Оригінальні та генеричні препарати

У зв’язку з динамічним розвитком фармацевтичного ринку дедалі частіше постає питання щодо оригінальних і генеричних препаратів, їхніх спільних рис і відмінностей. Мета статті – розглянути це питання.

Оригінальним називається раніше невідомий, тобто вперше створений та випущений на фармацевтичний ринок фірмою-розробником або патентовласником лікарський препарат, який пройшов повний цикл доклінічних і клінічних випробувань та має патентний захист активних компонентів на певний період часу. У різних державах строк, протягом якого інші виробники не мають права випускати препарати, що містять ці компоненти, зазвичай становить від 12 до 20 років [2, 11, 13, 21].

Процес розробки та впровадження нового лікарського препарату потребує участі багатьох висококваліфікованих спеціалістів, великих коштів (сьогодні ці суми становлять 0,5-1 млн доларів і більше) і часу (від 5-6 до 10 і більше років, причому цей час дедалі збільшується). Не зупиняючись докладно, варто охарактеризувати основні складові цього процесу.

Першим етапом є пошук та отримання нових речовин (синтезованих або виділених із природних джерел) або їх комбінацій. У сучасних умовах особливе значення має цілеспрямований синтез біологічно активних речовин, використання комп’ютерного прогнозування видів їхньої фармакологічної активності.

Далі виконується комплекс доклінічних досліджень, які мають відповідати вимогам належної лабораторної практики та починаються з:
• фармакологічного скринінгу (англ. «screening» – дослівно «просіювання») на тваринах та/або культурах тканин, клітин, що дає змогу виявити сполуки-лідери;
• визначення їх гострої токсичності;
• фармацевтичних досліджень фізико-хімічних властивостей.

Наступний етап доклінічного вивчення передбачає:
• з’ясування специфічної фармакологічної дії на різних моделях захворювань у лабораторних тварин двох-трьох видів порівняно з відомими лікарськими препаратами;
• поглиблені токсикологічні дослідження:

– гострої токсичності для різних видів тварин;

– хронічної токсичності, зокрема загальної та специфічної – мутагенності, канцеро- та тератогенності, ембріо- та фетотоксичності, алергійних властивостей);
• фармакокінетичні дослідження;
• створення прийнятної лікарської форми, нормативно-технічної документації.

Якщо результати доклінічних досліджень, на етапі яких майбутні ліки мають назву «фармакологічних препаратів», переконують у нешкідливості та ефективності потенційного лікарського засобу в експериментальних тварин, результати передаються у Державний експертний центр МОЗ України (в інших країнах – у відповідні компетентні органи) для вирішення питання щодо проведення клінічних випробувань. Вони необхідні з огляду на те, що є суттєві міжвидові відмінності чутливості до ліків тварин і людини, а це потребує обґрунтованого клінічного висновку про ефективність, безпечність і переваги нового препарату над аналогами. Не вдаючись до подробиць, слід зазначити, що клінічні випробування проводяться з дозволу МОЗ за принципами належної клінічної практики на підставі інформованої згоди пацієнтів і проходять 4 фази. За результатами 3-ї фази (розширених клінічних випробувань) у разі високої ефективності та відсутності серйозних побічних реакцій приймається рішення щодо дозволу застосування нового лікарського препарату. Якщо його зареєстровано й він з’явився на полицях аптек, настає 4-та фаза, яка передбачає дослідження щодо розширення показань, удосконалення режимів дозування й схем лікування, а також уважне спостереження в рамках системи фармаконагляду за побічними реакціями за умов повсякденного клінічного використання [8, 9, 20].

Препарат має затверджену при реєстрації міжнародну непатентовану назву (МНН) і торгову (фірмову) назву, під якою його випускає виробник. Наприклад, оригінальний дигідропіридиновий блокатор кальцієвих каналів амлодипін (МНН) випускається під торговою назвою «Норваск» фірмою Pfizer Inc., яка його розробила та вперше вивела на фармацевтичний ринок.

