Лікарська практика показує, що, незважаючи на встановлену етіологію пептичної виразки та інших хелікобактер-асоційованих хвороб, наявність затверджених рекомендацій, стандартів діагностики та лікування, процес лікування хворих із цією патологією часто відбувається не за стандартами. Передусім, це залежить від лікаря, його знань, умінь та здатності працювати з пацієнтом. Проте й у пацієнтів, які лікуються за рекомендаціями, не завжди вдається досягнути ерадикації. Причини цього і розглядаються у даній роботі.
У сучасній гастроентерології значне місце посідають хвороби, викликані Нelicobacter pylori (НР), яка зумовлює розвиток шлункових та дуоденальних виразок (відповідно в 60-90 і 95% випадків) [18, 21, 27], 80% випадків хронічного гастриту (тип В), 60% – раку шлунка [23]. Підтверджений вплив НР на перебіг функціональної диспепсії, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), хронічного панкреатиту, MALT¹-лімфоми шлунка [18, 8, 2]. Зараз активно вивчається роль бактерії у виникненні чи прогресуванні патології інших систем. Так, вважається що НР-інфекція ініціює чи погіршує перебіг ішемічної хвороби серця [10, 3, 25]. Активно обговорюється роль хелікобактеріозу в розвитку атеросклеротичного ураження судин мозку, залізодефіцитної анемії, ряду автоімунних хвороб (автоімунного тироїдиту, хвороби Сьєгрена, автоімунної нефропатії, імунозалежної тромбоцитопенії), харчової та інших видів алергії, вугрів, цукрового діабету 1 типу, полінейропатії [1]. Висловлюються думки про етіологічну роль бактерій у розвитку каменів жовчного міхура [26], дефіциті вітаміну В₁₂ [28], зубного каменю та запаху з рота [24], хронічної рецидивної кропив’янки [9].
Носієм хелікобактерної інфекції, за епідеміологічними даними, є майже кожна друга людина, більшість носіїв (80-90%) є безсимптомними [3, 21]. Імовірність бути інфікованим збільшується з віком, інфікування реєструється частіше у чоловіків. Чи буде інфікована дитина, залежить від інфікованості членів родини чи дитячого колективу [21]. Масштабних епідеміологічних досліджень НР-інфекції не проводилося. Відомо, що 35% популяції населення США інфіковано НР. У країнах, що розвиваються, вже 90% 10-річних дітей є інфікованими [22, 27]. Багатоцентрові дослідження у США, Європі та Японії показують, що розповсюдженість НР у розвинених країнах зменшується (приблизно на 25% за десять років) [13], що пояснюють активною антибактеріальною терапією останніх років. Проте процеси міграції населення нівелюють цю різницю, а темпи зменшення розповсюдження НР останнім часом сповільнюються. На жаль, в Україні на наявність НР-інфекції обстежуються лише 20-30% хворих, які потребують цього. Отже, етіологічна роль НР у виникненні пептичних виразок та гастритів зараз не викликає сумнівів, а встановлення інфікованості доступне практично для кожного пацієнта, проте проводиться не завжди.
Як же виглядає лікування хелікобактер-індукованих хвороб? Основними цілями терапії є документована ерадикація НР та стійке зниження кислотної продукції (рН > 3 не менше 16-18 годин на добу), для чого необхідне використання засобів із мінімальними побічними ефектами та оптимальний комплаєнс (дотримання хворим програми лікування). У світовій практиці для ведення первинних пацієнтів із симптомами ураження гастродуоденальної зони активно використовується стратегія «test and treat» (обстежити та лікувати), доцільність якої підтверджена рандомізованими дослідженнями. Перші європейські рекомендації з діагностики та лікування хелікобактерної інфекції (Маастрихтський консенсус) були прийняті в Маастрихті (Нідерланди) в 1996 р., переглянуті у 2000 р. (Маастрихт-2) та доповнені у 2005 р. у Флоренції (Маастрихт-3). Зараз вони є обов’язковими для країн Євросоюзу (табл. 1).

