Боль – это неприятное сенсорное и эмоциональное состояние, обусловленное прямым или вероятным повреждением ткани (H. Merskay еt аl., 1979). Под термином «неприятное» подразумевается определенный комплекс ощущений – от простого дискомфорта до беспокойства, страдания, депрессии и отчаяния, надежды на облегчение состояния или смерти (R. Melzak, P. Wall, 1982).
Поэтому, как указывает Д.Р. Лоуренс (2002), один из важнейших видов помощи, которую врач может оказать больному – это научиться устранять или облегчать боль.
Необходимо подчеркнуть, что боль – это не просто восприятие, это сложное явление или синдром, в котором ощущение представляет лишь один из компонентов, и именно с ним связываются представления о боли. Для нее характерны четыре составляющих, в разной степени присущие каждому конкретному случаю:

• чувствительность к боли (ноцицепция);
• ощущение боли;
• страдание;
• поведение больного.

В связи с этим чрезвычайно важно дифференцировать острые боли, позволяющие прогнозировать их окончание, и хронические, с плохо прогнозируемой подлинностью и иногда продолжающиеся в течение всей жизни больного.
Ведущую роль в устранении проявлений или ослаблении интенсивности как острой, так и хронической боли играют анальгезирующие лекарственные средства (ЛС), уменьшающие боль разного генеза. Поэтому вопросы рациональной фармакотерапии имеют существенное значение в стратегии и тактике всего комплекса лечебных мероприятий при указанных патологических состояниях.
Препараты, облегчающие боль, спровоцированную определенным причинным фактором, или устраняющие специфический болевой синдром (например, эрготамин при мигрени, карбамазепин при невралгии, нитроглицерин при стенокардии) не относятся к классическим анальгетикам, также как и кортикостероиды, подавляющие воспалительную реакцию и обусловленную ею боль. Поэтому «истинные» анальгетики классифицируют как наркотические (действующие преимущественно на структуры центральной нервной системы и вызывающие сонливость, например, опиоиды) и ненаркотические (действующие главным образом на периферические структуры, например, аспирин). Существуют также и дополнительные средства, усиливающие действие анальгетиков. Они не являются сами по себе анальгетиками, хотя могут изменять отношение к боли, ее восприятие и нивелировать усугубляющие ее беспокойство, страх, депрессию. Такими ЛС могут быть психотропные, а также воздействующие на механизм болевых ощущений, например, устраняющие спазмы гладкой или поперечно-полосатой мускулатуры. Последнее особенно касается хронической боли.
Классическим примером упомянутого выше может служить синдром хронической боли – термин, который используют для обозначения продолжительной боли, когда вызвавшее ее заболевание прошло, например, после пояснично-крестцового радикулита (Д.Р. Лоуренс и др. 2002). При этом такая боль не всегда устраняется широко применяемыми анальгетиками. В связи с этим независимо от генеза болевого синдрома (нейрогенный, психогенный, социальный) следует осторожно относиться к выбору дозового режима последних, особенно опиоидов, которые способны вызывать развитие зависимости. В этом случае могут оказаться эффективными психотропные ЛС (антидепрессанты, нейролептики), нелекарственные методы лечения, психотерапия.
В этой статье мы хотели обратить внимание читателей на характеристику одной из ведущих фармакотерапевтических групп, применяемой при терапии хронической боли – нестероидных противовоспалительных ЛС (НПВЛС).

Современные представления о механизмах развития острого и хронического болевого синдрома

В связи с этим принято считать, что боль включает:

Международная ассоциация по изучению боли (IASP) дала определение понятия боли как неприятного сенсорного и эмоционального переживания, связанного с истинным или потенциальным повреждением ткани.

• собственно боль – неприятное ощущение и эмоции, связанные с возможным повреждением тканей;
• страдание – эмоциональная реакция организма на боль;
• болевое поведение – поведение больного, позволяющее врачу заключить, что пациент испытывает боль.

Основные виды боли:

• ноцицептивная;
• нейропатическая;
• психогенная.

