Современные аспекты фармакотерапии легочной гипертензии: роль ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа

По высказыванию F. Fernandez-Aviles (одного из редакторов Европейского журнала сердца [European Heart Journal], 2007), легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) и сердечная недостаточность как причины правожелудочковой недостаточности, бесспорно, привлекают меньше внимания, чем они заслуживают по их клиническому значению. Это можно объяснить трудностями в оценке функционального состояния и эффективности лечения в этих условиях – человеку свойственно игнорировать то, что непонятно. Тем не менее, именно в последнее десятилетие достигнут большой прогресс в изучении ЛАГ, что позволяет по-новому оценить механизмы ее развития и уменьшить фатальность исхода. Ведущая роль в этом принадлежит изменениям морфологии и функции правого желудочка (ПЖ), главного детерминатора длительного прогноза при ЛАГ, даже на фоне мало выраженных сосудистых изменений в легких.
В физиологических условиях стенка ПЖ тонкая, составляет 1/6 от массы миокарда, а резистентность ее в 10 раз меньше, чем у стенки левого желудочка (ЛЖ) [17]. Геометрия ПЖ охватывает комплекс структур: пути притока крови, межжелудочковую перегородку, клапаны и подклапанный аппарат, трабекулы верхушки и пути оттока в легочный тракт [13]. ЛАГ диагностируется в случае, если давление в легочной артерии при катетеризации сердца составляет выше 25 мм рт. ст. («золотой стандарт» диагностики). При ЛАГ наблюдается ремоделирование сосудов легких, для которого характерно пролиферативное и антиапоптозное состояние клеток сосудистой стенки (гладкомышечных, фибробластов и эндотелия), напоминающее неоплазию [2]. На фоне ЛАГ развивается ремоделирование ПЖ с изменением его формы: он становится шарообразным (в нормальном состоянии он, как полумесяц, охватывает ЛЖ), межжелудочковая перегородка уплощается и выдвигается в сторону ЛЖ, сдавливая его [22]. Эти морфологические особенности обусловлены молекулярными сдвигами при гипертрофии миоцитов: изменениями в структуре сарколеммальных и контрактильных белков, нарушениями кальциевого гомеостаза, генной экспрессией и ремоделированием экстрацеллюлярного матрикса с возрастанием содержания коллагенов III и V типов [5].
Молекулярные механизмы дилатации ПЖ обусловлены энергетическим дефицитом, который обратно коррелирует с концентрацией свободных жирных кислот [20], более интенсивным расщеплением белков в митохондриях, редукцией синтеза фосфокреатинина, аденозина и глюкозо-транспортного белка [9, 18]. Увеличение диастолического объема, особенно при легочной регургитации, ассоциируется при гипетрофии ПЖ с параллельным добавлением саркомеров – единиц контрактильности [1]. Меняется экспрессия генов предсердного и мозгового Na-уретического пептида (brain natriuretic peptide, BNP) [6, 19], быстрой и медленной изоформ миозиновых цепей, расположенных на 14 хромосоме [23]. При сердечной недостаточности увеличивается содержание изоформы тропонина Т2, в то время как в здоровом миокарде предоминирует Т1 изоформа [25]. Повышение концентрации ВNР используется как биомаркер дисфункции ПЖ, так как оно связано с увеличением смертности; при гипертрофии ПЖ его уровень может возрастать в 15 раз (что показано в эксперименте), синтез усиливается при тахикардии, действии глюкокортикостероидов, тиреоидного гормона, эндотелина-1. ВNР секретируется в миокарде предсердий и желудочков; С-терминальный фрагмент его активен, а N-фрагмент неактивен, при их эквивалентной пропорции оба могут использоваться как биомаркеры для диагностики степени кардиоваскулярного риска, имеющего циркадный ритм. Концентрация циркулирующего ВNР выше у женщин, особенно в репродуктивном возрасте. Оба Na-уретических пептида – легочные вазодилататоры, они способствуют приросту внутриклеточных уровней циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) для защиты от гипертрофии и фиброза, ингибируют агрегацию тромбоцитов [4, 14, 24].
Очевидно, что механизмы ЛАГ и ремоделирования ПЖ обусловлены взаимосвязанными разновекторными регуляторными механизмами, охватить которые в клинической диагностической практике очень сложно. Естественно, последствия таких биохимических каскадов не могут быть устранены одномоментным фармакологическим воздействием. Это и определяет невысокую эффективность фармакологической коррекции ЛАГ и необходимость комплексной ее фармакотерапии. Оценка положительной динамики также оказывается затруднительной, так как она сопряжена с необходимостью длительного наблюдения и дорогостоящими технологиями лечения.