Таким чином, створення та впровадження оригінального препарату потребує значних витрат. Вони віддзеркалюються у ціні оригінального препарату, яка зазвичай вища, ніж у генеричних препаратів. Але перед тим як розглянути останні, варто зупинитися на термінології. Оригінальний (інноваційний) препарат інколи називають «брендом», проте це неправильне використання терміна створює смислову плутанину.

Є чимало визначень поняття «бренд». Резюмуючи їхню суть, можна відзначити, що бренд – це маркетологічне поняття, а саме юридично захищений, добре відомий, популярний продукт, що має певну символіку, яку споживач легко пізнає. Атрибутами бренду є назва, логотип та інші візуальні елементи, що становлять дизайн і дають змогу виокремити конкретний продукт серед інших, а також репутація цього продукту в споживачів, завдяки якій вони надають йому перевагу, обираючи саме його серед інших. Отже, це своєрідна сукупність об’єктів авторського права, товарного знака, фірмового найменування й специфічних властивостей продукту. Поняття «бренд» є ментальною конструкцією, образом, який зберігається в пам’яті певного контингенту споживачів. З урахуванням цих обставин брендом може бути не тільки оригінальний, але й генеричний препарат. Але не кожна торгова марка лікарського препарату може стати справжнім брендом [21, 24].

Генериком (дженериком) називається непатентований лікарський препарат, який є відтворенням оригінального препарату, на діючі речовини якого збіг термін патентного захисту. Генерики повинні мати доведену терапевтичну взаємозамінність із оригінальним препаратом аналогічного складу. Вони впроваджуються на основі реєстраційного досьє скороченого обсягу та даних щодо біоеквівалентності [13, 21].

Необхідно відрізняти препарати-генерики та препарати-копії. Копіями називають ліки, термін патентного захисту яких ще не збіг, але вони наявні на фармацевтичному ринку держав, у яких немає належного патентного захисту хімічних сполук і, відповідно, субстанцій лікарських препаратів. Такі «піратські» копії завдають збитків розробнику оригінального препарату.

Вживається термін «брендований генерик»: так позначаються генеричні препарати, прибуток від продажу яких перевищує 1 млн доларів на рік [21].

Є 3 типи еквівалентності, які тісно пов’язані одна з одною: фармацевтична, фармакокінетична та фармакотерапевтична.

Фармацевтична еквівалентність означає, що в одиниці дозування лікарської форми (1 таблетці, капсулі, драже та ін.) міститься однакова доза одного й того самого фармакологічно активного інгредієнту.

Фармакокінетична еквівалентність (біоеквівалентність), або ступінь схожості за фармакокінетичними параметрами фармацевтично еквівалентного препарату з референтним, означає, що оригінальний препарат і генерик однаково швидко створюють у тканинах організму аналогічні концентрації діючих речовин. Біоеквівалентність із референтним препаратом необхідна для прояву достатньої фармакологічної активності та є обов’язковою умовою реєстрації генерика. Відсутність біоеквівалентності може бути пов’язана з відмінностями складу та структури субстанцій, з яких виготовляються порівнювані препарати (домішки, неоднакова кристалічна форма, ізомерія тощо), а також з відмінностями складу допоміжних речовин і технології виробництва препаратів. Вплив цих чинників на фармакокінетичні параметри та ефективність препарату вивчає біофармація.

Клінічна еквівалентність визначається однаковою терапевтичною ефективністю та переносимістю порівнюваних препаратів. Іноді трапляються ситуації, коли генерики не є терапевтично еквівалентними оригінальному препарату [2, 13, 21].

Вимоги до проведення досліджень з метою підтвердження еквівалентності генеричних лікарських засобів регламентовано наказом МОЗ № 190 від 17.04.2007 р. «Про затвердження Порядку проведення додаткових випробувань лікарських засобів при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів», що перебуває у відповідності з додатком 7 рекомендацій ВООЗ, викладених у Технічному звіті ВООЗ, серія 937 [28]. Згідно з цими вимогами, для оцінки еквівалентності можуть бути застосовані такі методи:
• порівняльні фармакокінетичні дослідження з вимірюванням концентрації діючої речовини та/або її метаболіту (метаболітів) у доступній біологічній рідині, а саме: крові, плазмі чи сироватці крові, сечі для отримання фармакокінетичних показників (площа під кривою «концентрація-час» [Area Under Curve – АUC] та максимальна концентрація в крові [Смакс]), які віддзеркалюють системну дію;
• порівняльні фармакодинамічні дослідження за участю людини;
• порівняльні клінічні дослідження;
• порівняльні дослідження in vitro.