Физическое ощущение ноцицептивной боли делится на группы в соответствии со связанными с причинами ее возникновения болевыми рецепторами (ноцицепторам).
При поражении связок, сухожилий, суставов или костей возникает так называемая соматическая боль. В связи с небольшим количеством болевых рецепторов в этих участках соматическая боль плохо локализирована и, как правило, продолжительна. Она возникает вследствие восприятия ноцицепторами (или рецепторами других типов при сверхсильном раздражителе) синтезируемых или высвобождающихся в результате повреждения тканей веществ (кинины, гистамин, ионы Н+ в высоких концентрациях, капсаицин, вещество Р, ацетилхолин, адреналин и норадреналин в низких концентрациях, ряд простагландинов).
Кроме того, простагландины, синтезируемые в процессе воспаления, повышают чувствительность болевых окончаний к медиаторам болевой чувствительности.
Вторичная активация ноцицептивной системы связана с тем, что возбуждение из спинного мозга стимулирует выделение пептидных медиаторов из других болевых окончаний. Центральные нервные структуры производят отбор и переработку информации о болевом воздействии, формируют болевое поведение, превращают чувство боли в страдание.
В организме человека наряду с механизмами формирования боли (ноцицептивная система) существуют и механизмы ее контроля (антиноцицептивная система).
Антиноцицептивная система активизируется при сильной боли, тревоге и страхе. Ее взаимосвязанные нейрогенные и гуморальные механизмы способны блокировать болевую импульсацию на всех уровнях ноцицептивной системы – от рецепторов до ее центральных структур.
Активацией антиноцицептивной системы объясняют феномен уменьшения боли с помощью точечного массажа, акупунктуры, локальной криотерапии, электроаналгезии.
Хроническая боль обычно обусловлена наличием какого-либо заболевания и сопряжена с его лечением. Это боль, которая часто приобретает статус самостоятельной болезни, продолжается длительный период времени, и причина, вызвавшая ее, в ряде случаев может не определяться. Этот вид боли больше соответствует понятию синдрома – комплекса симптомов и признаков, характерных для определенного состояния, не всегда вызванных одной и той же причиной. Хроническая боль может не зависеть от основного заболевания или повреждающего фактора и развивается по своим законам (В.Н. Бобырев и др., 2003). Международная ассоциация по изучению боли определяет ее как «боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления и длится более 3 мес». Однако главным отличием хронической боли от острой является не временной фактор, а качественно иные нейрофизиологические, биохимические, психологические и клинические соотношения.
Одно из доказательств существования различных механизмов действия острой и хронической боли – вовлечение различных рецепторов. На постсинаптической мембране чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга существует два типа глутаматных рецепторов: первый – рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксалоз-4-пропионовой кислоты (АМРА-рецепторы) и второй – N-метил-D-аспартат-рецепторы (NMDA-рецепторы). Рецепторы, вовлеченные в острый процесс, – это AMPA-рецепторы, тогда как в возникновении хронической боли рецепторами первостепенной важности являются NМDА-рецепторы.
При развитии хронической боли процессы поляризации и деполяризации клеточных мембран также претерпевают глубокие изменения. Субстанция Р, находящаяся вместе с глутаматом в центральных терминалях первичных афферентов, при поражении нерва выделяется и активирует нейрокинин-1-рецепторы, в результате чего увеличиваются время деполяризации и внутриклеточная концентрация ионов кальция. Этот процесс активирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует белковые фрагменты NMDA-рецепторов, а эти белки в свою очередь связываются с ионами магния и открывают каналы. Через открывшиеся каналы кальций начинает активно поступать внутрь клетки, повышая возбудимость мембраны с развитием стойкости деполяризации. Кроме того, ионы кальция, поступая в клетку, активируют внутриклеточные ферменты, в том числе нитрикоксидсинтазы, что вызывает синтез оксида азота. Последний играет роль свободно диффундирующего нейротрансмиттера, резко усиливающего болевую передачу. Именно с нейротрансмиттерными функциями оксида азота связывают феномен «взвинчивания», который характеризуется резким увеличением амплитуды потенциалов действия на мембране чувствительных нейронов заднего рога спинного мозга.
Активация NMDA-рецепторов обусловливает передачу спинальным нейронам более легко стимулированной боли и требует большей антиноцицептивной активности для ее устранения. Образующиеся естественные болевые киллеры организма не могут контролировать этот процесс. Даже опиоиды, дополнительно участвующие в контроле этого процесса, не могут остановить его, так как все более и более высокие их дозы необходимы для отражения лавины болевых импульсов.
Дальнейшим осложнением ситуации является то, что NMDA-рецепторы могут обуславливать образование новых соединительных окончаний нейрональных клеток. Это приводит к рассредоточению болевого сигнала. Пролонгированные болевые сигналы могут также приводить к снижению порога чувствительности и возникновению «встречного пожара» со стороны афферентных нервных клеток, таким образом возрастание количества болевых сигналов с периферических нервов помогает «увековечить» хронический болевой процесс. Значит, наиболее важными в процессе возникновения хронической боли являются NMDA-рецепторы.
С учетом разных параметров выделяют следующие виды хронической боли:

• фантомную;
• посттравматическую;
• сопровождающуюся поражением нервной системы;
• связанную с заболеванием сердца;
• обусловленную хроническим процессом в костной, мышечной, пищеварительной системах;
• гинекологическую;
• онкологическую и др.