Ерадикація – спеціальний термін, що включає не тільки протибактеріальну терапію, а й отримання негативного тесту на НР через 4 тижні або більше після закінчення лікування. Ерадикація дозволяє досягти заживлення виразок без потреби у подальшій підтримувальній антисекреторній терапії, практично повністю запобігає рецидивам виразок та виникненню ускладнень, зменшує вартість лікування та покращує якість життя у порівнянні з попередніми стратегіями [7, 14]. Показаннями для ерадикації НР передусім є всі ускладнені та неускладнені НР-позитивні дуоденальні та шлункові виразки в активній чи неактивній фазі [27] та ряд інших станів (табл. 2). Контроль за ерадикацією – неінвазивний дихальний тест.

Згідно з сучасною схемою, антихелікобактерна терапія – це потрійна терапія, заснована на застосуванні двох антибіотиків та інгібітору протонної помпи (ІПП) у стандартній дозі два рази на день (табл. 3) 7-денним курсом (при 14-денному курсі [Маахстрихт-3] ефективність зростає на 12%).

Основою всіх схем ерадикаційної терапії, а також терапії НР-негативних виразок є інгібітори протонної помпи (ІПП), які забезпечують оптимальне середовище у шлунку (рН 4,0-6,0) для антихелікобактерної терапії. Вони забезпечують стійке та рівномірне підвищення рН шлунка, зниження протеолітичної активності шлункового соку, зростання концентрації антитіл до бактерій та періоду їх напівжиття, пригнічення активності уреази та однієї з АТФаз бактерій; відзначаються синергізмом до антибіотиків, підвищують їх ефективність та, відповідно, частоту ерадикації НР [12]. У 1990 р. W. Burget та співавт. провели мета-аналіз 300 робіт та підтвердили, що 100% виразок шлунка рубцюються, якщо підтримується інтрагастральний рівень pH > 3,0 впродовж 18 годин на добу. Це дозволило ІПП посісти у схемі лікування чільне місце [7, 12, 13, 16]. Перший ІПП – омепразол – з’явився в 1988 р., потім були синтезовані лансопразол, пантопразол і рабепразол (1996, найшвидша дія, «золотий стандарт»), остання розробка – оптичний ізомер омепразолу – езомепразол (2000). Швидкість кислотопригнічувального ефекту в порядку зменшення виглядає так: рабепразол > омепразол = лансопразол > пантопразол. Час відновлення кислотності: лансопразол – 15 год., омепразол та рабепразол – 30 год., пантопразол – 46 год.
Селективність дії ІПП забезпечується їх хімічним складом – вони є слабкими основами, які накопичуються в зонах із низьким значенням рН (передусім у канальцях парієтальних клітин). ІПП метаболізуються печінкою, виводяться нирками та частково кишківником, не вимагають корекції дози у осіб старшого віку та хворих із порушеннями функції печінки чи нирок (табл. 4). Описані недоліки терапії ІПП більше стосуються експериментальних досліджень та дуже тривалого застосування [7].