Обрання методу оцінки еквівалентності для конкретного лікарського препарату здійснюється на основі виду лікарської форми та біофармацевтичної характеристики діючої речовини (розчинність і ступінь проникнення). На сьогодні наявна тенденція до заміни досліджень фармакокінетики in vivo на добровольцях випробовуваннями in vitro (тести розчинення, проникнення через моношар культури клітин або кишкової перфузії in situ) за процедурою «біовейвер» [6].

Зазначено, що в Євросоюзі та США є негативне ставлення до фармакокінетичної еквівалентності як єдиного методу підтвердження взаємозамінності лікарських препаратів [2].

На практиці нерідко виникають проблеми, що стосуються еквівалентності. Так, фармакологічно активний інгредієнт, який забезпечує ефект, може вводитися до складу препаратів у вигляді кислот, основ, різних солей або ефірів, що має назву «проста хімічна модифікація». Особливо часто трапляється використання фармакологічно активної сполуки – слабкої кислоти або основи – у вигляді кількох солей. Наприклад, метопролол може бути введеним до складу лікарських форм у вигляді сукцинату (препарати «Азопрол ретард», «Беталок ЗОК»), тартрату (препарати «Вазокардин», «Корвітол»), а також фумарату [3, 4]. На ранніх етапах розвитку фармацевтичного виробництва такі відмінності складу препаратів не брали до уваги, виходячи з повної ідентичності активного катіону або аніону. Однак така заміна впливає на фізико-хімічні властивості речовини, може змінювати час розпаду лікарської форми та розчинність активної субстанції і, таким чином, визначати біодоступність при пероральному введенні. Крім того, різні солі можуть відрізнятися за гігроскопічністю, термічною стабільністю і шляхами перетворення. Так, заміна третбутиламінової солі периндоприлу на периндоприлу аргінін (як-от у складі препарату «Престаріум») дала змогу збільшити стабільність складу лікарської форми, а отже – подовжити термін зберігання та постачати препарат до тропічних кліматичних зон без спеціального пакування. Передумовою такої заміни стало доведення високої біодоступності периндоприлу аргініну та його біоеквівалентності третбутиламіновій солі периндоприлу [4, 15, 26]. До того ж, можливі додаткові фармакологічні ефекти катіону або аніону, який вважають неактивним. Наприклад, у метопрололу сукцинату очікували вищу ефективність проти метопрололу тартрату, пов’язану з відомою протигіпоксичною активністю сукцинат-аніону (хоча переваги метопрололу сукцинату порівняно з метопрололу тартратом підтвердилися не в усіх клінічних дослідженнях [3, 4, 10]). Законодавство ЄС вимагає поглиблених досліджень генеричного лікарського засобу, якщо виробник замінює активну субстанцію її сіллю/ефіром або комплексом/похідним [13, 23, 27]. Вважають, що біоеквівалентність препаратів для перорального вживання, які містять різні солі однакової активної речовини, не є достатнім доказом терапевтичної еквівалентності та взаємозамінюваності [27]. Як приклад можна навести блокатор кальцієвих каналів амлодипін, виведений на ринок компанією «Пфайзер» у вигляді солі бесилату (Норваск®). Ще до закінчення терміну дії оригінального патенту компанія «Др. Реддіс Лабораторіз Лімітед» розробила генеричну версію амлодипіну у формі солі малеату і довела біоеквівалентність цього препарату з лікарським засобом Норваск®. Однак виведення цього генерика на ринок було заборонено рішенням суду, оскільки патент компанії «Пфайзер» стосувався серії солей амлодипіну. Водночас із проблемами патентного захисту цей приклад ілюструє відмінність у профілі безпечності різних солей однієї речовини. Справа в тому, що малеат амлодипіну, на відміну від бесилату, має внутрішню хімічну нестабільність і внаслідок внутрішньомолекулярної реакції формує речовину (N-(2-{[4-(2-хлорофеніл)-3-(етоксикарбоніл)-5-(метоксикарбоніл)-6-метил-1,4-дигідро-2-піридил]метокси}етил) аспарагінову кислоту), що відрізняється за активністю від вихідної сполуки. За таких умов терапевтична еквівалентність не є можливою. Останнім часом створено стабілізовані форми малеату амлодипіну, в яких така внутрішньомолекулярна реакція не відбувається [15, 25, 27].

