Проблеми терапевтичного лікування цирозів печінки

Цирози печінки (ЦП) належать до патології, частота якої протягом останніх років зросла у декілька разів, що вимагає особливої уваги клініцистів. Якщо за даними львівських хірургів Г.Г. Караванова та М.П. Павловського («Циррозы печени и их хирургическое лечение», 1966) у трьох терапевтичних і одній факультетській хірургічній клініках Львівського медінституту за 17 (!) років хворі на цироз печінки становили 0,45%, а за патологоанатомічними результатами він виявлявся у 0,62% [7], то у наш час, за даними власного пілотного дослідження, хворі на цироз печінки становлять 3-4% усіх пацієнтів неспеціалізованих загальних терапевтичних відділень. Лікування таких хворих часто починається у період виражених клінічних проявів та ускладнень, що створює неабиякі труднощі. Тому є підстави для особливої націленості клініцистів на ранню діагностику та лікування таких пацієнтів.
Цироз печінки – хронічний поліетіологічний дифузний патологічний процес, який характеризується загибеллю метаболічно активних гепатоцитів, розростанням сполучної тканини (фіброзом) із порушенням архітектоніки печінки: утворенням вузлів-регенерантів, судинних анастомозів – поза- і внутрішньопечінкових портокавальних шунтів [3, 11]. Основні характеристики: прогресування, незворотність, вузлова трансформація паренхіми печінки. Справжнє поширення цирозу печінки та смертність від нього сильно відрізняються в різних країнах і мають тенденцію до збільшення. За останні 10 років у розвинених країнах частота цирозів збільшилась на 10-15%, а в деяких з них (Німеччина, Швеція) – у 2,5 рази. Дані щодо смертності від цирозів також неоднозначні (від 8 до 80 на 100 тис.). На жаль, повних даних щодо поширення цирозів в Україні ми не маємо. Проте, знаючи рівень споживання алкоголю і поширеність вірусних гепатитів, можна припустити, що в Україні поширеність цирозів наближається до названої верхньої межі або давно перейшла її.
Ведення хворих з ЦП часто являє собою важку клінічну проблему, оскільки, з одного боку, медикаментозна терапія має бути максимально обмежена: хворим із компенсованими та неактивними формами цирозу печінки медикаментозне лікування, як правило, не призначається. З іншого боку, такі пацієнти часто мають множинні прояви печінкової недостатності, портальної гіпертензії, важкі ускладнення, які суттєво погіршують якість їх життя [19]. ЦП належить до хвороб, лікування яких на практиці переважно симптоматичне чи стосується тільки ускладнень, оскільки у більшості випадків для етіотропної та патогенетичної терапії вже є запізно.
Режим і лікувальні заходи у хворих на ЦП визначаються етіологічними факторами, ступенем активності та компенсації, наявністю системних ускладнень і супутніх захворювань [11, 18]. При активності процесу і в стадії декомпенсації показаний постільний режим (поліпшення кровопостачання печінки). Пацієнт має уникати інсоляцій, переохолоджень, перегрівань. Вакцинація – тільки за життєвими показами. Необхідне абсолютне виключення будь-яких алкогольних напоїв, гепатотоксичних речовин, транквілізаторів і снодійних засобів [19]. Не показані печінкові екстракти, фізіотерапевтичні і теплові процедури на ділянку печінки, бальнеологічні методи лікування, мінеральні води, лікувальне голодування. Дієта включає повноцінне збалансоване 5-6 разове харчування для кращого відтоку жовчі та регулярних випорожнень (стіл № 5). При енцефалопатії прийом білка зменшують до рівня, при якому не з’являються симптоми аміачної інтоксикації. Сіль обмежують, а при асциті призначають безсольову дієту. При затримці рідини в організмі, порушенні кислотно-лужного стану раціон доповнюють фруктами і ягодами з підвищеним умістом калію. Сприятливий вплив мають розвантажувальні дні – ягідний (полуниця, малина – 1,5 кг/день), фруктовий (яблука – 1,5 кг/день), сирний (400 г/день) і молочний (1 л/день). При свербінні шкіри і брадикардії зменшують об’єми м’ясних білків, бобових продуктів, що містять триптофан, тирозин, цистин і метіонін, які є джерелом утворення токсичних метаболітів і аміаку.