В центре внимания современных крупных исследований, проводимых в соответствии с принципами доказательной медицины, оказываются не отдельные гемодинамические параметры, а интегративные характеристики, позволяющие оценивать как тяжесть ЛАГ, так и состояние ПЖ. Поэтому при оценке фармакологической эффективности к первичным точкам относят такие комплексные аспекты, как уровни выживаемости, качество жизни больных, результаты теста 6-минутной ходьбы или динамику биомаркеров – показателей вазоконстрикции. Ко вторичным, суррогатным, точкам относят показатели гемодинамики, которые расцениваются как важные для лечения, но при этом не ощущаются самим пациентом [21]. Начиная с 2000 года, в течение 7 лет в плацебо-контролируемые исследования было включено более 2000 пациентов с ЛАГ; результаты, полученные в отношении конечных точек, обсуждались в мае 2003 г. (в Gleneagles, Великобритания), а в отношении вторичных точек – в июне 2007 г. (в Turnberry, Великобритания), что позволило более адекватно подойти к оценке эффективности фармакотерапии.
Основные направления терапии ЛАГ базируются на патофизиологических механизмах дисбаланса вазодилатации и вазоконстрикции. Среди трех возможных путей влияния на них различают:
• воздействие на простациклиновые механизмы дилатации (путем создания аналогов природных простациклинов – простаноидов);
• блокаду констрикторных эффектов эндотелина;
• стимуляцию эндотелиальной функции посредством повышения концентрации оксида азота.
Простаноиды вызывают доказанную вазодилатацию и рекомендованы для применения: эпопростенол (вводимый внутривенно капельно), илопрост (в ингаляциях или внутривенно), трептостинил (внутривенно или подкожно, а также в ингаляциях) [11, 12].
Однако ряд факторов ограничивает возможность этого направления в широкой практике: необходимость контроля эффективности терапии в центрах, катетеризация центральных вен, риск катетерной болезни при нарушениях стерильности (возникает необходимость обучения пациентов) или риск тромбозов, потребность наращивания доз при длительной терапии, что сопровождается приростом нежелательных побочных реакций [8]. Добавление антагонистов эндотелина (бозентана, ситаксентана или амбрисентана) к илопросту не приводило к дополнительному положительному эффекту [10]. Поэтому в последнее десятилетие сформировалось обоснование одного из новых вариантов фармакотерапии ЛАГ, обусловленного воздействием на вторичные мессенджеры сосудистого тонуса, а именно на регуляцию баланса цГМФ посредством ингибирования активности разрушающего его фермента – фосфодиэстеразы (ФДЭ) 5 типа. К функциям цГМФ, кроме вазодилатации, относят также контроль регуляции Р-селектина, лейкоцитарной инфильтрации, противовоспалительный эффект при липополисахарид-индуцированном увеличении секреции TNF-α в моноцитах и макрофагах, а также снижение в них активности NО-синтазы. ФДЭ – ферменты, катализирующие превращение цАМФ или цГМФ в неактивные метаболиты. Они делятся на 4 группы по субстратной специфичности и локализации:
1) Са²⁺-кальмодулинзависимые (сердце, мозг), специфичны к цАМФ;
2) цГМФ-модулируемые (нервная система, надпочечниники);
3) цАМФ-специфические (половые органы);
4) цГМФ-специфические (легкие, тромбоциты, сетчатка).
ФДЭ 5 типа наиболее активна в гладкомышечных сосудах легких, в кавернозных телах и в миокарде правого желудочка (рисунок). При ЛАГ наблюдается повышение экспрессии и активности ФДЭ 5 типа в мелких легочных сосудах, индуцируется экспрессия ФДЭ в гипертрофированных миоцитах ПЖ и одновременно снижается продукция оксида азота эндотелием. Эти процессы способствуют снижению уровней цГМФ, что приводит к повышению внутриклеточных концентраций кальция и калия с последующей вазоконстрикцией, пролиферацией гладкомышечных клеток и развитием резистентности к апоптозу [2]. Примечательно, что в ЛЖ, как и в системном кровотоке, регуляторная роль ФДЭ минимальна (рисунок).