Еналаприлу малеат має дві поліморфні модифікації. Кристалічний склад субстанції залежить від технології синтезу, тому між генеричними препаратами можуть бути відмінності. У свою чергу, однорідність кристалічного складу визначає стабільність субстанції при зберіганні. Більше того, еналаприлу малеат є лабільною речовиною, що може зазнавати гідролізу, рацемізації, циклізації з утворенням неактивних продуктів, а за впливу світла на цю речовину відбувається фотоліз. Це підвищує вимоги до упаковки препарату, недостатній захист субстанції від дії світла та інших чинників може зумовлювати меншу ефективність генеричних препаратів [18, 22].

Велике значення для еквівалентності препаратів має явище оптичної ізомерії. Більшість фармакологічно активних речовин є органічними сполуками, що містять асиметричні або хіральні атоми вуглецю. Такі сполуки існують у вигляді декількох оптичних ізомерів із однаковим складом атомів, однак із їх різним розташуванням у просторі, так що ці ізомери неможливо сумістити між собою (це явище зазвичай ілюструють прикладом правої та лівої рук людини). За традиційними технологіями одержують суміш ізомерів фармакологічно активних речовин. Оскільки оптичні ізомери не відрізняються за хімічними та фізичними властивостями (окрім напряму обертання площини поляризованого світла), склад суміші неможливо встановити традиційними методами фармацевтичного аналізу. Однак розбіжності просторової будови в таких молекул неминуче впливають на фармакологічну активність, адже взаємодія лікарського засобу з його мішенями (рецепторами, ферментами, іонними каналами тощо) визначається відповідністю його просторової структури цим мішеням. Крім того, можливі й відмінності фармакокінетики оптичних ізомерів. Тому на сьогодні все більше препаратів одержують у вигляді певного оптичного ізомеру, вдаючись до інноваційних технологій. Це позитивно позначається на ефективності та безпечності лікарських засобів. Так, S-ізомер згаданого амлодипіну виявляє терапевтичну дію в дозі, вдвічі меншій за дозу суміші ізомерів (2,5 мг замість 5 мг). Більше того, таке розділення дало змогу позбутися специфічного побічного ефекту – розвитку набряків нижніх кінцівок через порушення постурального вазоконстрикторного рефлексу – у більшості пацієнтів [1, 12]. Визначення ізомерного складу субстанції та її метаболітів не висувається як вимога при реєстрації препаратів, інформація щодо такого складу може не наводитися в інструкціях на лікарські засоби. Однак очевидно, що внесок явища оптичної ізомерії в терапевтичну нееквівалентність генеричних препаратів дуже значний.

І, зрештою, є інформація щодо невідповідності ефективних доз оригінального та генеричних препаратів у клініці. Так, порівнюючи 5 генериків еналаприлу, дійшли висновку, що у хворих на артеріальну гіпертензію I-II ст. ефективна доза оригінального препарату («Ренітек») становила 12 мг на добу, тим часом як одного з генеричних препаратів («Енам») – 37 мг на добу [16]. Відзначають, що деякі лікарі в Російській Федерації свідомо призначають пацієнтам генеричний препарат у дозі, вищій за таку оригінального препарату [11]. В свою чергу, це позначається на витратності лікування. Так, є дані [19], що препарат «Енап» (KRKA) перевищує за ефективністю (кількість пацієнтів, що досягають цільового рівня артеріального тиску) препарат «Енам» («Здоров’я»). Фармакоекономічний аналіз за методом «витрати-ефективність» підтверджує доцільність використання більш витратного, але й більш ефективного препарату «Енап».