Медикаментозна терапія показана передусім при активних формах та проявах декомпенсації цирозу (табл. 1).

Етіотропна противірусна терапія проводиться тільки при компенсації ЦП (до 6 балів за Чайлдом) за умов доведеного вірусного походження (HBV-DNA, HСV-RNA). Вона сприяє зменшенню фіброзу, тому в хворих на ЦП навіть без вірусологічної відповіді метою терапії є уповільнення прогресування хвороби, зниження ризику декомпенсації ЦП і розвитку його ускладнень, у тому числі гепатоцелюлярної карциноми, лімфоми, кріоглобулінемії, позапечінкових проявів, портальної гіпертензії та печінковоклітинної недостатності. Мета противірусної терапії – формування авіремії через 6 міс після завершення терапії, що супроводжується біохімічною та гістологічною відповіддю. Етіотропна противірусна терапія здійснюється інтерфероном (ІФН), який має антипроліферативну, імуномодулювальну, противірусну, антифібротичну, протипухлинну дії. Використовуються природні, рекомбінантні, пегільовані ІФН (табл. 2).

Для підсилення дії використовуються комбінації ІФН з іншими засобами: рибавірином, задаксином, есенціальними фосфоліпідами, урсодезоксихолевою кислотою, нестероїдними протизапальними препаратами.
Оптимальні режими терапії:
1) Пег-ІФН-α2a (1,5 мкг/кг на тиждень) + рибавірин (800 мг на добу при масі тіла до 65 кг, по 1000 мг – при масі тіла 65-85 кг, по 1200 мг – при масі тіла більше 85 кг);
2) Пег-ІФН-α2a (Пегасис) (180 мкг на тиждень) + рибавірин (Копегус);
3) ІФН-α2b (Роферон-А) (3 млн МО 3 рази на тиждень підшкірно) + рибавірин перорально (доза залежить від маси тіла).
В останні роки увагу вчених привернув препарат Задаксин (тимальфазин) американської фармацевтичної компанії «Sci Chone», який за властивостями аналогічний людському тимозину-α₁.
Можливі такі терапевтичні схеми:
1) Пег-ІФН-α2b (Пегасис) + рибавірин + Задаксин;
2) ІФН-α2b (Роферон-А) + рибавірин + Задаксин.
Незважаючи на високу потребу та беззаперечні успіхи лікування інтерферонами, було виявлено два блоки проблем: ряд серйозних побічних ефектів і неефективність тривалого та дуже вартісного лікування, зумовлена формуванням антитіл проти інтерферону, певним генотипом вірусу чи генетичною детермінацією пацієнта (так звані «невідповідачі») [1].
Патогенетична протифіброзна терапія ЦП досі остаточно не розроблена, рекомендації щодо її використання відсутні, ефективність виявляється нижче очікуваної. Стратегія протифіброзної терапії включає протизапальну терапію (глюкокортикостероїди, колхіцин), пригнічення активації зірчастих клітин (антиоксиданти, цитокіни, інгібітори синтезу колагену). Показаннями до терапії глюкокортикостероїдами є вірусний ЦП високого ступеня активності за наявності сироваткових маркерів HBV, HCV із вираженими позапечінковими проявами, виражена цитопенія. У декомпенсованій стадії ЦП вірусної етіології глюкокортикостероїди не показані, оскільки сприяють розвитку інфекційних ускладнень, сепсису, виразок шлунково-кишкового тракту, остеопорозу, катаболічних реакцій, що призводять до ниркової недостатності та печінкової енцефалопатії. Дозування: преднізолон 30 мг/добу вранці (з огляду на добовий ритм ендогенної секреції стероїдів). У разі позитивної динаміки через місяць дозу знижують на 2,5 мг кожні 2 тижні. Для хворих із високим ступенем активності та швидким прогресуванням ЦП – добова доза 40-60 мг.
Зменшення портального тиску можна віднести також до патогенетичної терапії, оскільки воно запобігає важким ускладненням [20]. На жаль, можливості ліків тут обмежені, помірне зменшення тиску в системі портальної вени можливе лише під впливом β-блокаторів: пропранолол (Анаприлін, Індерал) 0,01 г раз на добу тривало [17, 18].