Каждый вид хронической боли имеет свои клинические особенности, зависящие от происхождения и механизмов ее возникновения, локализации, индивидуальных свойств личности больного, влияния когнитивных, социальных факторов, прошлого «болевого опыта» (табл. 1). Главными клиническими характеристиками такой боли являются ее длительность, монотонность, диффузный характер. Понятие «синдром хронической боли» применяют по отношению к продолжительной боли, когда вызвавшее ее заболевание уже купировано, например, после острого пояснично-крестцового радикулита, хирургического или терапевтического излечения патологического очага и др. Такая боль не устраняется широко применяемыми анальгетиками.

Длительное болевое воздействие характеризуется прогрессирующим ростом влияния психологических факторов на механизмы боли. Формирование хронической боли в большей степени зависит от комплекса психологических факторов, нежели от характера и интенсивности периферического воздействия. Вариантом хронической боли являются психогенные боли, когда периферическое воздействие может отсутствовать либо играть роль запускающего или предрасполагающего фактора. При психогенных болях определяется только их локализация (кардиалгия, абдоминалгия, цефалгия).
В возникновении хронической боли особую роль играет депрессия, и возникающий на ее фоне синдром обозначают как «депрессия-боль». Часто депрессия протекает скрыто, не осознается самими пациентами, и единственным ее проявлением может быть хроническая боль. В свою очередь хроническая боль является излюбленной маской скрытой депрессии. Тесная связь депрессии с хронической болью объясняется общими биохимическими механизмами.
Не все хронические боли обусловлены психическими нарушениями. Онкологические заболевания, болезни суставов, ишемическая болезнь сердца и др. сопровождаются хроническими болями, но чаще ограниченной локализации. Однако следует учесть возможность возникновения и на этом фоне синдрома депрессия-боль.
Одним из видов хронической боли есть нейропатическая боль, имеющая ряд особенностей, отличающих ее как клинически, так и патофизиологически от ноцицептивной боли (Bowsher, 1988):
1. Нейропатическая боль имеет характер дизестезии. Патогномоничными характеристиками для нее считаются определения: обжигающая и стреляющая боль (чаще – тупая, пульсирующая или давящая).
2. В подавляющем большинстве случаев нейропатической боли отмечается частичная потеря чувствительности. Характерны вегетативные расстройства, такие как снижение кровотока, гипер- и гипогидроз в болевой области. Боль часто усиливает или сама вызывает эмоционально-стрессовые нарушения.
3. Обычно отмечается аллодиния (означающая болевое ощущение в ответ на низкоинтенсивные, в нормальных условиях не вызывающие боли, раздражители). Например, легкое прикосновение, дуновение воздуха или причесывание при тригеминальной невралгии вызывает в ответ «болевой залп» (Kugelbarg, Lindblom, 1959). Более ста лет назад Trousseau (1877) отметил сходство между пароксизмальной стреляющей болью при тригеминальной невралгии и эпилептическими припадками. В настоящее время известно, что все стреляющие неврогенные боли могут лечиться антиконвульсантами (Swerdlow, 1984).
4. Необъяснимой характерной чертой даже резкой нейропатической боли является то, что она не мешает засыпанию пациента. Однако если даже больной заснет, он внезапно просыпается от сильной боли.
5. Нейрогенная боль невосприимчива к морфину и другим опиатам в обычных анальгетических дозах. Это демонстрирует то, что механизм нейрогенной боли отличен от опиоид-чувствительной ноцигенной боли.
Нейропатическая боль представлена двумя основными компонентами: спонтанной (стимулнезависимой) болью и индуцированной (стимулзависимой) гипералгезией. Повреждения вызывают активацию вторично сенсибилизированных нейронов, что проявляется болью – вторичной гипералгезией. Сенсибилизация нейронов задних рогов ведет к снижению болевого порога и развитию аллодинии, т. е. к проявлению болевых ощущений на раздражение, которое в норме ими не сопровождается (например, тактильное). Изменения возбудимости центральных отделов ноцицептивной системы, связанные с развитием вторичной гипералгезии и аллодинии, описываются термином «центральная сенситизация». Центральная сенситизация характеризуется тремя признаками: появлением зоны вторичной гипералгезии, усилением ответа на надпороговые раздражения, появлением ответа на подпороговое раздражение. Эти изменения клинически проявляются гипералгезией на болевые стимулы, распространяющейся гораздо шире зоны повреждения, и включают возникновение гипералгезии на неболевую стимуляцию.
При гипералгезии различают первичную и вторичную формы, которые неоднородны. Первичная представлена тремя типами – тепловой, механической и химической; вторичная гипералгезия – механической и холодовой.
Таким образом, хроническая физиологическая боль является многокомпонентной реакцией организма на повреждение, которая тесно связана с двигательными, сенсорными, вегетативными, эмоциональными и аналитическими системами головного и спинного мозга. Знание этих механизмов позволяет выработать патофизиологически обоснованную стратегию фармакотерапии в каждом конкретном случае.
Многообразие механизмов и проявлений длительно существующих болевых синдромов свидетельствует, что устранение хронической боли является особенно трудной задачей в плане выбора фармакотерапевтических подходов.
В настоящее время среди общих принципов лечения боли выделяют:
I. Немедикаментозную терапию.
II. Лекарственную терапию.
Несмотря на существование достаточно эффективных немедикаментозных подходов к обезболиванию, основой достижения хорошего лечебного эффекта является медикаментозная терапия. При этом следует помнить, что основной задачей становится избавление пациентов от боли с минимальными побочными реакциями (ПР), вызываемыми приемом ЛС.

