгін). Мебеверин (дуспаталін) у 20-40 разів ефективніший за папаверин, має подвійний механізм дії: зниження проникності для іонів натрію є основою спазмолітичного ефекту, а непряме зменшення відтоку іонів калію запобігає гіпотонії сфінктера та дуоденопанкреатичному рефлюксу (рівень доказовості А). Гімекромон (одестон) чинить вибіркову спазмолітичну дію на сфінктер Одді та сфінктер жовчного міхура, не впливаючи на моторику власне міхура, посилює утворення й виділення жовчі, сприяє збільшенню вмісту жовчних кислот і холестерину в жовчі; побічними ефектами його дії є підвищена чутливість, протипоказаннями – непереносимість препарату, порушення функції печінки та нирок, закупорка жовчних шляхів, виразковий коліт, жовчна колька, гострий холецистит і холангіт. Спазмолітичну дію на сфінктер чинять також препарати, які використовують для лікування інших захворювань – нітрати, ксантини, ефедрин. При дисфункції сфінктера Одді ефективні також прокінетики (метоклопрамід, домперидон, сульпірид) у середніх терапевтичних дозах, хоча їх вплив на сфінктер не доведений, а позитивний ефект насамперед можна пояснити нормалізацією моторики інших відділів травної системи. Слабку дію на сфінктер Одді мають неселективні спазмолітики (дротаверин, папаверин), блокатори кальцієвих каналів (пінаверіум, отилоній) [12]. У структурі помилок лікування патології біліарного тракту основне місце (42%) посідає призначення неселективних спазмолітиків (дротаверин) за наявності селективних (мебеверин) [15]. На практиці часто важко вирішити, чому надати перевагу – спазмолітикам чи іншим препаратам. Це питання допомагають вирішити ендоскопічна ретроградна панкреатохолангіографія, стандартна та ендоскопічна методики ультразвукового дослідження, проба з морфіном і нітрогліцерином (якщо морфін посилює біль, а нітрогліцерин зменшує, – можна говорити про спазм сфінктера Одді).

Біль при хворобах підшлункової залози (панкреатит) часто є досить сильним, має оперізуючий характер і лікується тяжко. Це зумовлено залученням різних механізмів до його виникнення:
• обструкція вивідної протоки з підвищенням тиску всередині протоки;
• гіпертензія в жовчних шляхах;
• ішемія підшлункової залози внаслідок набряку органа;
• збільшення ацинусів і стискання ними капілярів;
• запалення з продукуванням великої кількості цитокінів та інших біологічно активних речовин;
• утворення псевдокист у залозі;
• морфофункціональні зміни в нервових сплетіннях, що іннервують залозу – периневральне запалення [5, 11].

Лікування болю при панкреатиті можливе за умови ліквідації основних механізмів виникнення – або підвищеного внутрішньопанкреатичного тиску з розвитком ішемії, або порушень у периферичній чи центральній ланках ноцицептивної іннервації [5]. Тому використовують спазмолітики, панкреатичні ферменти у високих дозах, урсодезоксихолеву кислоту, анальгетики (нестероїдні протизапальні → наркотичні з мінімальними побічними ефектами [трамадол] → опіати), а також немедикаментозні методи (стентування, внутрішньопротокова літотріпсія, хірургічне лікування холелітіазу). Особливо ефективними є спазмолітики в комбінації з анксіолітиками [22]. Показаннями для призначення спазмолітиків при панкреатитах є дисфункція сфінктера Одді та дискінезія кишок, тому рекомендовані описані засоби. Обговорюється доцільність призначення ксантинів, які мають антицитокіновий ефект, однак призначати їх при гіперферментних панкреатитах слід обережно – через здатність стимулювати зовнішню секрецію підшлункової залози за механізмом, у якому задіяний циклічний АМФ.

При хворобах тонкої кишки (ентерит, синдром подразненої кишки) больовий спастичний синдром часто супроводжує діарею. Останнім часом переглянуто роль моторних порушень у розвитку синдрому подразненої кишки, які зараз вважаються вторинними. У хворих на ішемічну хворобу кишок біль:
• переважно виникає після їди;
• може бути асоційованим із підвищенням чи зниженням артеріального тиску чи нападом стенокардії;
• переважно не має чіткої локалізації;
• більшою мірою залежить від кількості, ніж якості їжі;
• є дуже інтенсивним, що, особливо на початку хвороби, також потребує диференційної діагностики з гострими станами (гострий панкреатит, апендицит, гострий холецистит, кишкова непрохідність, прободіння виразки тощо) [13].

З групи спазмолітиків рекомендовані отилоній, мебеверин; не рекомендований (!) – дротаверин. Для позбавлення від спастичного болю також слід ліквідувати діарею.

Біль при хворобах товстої кишки (коліт, синдром подразненої кишки, закреп, мегаколон) переважно зумовлений:
• порушенням моторної функції (частіше гіперкінез);
• дискоординацією тонічного та пропульсивного компонентів скорочення;
• зміною секреторної та сенсорної функцій [3].

Виражену спазмолітичну дію мають папаверин, мебеверин. Передумовою ліквідації спастичного болю є нормалізація частоти й характеру випорожнень.

Призначаючи спазмолітичну терапію, слід звертати особливу увагу на загальні протипоказання до застосування спазмолітиків [9], до яких належать усі гіпотонічні стани, зокрема нейроциркуляторна дистонія за гіпотонічним або змішаним типом; літній вік хворих із артеріальною гіпертензією, які отримують декілька гіпотензивних препаратів, через загрозу критичної гіпотензії та церебральної ішемії; виражені порушення АВ- чи внутрішньошлуночкової провідності (передусім для дротаверину та папаверину), лікування препаратами леводопи, дія якої послаблюється у хворих на паркінсонізм. Слід пам’ятати також, що пацієнти, які застосовують β-блокатори, можуть гірше відповідати на спазмолітичну терапію; для них може знадобитися збільшення доз, оскільки β-блокатори (особливо неселективні) стимулюють активність гладеньких м’язів і посилюють спазм.

Таким чином, спазмолітичні засоби використовуються для лікування хвороб практично всіх органів травлення; вони діють вибірково, за різними механізмами. Призначати їх слід із урахуванням базисного лікування, яке отримують пацієнти.

Список літератури – в редакції