Симптоматична терапія ЦП включає лікування асциту, холестатичного синдрому, печінкової енцефалопатії [22]. Лікування асциту є, напевно, однією з найчастіших проблем медикаментозної терапії [17]. Асцит розвивається під впливом місцевих та системних патогенетичних факторів, передусім, ниркової затримки натрію та води, зменшення ефективної волемії внаслідок вазодилятації периферійних артерій, активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та сповільнення ниркової перфузії [14, 15]. Медикаментозне лікування асциту здійснюється діуретиками за наступними принципами:
1) використання на початку лікування мінімальних доз;
2) титрування доз з поступовим підвищенням до досягнення бажаного ефекту;
3) за умов недостатнього ефекту застосування комбінації діуретиків двох груп;
4) уникнення швидкого припинення терапії діуретиками для запобігання синдрому відміни;
5) контроль діурезу, маси тіла, артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, електролітів крові, а в ряді випадків – гормонів (ангіотензину ІІ, альдостерону, вазопресину) [5, 18].
Оскільки раннім патогенетичним фактором асциту є гіперальдостеронізм, а реабсорбція натрію в проксимальних відділах нефрону виходить на перше місце пізніше, то слід дотримуватись певного порядку використання діуретиків різних класів (табл. 3): антагоністи альдостерону призначають з ранніх термінів на всіх етапах, а петльові діуретики – на пізніх стадіях асциту чи за його тривалого рецидивного перебігу [5, 14, 15].
Отже, найбільш ефективними вважаються комбінації діуретиків, з яких одним є антагоніст альдостерону (спіронолактон). Ефективні комбінації спіронолактону з етакриновою кислотою, тріампуром, фуросемідом, торасемідом. Вважається, що петльовий діуретик торасемід має деякі властивості антагоністу альдостерону [5], що робить його призначення доцільним. Проте особиста практика свідчить, що в умовах терапевтичних стаціонарів при лікуванні хворих на ЦП переважає методика збільшення дози та парентеральне введення лише петльових діуретиків, хоча цього слід уникати внаслідок загрози порушень електролітного стану, печінкової енцефалопатії, поглиблення гепаторенального синдрому. Діуретики слід використовувати обережно, оскільки наявна гіповолемія не компенсується вазоконстрикцією (на відміну від пацієнтів із серцевою недостатністю) і збільшується ризик виникнення печінкової енцефалопатії. Добова втрата маси тіла не має перевищувати 500 г [14] або, за іншими даними, 300-500 г/добу за умов відсутності набряків та 800-1000 г у хворих із набряками [5]. Під час лікування діуретиками слід постійно контролювати електроліти, азот та сечовину крові. Використання сечогінних засобів припиняється, якщо вміст натрію в сироватці менше 120 мЕк/л або креатиніну – більше 2 мг/дл.
Виражений асцит характеризується значним зменшенням діурезу та натрійурезу, зменшенням концентрації натрію у сечі (< 10 ммоль/л), підвищенням вмісту креатиніну сироватки, зменшенням клубочкової фільтрації, тобто розвитком гепаторенального синдрому. Тому лікувальна тактика передбачає агресивну діуретичну терапію чи парацентез [17]. Тобто агресивна діуретична терапія має розпочинатись за умов підвищення рівня креатиніну крові, зменшення клубочкової фільтрації та неефективності стандартної поступової сечогінної терапії. Агресивна діуретична терапія являє собою комбінацію високих доз калій-зберігаючого діуретика (спіронолактон 200 мг/добу, максимальна доза – 300 мг/добу) з петльовим (фуросемід 80 мг/добу, торасемід 40 мг/добу). Перевага надається парентеральному введенню (табл. 4).