Механізми дії ІПП. Слизова оболонка шлунка містить приблизно один трильйон парієтальних клітин, кожна з яких має близько мільярда кислотних насосів (протонних помп), які продукують соляну кислоту, третина насосів оновлюється щодоби. Протонна помпа – це механізм, у якому задіяний ферментний білок на апікальній мембрані секреторних канальців парієтальних клітин. Каталітична одиниця помпи – водень-калієва АТФаза – реалізує заключний етап гідрофільної секреції соляної кислоти і саме вона блокується ІПП. Препарати всмоктуються з кишківника у неактивній формі (проліки), легко проникають через клітинні мембрани, активуються внутрішньоклітинно у кислому середовищі, тому накопичуються у секреторних канальцях парієтальних клітин, де перетворюються на активний тетрациклічний сульфонамід. Сульфонамід утворює дисульфідний зв’язок із цистеїнами водень-калієвої АТФази, перериваючи тим самим останню стадію секреції іонів водню у просвіт шлунка. Такий хімічний зв’язок є дуже міцним, що робить блокаду ферменту незворотною. Важливо, що ІПП також пригнічують протонну помпу й у бактерії НР, тобто мають власну антибактеріальну активність. Однак в умовах застосування звичайних добових доз (навіть при пікових концентраціях у крові) ця властивість є недостатньою для пригнічення НР-інфекції.
Другим важливим механізмом є вплив ІПП на моторику шлунка. Парієтальні клітини є одними з найбільш енергозатратних клітин організму, що зумовлює виражене посилення кровотоку шлунка за рахунок збіднення кровотоку дванадцятипалої кишки під час кожної їди. Зменшуючи активність парієтальних клітин слизової оболонки, ІПП вирівнюють кровообіг у шлунку та дванадцятипалій кишці, що приводить до нормалізації моторики верхніх відділів шлунково-кишкового каналу (зменшується моторно-евакуаторна функція шлунка), а це в свою чергу веде до зникнення клінічних симптомів шлункової диспепсії. Унаслідок поліпшення кровообігу збільшується концентрація антибіотиків у слизовій оболонці.
Дослідження останніх років показали, що генотип пацієнта має велике значення для ефективності ІПП: за умов повільного метаболізму ІПП (мутації в обох алелях гена СYР2С19) ефективність лікування є суттєво вищою. Проте більшість європейців мають швидкий метаболізм ІПП, що призводить до зменшення ефективності препаратів та недостатнього підвищення рН шлунка.
Другою складовою терапії є антибактеріальні препарати. Передумовою ефективного антибактеріального лікування є швидка повноцінна доставка препарату до бактерій, що зумовлено схемами застосування антибіотиків (частота, дозування, дози, побічні ефекти), особливостями вивільнення антибіотиків (лікарська форма препарату, концентрація у сироватці, шляхи всмоктування, метаболізм у печінці), внутрішньо-шлунковими пристінковими факторами (об’єм шлункового соку, пристінкова деградація у шлунковому соку), фізіологією шлунка (швидкість звільнення шлунка від вмісту, товщина слизового шару).
Найкращим способом вибору антибактеріального препарату є лабораторне встановлення чутливості НР до антибіотиків, яке слід проводити завжди, коли це можливо. За неможливості користуються наявними середніми даними щодо чутливості НР до певних препаратів у даному регіоні. За сучасними рекомендаціями, під час першого лікування недоцільно комбінувати кларитроміцин із метронідазолом. Є дані, що в Україні встановлений найвищий середній показник резистентності до метронідазолу – 35-40%, тоді як кларитроміцин-резистентність зустрічається тільки у 3-5% випадків. Тому стартовою схемою для України має бути варіант 1 (ІПП + кларитроміцин + амоксицилін), а схеми з нітроімідазолами (метронідазол) не мають бути у першими в лікуванні [14, 15].
Таким чином, немає жодних проблем із встановленням етіології виразки та використанням рекомендованої схеми лікування: визначені препарати, які мають бути використані, їх дози, тривалість лікування; рекомендовані препарати широко використовуються в медицині, є доступними та відомими. Проте практика показує, що лікування не завжди є ефективним, і це зумовлено рядом причин [7, 13]. Для вітчизняної клінічної практики це має особливе значення, оскільки неуспіх ерадикації у поєднанні з побічними явищами терапії є факторами, які стримують призначення антихелікобактерної терапії лікарями [14, 19].
Основними недоліками ерадикаційної терапії є:

• висока частота побічних ефектів (30-50%);
• відносно висока вартість курсового лікування оригінальними брендовими препаратами;
• синдром повернення клінічних симптомів за умов відсутності виразки (20-30%);
• дисбіоз кишок [7].

Серед побічних ефектів найчастіше зустрічаються неприємний присмак; кандидоз; сухість чи гіркота у роті (4-19%); діарея, що не вимагає лікування (9-13%); нудота (2-9%); посилення диспепсії (2-6%); дисбіоз (2-6%); потемніння язика та ясен (3-6%); головний біль чи запаморочення (2-3%); тимчасове підвищення рівня трансаміназ АСТ та АЛТ (1-5%); свербіж шкіри (2-4%); грипоподібний стан (3%); алергічні реакції (3%) [7]. Синдром повернення клінічної картини за умов відсутності виразки пояснюють кислотною гіперпродукцією внаслідок синдрому рикошету, гіперплазією ентерохромафінних та парієтальних клітин, підвищенням функції парієтальних клітин унаслідок регресії запалення в тілі та антральному відділі шлунка, зникненням лужного амонію, який продукувався бактерією, припиненням застосування антисекреторних засобів, збереженням дизмоторних порушень, та, ймовірно, розвитком гастроезофагальної рефлюксної хвороби [7].
Найсуттєвішими причинами неефективної ерадикації є:

• первинна та вторинна антибіотикорезистентність НР [15];
• високий ступінь бактеріального інфікування;
• недостатній рівень підвищення рН;
• погана прихильність до лікування (низький комплаєнс);
• неправильно призначене лікування;
• застосування малоефективних препаратів-генериків [19].