Принципы фармакотерапии болевого синдрома: анальгетические лекарственные средства

Согласно рекомендациям ВООЗ (1985-1992 гг.), лекарственная терапия боли, которая характеризуется тенденцией к хронизации, должна проводиться поэтапно, в соответствии с тем, насколько клинически выражено страдание пациента и его влияние на качество жизни. В связи с этим рациональная фармакотерапия боли подразумевает использование потенциальной анальгетической возможности отдельных ЛС либо возможность поэтапного расширения терапевтической активности. В практике терапии хронической боли следует говорить не столько о купировании ее проявлений, сколько об облегчении состояния больного. Учитывая различия в патогенезе болевых симптомов, возможностей для облегчения состояния чрезвычайно много.
Принципы фармакотерапии боли (World Health Organization, 1986; Vancouver Hospice Program, 1989):
1. Помнить, что боль при правильном использовании анальгезирующих препаратов в большинстве случаев уменьшается.
2. Избегать одновременного введения нескольких медикаментов, принадлежащих к одной группе (например, ибупрофен, индометацин, ацетилсалициловая кислота).
3. Помнить, что не все виды болей реагируют на наркотические болеутоляющие средства (например, болезненные спазмы пищеварительного тракта или заднего прохода), а некоторые, например костно-суставные боли, могут требовать назначения сочетания наркотических и ненаркотических анальгетиков.
4. При отсутствии терапевтического эффекта после применения анальгетика в течение 12 ч следует рассмотреть целесообразность увеличения его дозы (избегая при этом введения дополнительных доз того же препарата, а также сокращения промежутков времени между отдельными приемами) или принять решение об использовании более сильных средств.
5. Не следует назначать больным, страдающим хроническими болями, препараты «по требованию», так как это связано с необходимостью применения значительно больших доз ЛС и имеет отрицательное психологическое действие.
6. Во время лечения болеутоляющими средствами следует одновременно уделять внимание терапии сопутствующих нежелательных симптомов (изжога, тошнота, запоры).
При разработке любого плана фармакотерапии хронической боли следует исходить из нескольких следующих принципов:
1) Принцип индивидуализированного подхода: обезболивающий эффект препаратов может широко варьировать у одного и того же пациента. В связи с этим дозы, способ введения, а также лекарственная форма должны определяться строго индивидуально (особенно у детей), с учетом интенсивности боли и на основании регулярного мониторинга.
2) Принцип «лестницы» (ступенчатое обезболивание – «анальгетическая лестница»): последовательное использование анальгезирующих препаратов основывается на единых (унифицированных) диагностических подходах, позволяющих определять в динамике изменение состояния пациента и, соответственно, менять лекарственное средство (рис. 1).
Следует помнить, что если эффективность препарата (например, кодеина) снижается, то нужно переходить к назначению безусловно более сильного средства (например, морфина), но не препарата, аналогичного первому (в данном случае – кодеину) по активности.
В лечении различных видов боли, при которых обычные анальгетики проявляют слабую или частичную эффективность, в дополнение могут быть использованы разнообразные вспомогательные препараты, так называемые адъюванты (например, антидепрессанты).
3) Принцип своевременности введения: интервал между введениями препарата определяется в соответствии со степенью тяжести боли и фармакокинетическими особенностями действия препарата и его формы. Дозы должны вводиться регулярно для того, чтобы предотвратить боль, а не устранять ее после того, как она возникает. Возможно использование ЛС длительного действия, но они должны быть дополнены (при необходимости!) препаратами быстрого действия для снятия внезапной боли.