Масивний чи рефрактерний асцит при ЦП потребує хірургічного лікування – парацентезу 800-1000 мл за одну процедуру. Одночасно проводять інфузію альбуміну чи плазмозамінників (декстран, поліглюкін). Ефективним способом лікування асциту і детоксикації організму є перітонеовенозне шунтування (з Денвер-шунтом) – асцитосорбція з реінфузією асцитичної рідини, що збільшує об’єм плазми. Проте під час операції спостерігається високий рівень смертності. Побічні ефекти такої операції пов’язані з токсичним впливом асциту і швидким переміщенням асцитичної рідини в загальний кровотік, що нерідко спричинює серцеву недостатність і стравохідно-шлункові кровотечі. Проблемними питаннями лікування асциту у хворих на ЦП є невирішеність існуючих рекомендацій (антимінералокортикоїд та петльовий діуретик послідовно чи в комбінації від початку), побічні явища при застосуванні діуретиків (болюча гінекомастія, гіперкаліємія, тромбози).
Лікування синдрому холестазу проводиться препаратами урсодезоксихолевої кислоти (Урсосан [Україна], Урсофальк), яка має гепатопротективний, імуномодулювальний, протизапальний, антиапоптичний, антифібротичний, гіпохолестеринемічний та літолітичний ефекти [13].
Лікування печінкової енцефалопатії включає елімінацію факторів, які можуть її викликати (кровотечі, надлишкове споживання тваринного білка, блювання, закрепи, діарея, інфекції, масивний парацентез), санацію кишок антибіотиками, які не всмоктуються. Застосовуються лактулоза 60 мг/добу постійно, Ентеросгель [8, 10, 18], неоміцину сульфат 1 г 4 рази на добу курсами по 5 днів, клізми з сульфатом магнію. Ендотоксини добре зв’язуються внутрішньовенним введенням альбуміну [18]. Стимулює процеси детоксикації L-орнітин-L-аспартат (Гепа-Мерц) [12].
Лактулоза – пребіотик, пригнічує ріст патогенної флори, зменшує продукцію аміаку та інших токсичних субстанцій. У товстій кишці під впливом кишкової мікрофлори вона трансформується в низькомолекулярні органічні кислоти (молочну, оцтову), вивільнює іони водню, внаслідок чого знижується рН і відбуваються осмотичні зміни, які стимулюють перистальтику товстої кишки; збільшується об’єм калових мас та нормалізується їх консистенція, що сприяє поліпшенню фізіологічної дефекації. Лактулоза безпосередньо зв’язує продукти розпаду білка (вільний аміак та інші токсини) та зменшує їх утворення за рахунок зниження рН і пригнічення росту протеолітичних бактерій завдяки стимуляції росту біфідобактерій. При зниженні рН під дією лактулози вільний аміак трансформується в іонізовану форму, яка погано всмоктується і виводиться з калом; крім того, стимулюється дифузія аміаку з крові в товстий кишечник із подальшим його виведенням.
Незважаючи на те, що гепатопротектори нормалізують функціональну активність печінки, мають антиоксидантну, антигіпоксичну та протифібротичну дії, стабілізують мембрани клітин, позитивно впливають на енергозабезпечення гепатоцитів, підвищують резистентність печінки до пошкодження [2, 6], конкретні показання до їх застосування остаточно не встановлені. У клініці використовуються гепатопротектори різного складу (табл. 5) [4], що забезпечує можливість вибору.

До гепатопротекторів належать також ліпоєва кислота і  ліпамід, який призначають усередину по 0,025 г 4 рази на добу впродовж 1,5-2 міс. У декомпенсованій стадії ЦП при енцефалопатії, асциті та вираженому геморагічному синдромі дозу ліпоєвої кислоти або ліпаміду збільшують до 2-3 г/добу. Прийом усередину поєднують із внутрішньом’язовими (2-4 мл) або внутрішньовенними ін’єкціями 2% розчину ліпоєвої кислоти протягом 10-20 днів.
Важливо пам’ятати, що есенціальні фосфоліпіди та силімарин показані за відсутності синдрому холестазу. Стандартний курс лікування парентеральними гепатопротекторами 2-4 тиж., який продовжується до 3-6 міс. із застосуванням оральних засобів.
Лікування ускладнень ЦП – одна з найбільш драматичних сторінок терапії, оскільки ускладнення важкі та часто загрожують життю хворого [19]. Лікування шлунково-кишкових кровотеч із варикозно розширених вен стравоходу та/чи верхнього відділу шлунка має відбуватись у спеціалізованих хірургічних відділеннях. Такі хворі вимагають екстреної ендоскопії, оскільки основним методом лікування є ендоскопічна склерозивна терапія [17, 21]. Однак у третини хворих з підозрою на кровотечу діагноз не підтверджується.