Исходя из сказанного можно прогнозировать, что применение ингибиторов ФДЭ 5 типа – силденафила (Ревацио), одобренного FDA¹ и EMEA² в 2005 г., а также тадалафила (Адцирка) с 2009 г., является одним из эффективных направлений коррекции ЛАГ. В экспериментальных работах показана эффективность силденафила (СФ) на различных моделях ЛАГ. Так, при повышенном давлении в легочной артерии после перевязки аорты у 6-недельных крыс СФ способен оказывать протекторный эффект: в дозе 50 мг/кг/день в течении 14-28 дней СФ способствовал уменьшению толщины стенки легочных артериол вдвое и достоверно повышал уровни эндотелиальной NО-синтазы в легких, но не влиял на уровни эндотелина-1. Такой эффект СФ может защищать от ЛГ и вторичной недостаточности ЛЖ, что и подтвердилось морфологическими изменениями в легких и сердце [3]. При экспериментальной гипо-/гипероксии у новорожденных крыс СФ (100 мг/кг/день) способствовал сохранению альвеолярных структур и нормального легочного ангиогенеза, снижал резистентность легочных сосудов, гипертрофию ПЖ и толщину медии через повышение уровня плазменного цГМФ [15]. При акролеин-индуцированном повреждении легких (акролеин как ненасыщенный альдегид особенно токсичен при воздействии сигаретного дыма и выхлопных газов) установлено, что акролеин угнетает продукцию цГМФ в легких крыс на 50%. Применение СФ в этой модели привело к возростанию уровней нитритов/нитратов, снижению содержания лейкоцитов и макрофагов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, уменьшению воспалительного процесса в легких, что подтверждалось и положительной динамикой уровней TNF-α и СINC-1 в бронхоальвеолярном лаваже и гомогенатах легких, подавлению синтеза белка и мРНК в бокаловидных клетках, что защищало их от гиперплазии [26].
В клинических условиях перспективы применения ингибиторов ФДЭ 5 типа обусловлены двойным влиянием: в соответствии с локализацией фермента в сосудах легких они снижают легочную гипертензию без опасного коллапса в системном кровотоке, а в силу большей активности в ПЖ – стимулируют его инотропную функцию. Такая селективность СФ в легких обеспечивает ему соответствующую эффективность при ЛАГ и защиту от прогрессирования правожелудочковой сердечной недостаточности. В пользу этих препаратов также говорит и возможность применения таблетированных форм.
Спектр клинических наблюдений эффективности СФ подтверждает его позитивные влияния. Так, у больных со вторичной ЛАГ II-I ФК на фоне базисной терапии (давление в легочной артерии выше 25 мм рт. ст., дистанция 6-минутной ходьбы в среднем до 49 ± 6 м) дополнительное применение СФ в дозе 25-75 мг до 3 раз в день в течение 12 недель показало улучшение показателей насыщения кислородом, теста 6-минутной ходьбы (+29 м) и систолической функции ПЖ, повышение качества жизни больных, снижение резистентности легочных сосудов, что позволяет авторам рекомендовать его в подобной ситуации для коррекции вторичной легочной гипертензии [16]. Установлено, что эффективность СФ в легких достоверно выше эффективности ингаляционного оксида азота, и он способен улучшать прогноз (благодаря ограничению фиброза) при неоперабельной тромбоэмболии и поражении легких при ВИЧ-инфекции [7].
Силденафил (50 мг) оказывал также протективное действие на течение стенокардии на фоне ее базисной терапии нитратами. Однако артериальное давление снижалось (по сравнению с применением только нитратов или плацебо) почти вдвое, что не позволяет авторам рекомендовать применение препарата на фоне нитратов, так как оба могут стимулировать внутриклеточное накопление цГМФ с развитием рефрактерной гипотонии [27].
Наиболее убедительные данные для СФ были засвидетельствованы в исследовании SUPER (Sildenafil Use in Pulmonary artERial hypertension) с участием 278 пациентов с ЛАГ II ФК (39%) и III ФК (58%). Назначение СФ в дозах 20, 40 или 80 мг до трех раз в день в течение 12 недель, а затем и в продленном до 1 года исследовании, способствовало приросту дистанции ходьбы в 6-минутном тесте на 45-51 м, снижению резистентности легочных сосудов, улучшению качества жизни больных. Рекомендуется постепенное наращивание дозы СФ до максимальной – 80 мг до 3 раз в день. Важно отметить, что на протяжении года исследования никто из пациентов не умер. Среди побочных реакций СФ возможны: головная боль, диспепсия, приливы крови к лицу, носовые кровотечения, частота которых мало отличалась от таковой в группе плацебо.
Лимитирующими аспектами для широких показаний к применению ингибиторов ФДЭ 5 типа можно считать отсутствие четко доказанного влияния на выживаемость (впрочем, как и для остальных групп вазодилататоров при ЛАГ), недостаточно изученная возможность использования комбинированной терапии, неисследованная эффективность ФДЭ 5 типа при легких (I ФК) и тяжелых (IV ФК) вариантах сердечной недостаточности, а также при вторичной легочной гипертензии, высокая стоимость длительного лечения [2]. Тем не менее, они рекомендованы как препараты первой линии для терапии ЛАГ II-III ФК по классификации ВОЗ. Эти данные должны способствовать более активному внедрению ингибиторов ФЭД 5 типа в клиническую практику.

Список литературы находится в редакции



¹FDA - The United States Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов, США.
²EMEA - European Medicines Agency - Европейское агентство лекарственных средств.