Тактической задачей является подбор дозы, которая избавила бы пациента от боли на период до введения следующей дозы препарата. Для этого крайне важно регулярно следить за уровнем боли и вносить необходимые коррективы.
В настоящее время основным способом предупреждения и купирования боли, в том числе и хронической, является применение ЛС. Термином «болеутоляющие средства» принято обозначать вещества, которые при резорбтивном действии избирательно угнетают болевую чувствительность. К ним относятся препараты разных фармакологических групп, среди которых есть ЛС, непосредственно не оказывающие анальгезирующего действия, но использующиеся в комплексной терапии (В.Н. Бобырев и соавт., 2003):
1. Лекарственные средства центрального действия
1.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики:
а) антагонисты опиоидных рецепторов: морфин, промедол, просидол, фентанил, алфентанил, пиритрамид;
b) агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов: пентазоцин, бупренорфин, буторфанол, налбуфин, налорфин.
1.2. Неопиоидные препараты центрального действия с анальгетической активностью. Ингибиторы ЦОГ преимущественно в ЦНС – ненаркотические анальгетики, производные пара-аминофенола: парацетамол.
1.3. α₂-Адреномиметики: клофелин, гуанфацин.
1.4. Блокаторы натриевых каналов мембран: карбамазепин, дифенин, ламотриджин, мексилетин.
1.5. Ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов (серотонина, норадреналина): амитриптилин, имизин, доксепин, циталопрам.
1.6. Антагонисты возбуждающих аминокислот: кетамин (в субнаркотических дозах), декстрометорфан, мемантин.
1.7. Средства для наркоза: закись азота, трилен, метоксифлюран.
1.8. Местные анестетики: новокаин, лидокаин, ропивакаин, артикаин.
1.9. Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов: димедрол, пипольфен, астемизол.
1.10. ГАМК_Б-миметики: баклофен, фенибут, натрия оксибутират.
1.11. Блокаторы кальциевых каналов:
а) блокаторы каналов L-типа: верапамил, нимодипин;
b) блокаторы каналов N-типа: SNХ-111.
1.12. Вещества смешанного механизма действия (опиоидный и неопиоидный компоненты): трамадол, нефопам.
2. Лекарственные средства периферического действия
Ингибиторы ЦОГ в периферических тканях и ЦНС – ненаркотические анальгетики из групп пропионовой кислоты, салицилатов, производных пиразолона, антраниловых кислот и др.: ибупрофен, кетопрофен, кеторолак, напроксен, кислота ацетилсалициловая, анальгин, мефенамовая кислота, мелоксикам, лорноксикам, нимесулид, целекоксиб.
3. Разные лекарственные средства, используемые в лечении болевых синдромов
3.1. Антагонисты серотониновых рецепторов 5-НТ1: суматриптан, золмитриптан.
3.2. Блокаторы серотониновых рецепторов: метисергид, пизотифен.
3.3. Адренолитики: пропранолол, надолол, метопролол.
3.4. Препараты алкалоидов спорыньи: эрготамин, дигидроэрготамин, кафергон.
3.5. Спазмолитики миотропного действия: папаверин, но-шпа, нитроглицерин, аминофиллин.
3.6. Спазмолитики, влияющие на функцию медиаторных систем (М-холинолитики): атропин, метацин, пирензепин, платифиллин, букоспан.
3.7. Нейролептики: левомепромазин, хлорпромазин, дроперидол.
3.8. Транквилизаторы: диазепам, медазепам, феназепам, лоразепам.
3.9. Миорелаксанты: мидокалм, сирдалуд.
3.10. Витамины группы B: тиамин, пиридоксин.
3.11. Тиреокальцитонин.
3.12. Соматостатин.
3.13. Средства с анальгезирующим действием для местного применения: анестезин, димексид, финалгон, фастум-гель.
3.14. Природные растительные средства для местного использования (препараты прополиса, корень аира).
Девиз к рекомендациям ВОЗ по лечению боли гласит: «Назначать правильный медикамент в правильный момент и в правильной дозировке». В этой связи ВОЗ представила свою классификацию анальгетиков (табл. 2).