Корекція гіповолемії і порушень згортання крові включає переливання адекватної крововтраті кількості одногрупної свіжої крові або пряме переливання крові від донора для боротьби з колапсом. Внутрішньовенно крапельно вводять 300-500 мл крові, у разі профузної кровотечі переливають до 2 л/добу під контролем показників кислотно-лужного стану і електролітів. Для відновлення об’єму циркулюючої крові необхідне переливання колоїдних кровозамінників (гемодез, полідез, поліглюкін, реополіглюкін). Раннє застосування плазмозамісних протишокових розчинів прискорює виведення хворого із загрозливого стану. Відсутність крові та плазмозамісних препаратів – показання для введення сольових розчинів: 0,9% натрію хлориду, розчину Рінгера, 5% розчину глюкози (500-1000 мл) [9]. Використовують гемостатичні препарати: ε-амінокапронову кислоту (50-100 мл 5% розчину 4 рази на добу в/в), глюконат кальцію (10% 10 мл в/в повільно), вікасол (1% 2-3 мл в/м), етамзилат (до 3 мл/добу), свіжозаморожену плазму крові. Застосовують також інгібітори фібринолізу – апротинін (30-40 тис. МО двічі на добу). Для зменшення системного артеріального тиску можна розпочати інфузію вазопресину (через катетер у центральну вену) в дозі 120 МО (6 ампул по 20 МО в 1 мл на 250 мл 5% розчину глюкози). Вводити по 50 мл (24 МО) впродовж 15 хвилин, потім зі швидкістю 50 мл/год (0,4 од/хв) впродовж 12 годин. Для зменшення побічної дії вазопресину можна призначити внутрішньовенно ізосорбіду динітрат у дозі 2 мг/год із збільшенням її кожні 30 хв на 2 мг/год до максимальної дози 10 мг/год за умови, що систолічний тиск вище 90 мм рт. ст. Інші заходи включають призначення сукральфату 1 г кожні 6 год. для запобігання стресовим виразкам; лактулози по 30 мл кожні 3 години для запобігання енцефалопатії; видалення крові із кишок за допомогою високих очисних клізм для запобігання енцефалопатії і комі; введення суспензії неоміцину (через зонд) з метою пригнічення розвитку мікрофлори. Немедикаментозні методи лікування кровотеч включають шлункову гіпотермію, балонну тампонаду, лазерну коагуляцію, невідкладну перев’язку або ендоскопічне склерозування варикозно розширених вен [21].
Хірургічне лікування ЦП [16, 22] ще не застосовується у більшості пацієнтів у нашій країні, хоча показання до оперативного лікування чітко визначені:
1) виражена портальна гіпертензія з варикозно розширеними венами стравоходу в хворих, які перенесли кровотечу;
2) варикозно розширені вени стравоходу без кровотечі, якщо виявляється різко розширена вінцева вена шлунка, особливо при сполученні з високою портальною гіпертензією;
3) гіперспленізм із стравохідною кровотечею в анамнезі або при підозрі на її розвиток.
Протипоказаннями до оперативного лікування слугують прогресивна жовтяниця та вік більше 55 років. Застосовують різні види портокавальних анастомозів: мезентерикокавальний, спленоренальний у поєднанні зі спленектомією або без неї. Накладають також TIPS  – транс-югулярний внутрішньопечінковий портосистемний шунт (рівень смертності досить високий, часто ускладнюється важкою енцефалопатією, вимагає постійного спостереження) [18, 21, 22].
Таким чином, ведення хворих на цироз печінки – складна задача внутрішньої медицини, яка вимагає співпраці стаціонарної та поліклінічної ланок медичної допомоги. Достатньої кількості рандомізованих багатоцентрових досліджень із цієї проблеми не проведено. Максимальне обмеження медикаментозної терапії має поєднуватись з лікуванням проявів печінкової недостатності, портальної гіпертензії, асциту, інших ускладнень.

Список літератури знаходиться в редакції