Труднощі антибактеріальної терапії НР зумовлені також тим, що бактерія персистує під прошарком слизу та швидко пристосовується до антибактеріальних засобів, антибіотики є недостатньо ефективними за умов попереднього лікування інших кишкових або урогенітальних інфекцій із використанням антибактеріальних засобів.
Первинна антибіотикорезистентність залежить від бактерії та використаного антибіотика. Жодний антимікробний режим у контрольованих дослідженнях не забезпечив 100% ерадикації [19]. Вторинна резистентність виникає після невдало проведеної ерадикації [12]. Серед усіх рекомендованих антибактеріальних засобів найбільш висока резистентність НР виявлена до похідних нітроімідазолу. У країнах Європи резистентність до метронідазолу становить від 30% (у Франції) до 80% (в Албанії) [13, 15]. В Україні отримані попередні дані, які свідчать, що метронідазол-резистентність реєструвалася з частотою 29-35-40%. У той же час вторинна резистентність до метронідазолу досягає 90-100% [12]. Резистентність до кларитроміцину виявлялася з меншою частотою: в Європі – у 10-11%, в Україні – 3-6%. Найменшою виявилася частота резистентності до амоксициліну (всього у світі виділено менше 10 резистентних штамів) [14, 12].
Таким чином, амоксицилін виявився найбільш ефективним антихелікобактерним препаратом [7, 13, 16, 20]. Відомо, що НР належить до небагатьох видів бактерій, які не можуть виділяти β-лактамази, тому використання захищених препаратів є недоцільним. Мішенню дії амоксициліну є пеніцилінозв’язувальний білок НР, який відповідає за синтез пептидоглікану клітинної стінки бактерії. Хоча резистентність НР до амоксициліну загалом зустрічається рідко, основні механізми її відомі. Вони переважно зумовлені зміною бактерії, зокрема, модифікацією пеніцилінозв’язувального білка-1 та появою додаткових пеніцилінозв’язувальних білків-2 та -3; зменшенням проникності пуринових каналів клітинної стінки. Активація виведення антибіотика з мікробної клітини (ефлюкс) у НР не виявлена.
Кларитроміцин належить до 14-членних макролідів та є єдиним макролідом, який сьогодні рекомендований для лікування хелікобактерної інфекції [7, 13, 16, 20]. Позитивним моментом застосування кларитроміцину є те, що він посилює фагоцитоз бактерій завдяки синергічній дії з імунною системою. Антимікробна бактеріостатична дія кларитроміцину зумовлена порушенням синтезу білків за рахунок зворотного зв’язування з 50S-субодиницею рибосоми. У високих дозах кларитроміцин має бактерицидний ефект. Механізм резистентності НР до кларитроміцину – це модифікація субодиниць рибосоми. Активність макролідів залежить також від рН середовища: їх активність зростає у лужному середовищі, що зумовлює доцільність комбінації з ІПП. Основним фактором ризику розвитку резистентності до кларитроміцину є попереднє застосування макролідів за будь-якими показаннями (частіше при урогенітальних інфекціях). Використовуючи кларитроміцин, слід пам’ятати ще про одну неантибактеріальну властивість макроліду – диспепсичні розлади, причиною яких є не дисбіоз кишок, як часто помилково вважають, а спорідненість молекули макроліду з рецептором гормону мотиліну, внаслідок чого посилюється перистальтика шлунка та кишок [11]. Саме тому виникає діарея, яка не вимагає лікування [7].
Механізм дії нітроімідазолів пов’язаний із порушенням структури ДНК чутливих мікроорганізмів [7, 13, 16], тому основним механізмом резистентності НР до цих препаратів є генні мутації бактерії – в генах rdxA, frxA, frxB, унаслідок чого синтез мікробної ДНК вже не порушується. Вторинна резистентність до нітроімідазолів зумовлена зниженням проникності клітинної стінки, внутрішньоклітинною трансформацією препарату, зниженням ступеня активності нітроредуктаз, підвищенням концентрації цитотоксичних продуктів метаболізму внаслідок зниження утворення комплексів із ДНК [12]. Особливу увагу зараз приділяють орнідазолу, який гальмує розвиток резистентності до нітроімідазолів за рахунок накопичення активного радикалу з атомом хлору, що шляхом пасивного транспорту проникає в бактерію.
Причинами резистентності до антибіотиків є також інші фактори як з боку бактерії, так і з боку пацієнта [7; 12, 20]. Важливим фактором із боку бактерії виступає високий ступінь бактеріального інфікування (обсіменіння), що зумовлює невдачі терапії, частота яких у таких випадках досягає 94%. Не менш важливим є дотримання пацієнтом схеми та тривалості терапії. Відомо, що поганий комплаєнс чи недостатня прихильність до лікування часто зумовлюють неефективність антибактеріальної терапії. Вважається, що для ефективної ерадикації пацієнт повинен прийняти не менше 90% необхідних таблеток із курсу. Прихильність пацієнта до лікування зменшують також необхідність частого дозування та більш тривала терапія, яка за рекомендаціями Маастрихт-3 подовшала до 14 днів. Це вимагає від лікаря додаткової роз’яснювальної роботи з пацієнтом. Окрім того встановлено, що зменшують ефективність антихелікобактерного лікування також старший вік пацієнтів та куріння (бо нікотин індукує мікросомальні ферменти системи цитохромів печінки, збільшуючи швидкість метаболізму ІПП та кларитроміцину); попереднє (за 2-3 тижні до теперішнього лікування) використання препаратів цих же груп (ІПП, антибіотиків для лікування інфекцій кишок чи сечостатевої системи); побічні ефекти, що примушують пацієнта передчасно припинити лікування (діарея від амоксициліну, металевий присмак у роті від метронідазолу, зміна відчуття смаку від кларитроміцину).
Окрім стандартної ерадикаційної терапії використовують підтримувальну терапію, хоча її доцільність та методики проведення ще обговорюються [13, 16]. Запропоновані такі види підтримувальної протирецидивної терапії:

• тривала (long-term treatment);
• терапія за вимогою (on-demand treatment);
• переривчаста (intermittent treatment);
• терапія вихідного дня (week-end treatment).

Вивчаються також перспективи використання для лікування НР-інфекції антагоністів-пробіотиків (лактобацили), фторхінолонів, інших схем застосування стандартних препаратів.
Привертає увагу можливість використання деяких фізичних факторів, передовсім, низькочастотного магнітного поля, для досягнення антихелікобактерного ефекту [4]. Клінічні дослідження дозволяють припустити бактерицидний вплив магнітних полів на НР. У літературі немає вичерпних даних із цього питання, хоча перші повідомлення про позитивну дію електромагнітних полів у лікуванні хворих із гастроентерологічною патологією, асоційованою з НР, з’явилися ще в 1993 р. [6, 17]. Установлено, що застосування електромагнітних полів у лікуванні пацієнтів із виразкою шлунка може спричиняти зниження дисемінації НР у слизовій шлунку, пришвидшує процес ерадикації НР. Порівняння показників ерадикації НР та типів загальних неспецифічних адаптаційних реакцій у пацієнтів, які отримали курс антибіотикотерапії у поєднанні з низькочастотною магнітотерапією та без неї, проведене на нашій кафедрі внутрішньої медицини № 2 ЛНМУ, показало, що ефективність ерадикації з використанням магнітотерапії була вищою [5].
Усі інші методи лікування неускладнених пептичних виразок, включаючи ендоскопічні, рефлексотерапію, інші немедикаментозні, мають тільки історичний інтерес. Хірургічне лікування застосовується лише при ускладнених виразках [18, 13].
Таким чином, незважаючи на використання рекомендованих схем ерадикації, лікування хелікобактерної інфекції часто залишається неефективним, що й зумовлює рецидиви. Знання механізмів резистентності бактерії має становити основу подальших наукових досліджень, спрямованих на посилення ефективності терапії. Перспективним, на нашу думку, є вивчення ефективності застосування магнітотерапії. Під час лікування хелікобактерної інфекції слід суворо дотримуватися рекомендацій, постійно вести з пацієнтом роз’яснювальну роботу щодо збільшення прихильності до лікування, враховувати ймовірність розвитку побічних явищ.

 

Список літератури знаходиться в редакциї

¹Mucosal-Associated Lymphoid Tissue – лімфоїдна тканина слизової