Подбор индивидуального фармакологического лечения для каждого пациента зависит от многих факторов, включая источник, причину и патофизиологический механизм боли, а также наличие сопутствующих состояний.
Кардинальной ошибкой в лечении боли является сведение всех терапевтических альтернатив к приему только анальгетика. Это относится к лечению всех без исключения «амбулаторных» болевых синдромов, таких как головная, поясничная боль, абдоминалгия, кардиалгия (стенокардия), и даже таких, как герпетическая невралгия, тригеминалгия, ожоговая боль.
Не следует забывать о необходимости назначения симптоматических и добавочных средств (адъювантов). В качестве примера изложенного подхода можно привести фармакотерапию хронической боли в пояснице (табл. 3).
При лечении хронического болевого синдрома необходимо руководствоваться основными рекомендациями ВОЗ (В.Н. Бобырев и др., 2003):
1. Следовать принципу: нужный препарат, в нужной дозе, в нужное время;
2. Добиваться анальгетического комфорта при минимальной дозе препарата;
3. Стремиться к поиску и использованию оптимальной дозы препарата, а не заменять его более сильными;
4. Больше следует остерегаться недостаточной дозы препарата, чем его передозировки;
5. Необходимо помнить, что пероральные формы препаратов менее эффективны, чем парентеральные, однако эффект в этом случае развивается медленнее и является более продолжительным;
6. При неэффективности анальгезирующего средства необходимо назначать более сильный препарат, а не другой аналог того же класса.

Ненаркотические анальгетики. НПВЛС

К классическим представителям неопиоидных анальгетиков относят преимущественно препараты НПВЛС: салицилаты (кислота ацетилсалициловая), производные пиразолона (метамизол натрия), а также пара-аминофенола – ацетаминофен (парацетамол). Неопиоидные анальгетики оказывают болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Их используют обычно при лечении болевых синдромов незлокачественного происхождения. Все эти ЛС обладают рядом общих характеристик:

• широко применяются для лечения боли умеренной интенсивности, связанной главным образом с воспалительными процессами;
• менее эффективны при интенсивных болях и уступают по силе действия опиоидным препаратам;
• доступны для амбулаторного лечения и не требуют участия медицинского персонала;
• при их использовании может быть получена дополнительная анальгезия в комбинации с адъювантными средствами и опиоидами;
• имеют ограничения по дозе, при дальнейшем увеличении которой анальгетический эффект не усиливается;
• не вызывают развития толерантности или физической зависимости;
• многие из этих препаратов по стоимости доступны для широкого круга пациентов.

Более удобной является классификация, учитывающая как химическую структуру, так и механизм действия НПВЛС.
Классификация НПВЛС по химической структуре и механизму действия (Насонова В.А. и др., 2002, А. Гилман и др., 2006)
І. Селективные ингибиторы ЦОГ-1
1. Производные арилкарбоновой кислоты
А. Производные салициловой кислоты (салицилаты)

• Ацетилсалициловая кислота
• Дифлунисал
• Бенорилат
• Трисалицилат
• Салицилат натрия