Як свідчать наведені приклади, генерик може відрізнятися від оригінального препарату за якісним і кількісним вмістом допоміжних речовин, особливостями технології виробництва. Виробник генериків не може використовувати торгову назву оригінального препарату – тільки МНН або нову, власну торгову назву, складовою якої може бути назва фірми-виробника (в останньому випадку генерик називається «парасольковим»). Сукупність торгових назв оригінального препарату та його генериків являють собою синоніми (наприклад «Норваск», «Нормодипін», «Стамло», «Амло Сандоз»). Сукупність таких синонімічних препаратів інколи називають «багатоджерельними» або «доступними з різних джерел». В окремих випадках кількість таких препаратів, одночасно наявних на фармацевтичному ринку країни, може сягати кількох десятків, що закономірно створює труднощі як для лікарів і спеціалістів фармації, так і для пацієнтів.

Синоніми не можна плутати з аналогами, під якими розуміють лікарські препарати з однієї фармакологічної групи, що мають різні діючі речовини та зумовлені цим певні відмінності фармакологічних властивостей (наприклад дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів амлодипін, ніфедипін, лацидипін, ісрадипін).

Впровадження генериків у виробництво та медичну практику не потребує таких великих витрат, як оригінального препарату, тому що немає необхідності у великій кількості складних експериментальних і клінічних досліджень на всіх етапах виведення генеричного препарату на ринок. Тому генерики зазвичай значно дешевші за оригінальний препарат. Наприклад, на момент підготовки цієї статті, за даними сайту http://pharmbase.com.ua, оптова ціна на препарати амлодипіну відрізнялася у 16 разів (табл. 1).

Чи означає нижча ціна на генеричні препарати, що лікування ними завжди економічно вигідніше, ніж оригінальними препаратами? Як свідчать дані численних фармакоекономічних досліджень, у багатьох випадках – не означає. Для цього необхідна доведена терапевтична еквівалентність генеричного та оригінального препаратів, імовірність чого зростає в умовах виробництва генерика, що відповідає вимогам GMP (Good Manufacturing Practice – належної виробничої практики). Так, препарат амлодипіну бесилату «Нормодипін» («Гедеон Ріхтер») виробляється за технологією, що відповідає стандартам GMP, та є біоеквівалентним оригінальному препарату амлодипіну, тому його розглядають як економічно вигідну альтернативу при лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію та ішемічну хворобу серця [5, 11].

Для підтвердження терапевтичної еквівалентності можна застосовувати порівняння фармакодинамічних характеристик. Так, препарати лосартану «Козаар» («Merck Sharp & Dohme Idea») та «Лозап» («Zentiva») однаково ефективно зменшують артеріальний тиск у хворих на артеріальну гіпертензію з груп високого та дуже високого ризику та є порівнюваними за частотою досягнення сурогатних точок – коефіцієнта «trough-to-peak» і ступенем гіпертрофії лівого шлуночка серця. Тому є підстави для використання менш витратного препарату «Лозап» [17].

Генеричний препарат амлодипіну «Стамло М» («Dr. Reddy’s») є порівнянним за ефективністю із оригінальним препаратом «Норваск» («Pfizer Inc.») у пацієнтів із артеріальною гіпертензією I-II ступеня. Фармакоекономічний аналіз за методом «витрати-ефективність» показав, що за використання «Стамло М» витрати на досягнення цільового рівня артеріального тиску зменшуються у 3,5 разу проти використання «Норваску». Використання таких генериків дає змогу збільшити доступність лікарської допомоги [14].

Підсумовуючи викладене, варто підкреслити, що генеричні препарати з високою терапевтичною ефективністю можуть вдало заміщувати оригінальні лікарські засоби. Створення таких препаратів є актуальним завданням вітчизняної фармацевтичної промисловості.

Список літератури – в редакції