ІІ. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2
1. Производные кислот
1.1 Арилкарбоновые кислоты
А. Производные антраниловой кислоты (фенаматы)
• Флуфенамовая кислота
• Мефенамовая кислота
• Меклофенамовая кислота
• Нифлумовая кислота
1.2 Арилалкановые кислоты
А. Производные арилуксусной кислоты
• Диклофенак натрия
• Фенклофенак
Б. Произодные гетероарилуксусной кислоты
• Толметин • Кеторолак
• Зомепирак • Триметамин
В. Производные индол/инденуксусной кислоты
• Индометацин • Сулиндак
Г. Производные арилпропионовой кислоты
• Ибупрофен • Фенопрофен
• Флурбипрофен • Фенбуфен
• Кетопрофен • Тиапрофеновая кислота
• Напроксен
1.3 Эноликовые кислоты
А. Производные пиразолона (пиразолидиндионы)
• Фенилбутазон • Азапропазон
• Оксифенилбутазон • Фепразон
Б. Оксикамы
• Пироксикам • Судоксикам
• Изоксикам
2. Некислотные производные
• Флурпроквазон • Набуметон
• Флузизон • Проквазон
• Тиноридин • Тиармид
• Колхицин • Буфексамак
• Эпиразол
3. Комбинированные препараты
• Артротек (диклофенак + мизопростол)
• Абене (фенилбутазон + дексаметазон)
• Аспифат (ацетилсалициловая кислота + сукральфат) и др.
ІІІ. Селективные ингибиторы ЦОГ-2
1. Производные кислот
1.1. Оксикамы
• Мелоксикам
2. Производные коксибов
2.1. Производные дифенилпиразола
• Целекоксиб
• Вольдекоксиб
• Парекоксиб
2.2. Производные дифенилфуранона
• Рофекоксиб
2.3. Производные индолуксусной кислоты
• Этодолак
2.4. Производные сульфанилидов
• Нимесулид
Механизм анальгетического действия НПВЛС
С середины XIX в. проблема устранения боли заняла важное место в медицинской практике. Первыми лекарственными средствами, которые начали применяться с этой целью, стали НПВЛС.
Исторически сложилось так, что НПВЛС относятся к слабым анальгетикам. Однако эффективность анальгезирующего действия зависит от природы боли и ее интенсивности. Например, при постоперационном болевом синдроме НПВЛС нередко оказываются более эффективными, чем наркотические анальгетики. Их назначение наиболее рационально в тех случаях, когда на фоне воспаления повышается чувствительность болевых рецепторов и они реагируют на минимальное механическое и химическое раздражение.
Боль при воспалении и повреждении тканей обусловлена стимуляцией болевых рецепторов на фоне гиперплазии, во многом связана с повышенной возбудимостью нейронов в спинном мозге – так называемая центральная сенсибилизация (А. Гилман и др., 2006). Она связана, прежде всего, с выбросом брадикинина, образующегося из кининогена плазмы, и цитокининов – ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-8. Все они вызывают выделение простагландинов и, вероятно, других медиаторов боли. В возникновении последней участвуют также нейропептиды: вещество Р и кальцитониноподобный пептид.
Высокие дозы простагландинов Е₂ и Е_2α, которые раньше вводили внутримышечно или подкожно для прерывания беременности, вызывали сильную боль в месте инъекции. Введение простагландинов внутривенно сопровождается болью по ходу сосуда и головной болью. Повышение чувствительности к механическим и химическим раздражителям связывают со снижением порога возбудимости болевых рецепторов (окончаний нервных волокон группы С). НПВЛС не устраняют боль и гипералгезию, вызванные введением простагландинов, то есть обезболивающий эффект связан именно с блокадой синтеза этих веществ. Однако есть данные, что уменьшение боли под действием НПВЛС может быть обусловлено и другими механизмами (например, снижением болевой чувствительности нейронов [А. Гилман и др., 2006]).
Некоторые экспериментальные данные свидетельствуют о непосредственном влиянии определенных НПВЛС или близких к ним препаратов (например, парацетамола) на центральные структуры ноцицептивной системы (кора головного мозга, медиальные и латеральные ядра таламуса и др.).
Принципы выбора при хронической боли
Следует отметить, что в основном боль носит не хронический, а преходящий приступообразный характер. Препараты для купирования боли должны обладать предельными свойствами:
1. Быстрым и полным всасыванием в организм и попаданием в системный кровоток;
2. Быстрым наступлением анальгетического эффекта;
3. Быстрым и полным выведением из организма.
Хотя все НПВЛС в той или иной мере отвечают этим требованиям, однако наиболее эффективными анальгетиками для купирования острого болевого приступа сегодня считаются: диклофенак, ибупрофен, кеторолак, нимесулид, толметин, фенпрофен, флурбипрофен, кетопрофен.
По выраженности обезболивающего действия анальгетики можно расположить в следующем порядке: кетопрофен, лорноксикам, пироксикам, мелоксикам, нимесулид > кеторолак > диклофенак, ацеклофенак > кислота тиапрофеновая > напроксен, целекоксиб > индометацин > бутадион > анальгин > ибупрофен > парацетамол > кислота ацетилсалициловая. Для парацетамола характерен только центральный механизм обезболивания. Активность ненаркотических анальгетиков в 15-100 раз ниже, чем наркотических. Центральный компонент обезболивающего действия имеет особое значение при лечении фибромиалгии и миофасциального болевого синдрома.
В 2000-2010 гг. под эгидой Организации Объединенных Наций, Всемирной организации здравоохранения, при поддержке правительств 120 стран мира и более чем 750 международных организаций проводится Международная декада, посвященная костно-мышечным заболеваням (The Bone and Joint Dekade 2000-2010). По своей распространенности и клинико-социальным последствиям эти заболевания конкурируют с сердечно-сосудистыми. Именно боль является тем фактором, который наиболее серьезно снижает качество жизни пациентов, а также заставляет их обращаться к врачу.
Например, в ревматологии выделяют два основных вида артралгии – воспалительную и механическую. Боль в суставах ночью и утром, часто сопровождается утренней скованностью. После разминки выраженность боли и скованность уменьшаются. Симптоматика такого рода характерна для воспалительного процесса, возникающего в результате реакции иммунной системы на чужеродные антигены, когда иммунный ответ не обеспечивает элиминацию повреждающего фактора, и он персистирует в организме, поддерживая хроническое течение патологического процесса. В пораженном суставе накапливаются нейтрофильные гранулоциты, лимфоциты, макрофаги, которые вырабатывают противовоспалительные цитокины, простагландины, лейкотриены, свободные кислородные радикалы и другие соединения, являющиеся медиаторами воспаления.
В настоящее время показания к применению НПВЛС с анальгетиками сводятся к следующему:

• послеоперационная боль (иногда ненаркотические анальгетики назначают в комбинации с наркотическими – пиритрамидол, трамадол, пентазоцин);
• болевой синдром при ушибах костей, суставов, растяжении, разрыве связок, трещинах костей и других незначительных травмах, включая спортивные;
• головная боль (включая мигрень) и зубная боль;
• невралгия, миозит простудной и травматической природы (ненаркотические анальгетики применяют внутрь и местно в форме мази, геля, лосьона, крема).
• острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (ненаркотические анальгетики вводят в комбинации со спазмолитиками).

Принципы применения ненаркотических анальгетиков, а также препаратов из группы НПВЛС:
1. При выборе анальгетика необходимо учитывать соответствие выраженности болевого синдрома и силы обезболивающего действия препарата. При отсутствии эффекта в течение 3-4 дней необходимо произвести замену ЛС на более эффективное.
2. Для лечения острой и хронической боли обязательно следует учитывать фармакокинетические свойства анальгетиков:
a) согласно рекомендациям ВОЗ, при острых болевых синдромах следует применять анальгетики, которые по параметрам фармакокинетики (всасывание, выделение) соответствуют этому типу боли (ибупрофен, кетопрофен, тиапрофеновая кислота, мефенамовая кислота, толметин, парацетамол и др.), но не использовать препараты, которые не удовлетворяют по фармакокинетическим параметрам;
b) при хронической умеренной боли целесообразно использовать анальгетики с длительным действием (оксикамы, солпафлекс, ибупрофен ретард, кетонал-ретард, нимесулид, диклофенак ретард, др).
3. Следует тщательно определять нужную для клинического эффекта дозу:
а) в острых случаях использовать повышенные дозы;
b) при длительном курсовом лечении целесообразно начинать с полной суточной дозы, а при достижении эффекта рекомендуется перевести больного на поддерживающую дозу (1/4-1/6 терапевтической дозы).
4. Необходимо правильно выбирать пути введения препарата:
а) в острых случаях следует назначать препараты для парентерального введения (кеторолак, кетопрофен, ксефокам, диклофенак, аспизол).
b) при заболеваниях желудочно-кишечного тракта применять ректальные способы введения (или парентеральные);
с) целесообразно, при необходимости, использовать одновременно общее и местное назначение анальгетиков (эффективность обезболивания при этом усиливается).
5. При болевых синдромах рекомендуется синхронизировать прием препаратов с максимальной выраженностью боли в течение суток, а при необходимости использовать превентивное назначение анальгетиков.
6. Следует избегать назначения потенциально токсических препаратов или их комбинации:
а) аспирин, бутадион, индометацин – не использовать при склонности к задержке жидкости в организме;
b) индометацин – не назначать при психических нарушениях у больного;
с) анальгин, бутадион – не применять у больных с лейкопениями;
d) аспирин не использовать у детей (до 12 лет) при вирусной инфекции.
7. Длительность фармакотерапии следует определять с учетом характера болевого синдрома, общего состояния организма, индивидуальной переносимости препаратов:
а) длительно не следует назначать анальгин, бутадион, кеторолак, индометацин;
b) можно использовать длительно (под контролем побочного действия) нимесулид, мелоксикам, парацетамол (или другие малотоксические ЛС).
8. Использовать при необходимости комбинации с другими препаратами, усиливающими обезболивающий эффект.
Комбинировать два препарата из группы неопиоидных анальгетиков не рекомендуют в связи с возрастанием числа побочных действий. Иногда целесообразны следующие комбинации: «аспирин + парацетамол» или «ибупрофен + парацетамол», «диклофенак + парацетамол», «нимесулид + парацетамол».
9. Максимально следует ограничивать применение ЛС при беременности и лактации.

Продолжение следует