Фармакоэпидемиологическая оценка потребления пенициллиновых антибиотиков с использованием ATC/DDD-методологии

По ряду причин антибактериальные средства можно отнести к особенной группе. Они обладают высокой фармакологической активностью и являются одной из широко используемых групп препаратов, что влечет за собой ряд ошибок в их назначении, а также к развитию различных нежелательных реакций.
Сегодня пенициллины – эффективные и наиболее часто используемые антибактериальные средства [1]. Однако в современных условиях особое значение приобретает своевременное и адекватное применение антибиотиков, что в настоящее время не всегда соблюдается. Широкое необоснованное применение антибиотиков способствует увеличению числа антибиотикоустойчивых микроорганизмов, а, следовательно, и снижению эффективности терапии. Это способствует увеличению сроков госпитализации и стоимости терапии.
В 2007 г. были опубликованы первые результаты масштабного проекта ESAC (European Surveillance of Antimicrobial Consumption). ESAC – это международная сеть наблюдательных систем, призванная собирать сравнимые и достоверные данные об использовании противомикробных лекарственных средств (R.H. Vander Stichele et al., 2004). Украина не принимает участие в исследованиях ESAC. В связи с этим представляло интерес проследить динамику потребления пенициллинов в Украине и определить основные направления в их назначении.
Целью работы был анализ амбулаторного потребления антибактериальных средств группы пенициллинов в течение 2006-2009 гг. на всей территории Украины с помощью ATC/DDD-методологии, а также сравнение полученных данных с результатами сходных исследований в различных странах.

Материалы и методы

Данные о потреблении изучаемых препаратов были представлены с использованием рекомендуемой ВОЗ АТС/DDD-методологии, которая использует широко распространенную классификационную систему АТС (Anatomic Therapeutic Chemical Classification System) и специально разработанную единицу измерения DDD (Defined Daily Dose), использующуюся преимущественно в исследованиях потребления лекарственных средств. Метод применяется для мониторинга потребления определенных групп лекарственных средств (ЛС), представляющих особый интерес для общества с точки зрения серьезных медицинских, социальных и экономических последствий их нерационального применения и позволяет проводить длительные исследования на разных уровнях потребления препаратов, а также сравнивать данные, полученные в разных лечебных учреждениях, регионах, странах [2, 6]. Для расчета потребления антибактериальных средств исследуемой группы был использован показатель DDDs на 1000 жителей в сутки (DDDs/1000/день). Сведения о величинах DDD взяты на сайте Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по методологии лекарственной статистики. DDDs – это количество средних поддерживающих доз (DDD), которое было принято больными на определенной территории (в конкретном регионе, медицинском или аптечном учреждении) за определенный период времени (месяц, квартал, год).
Расчеты проводились по данным аналитической системы исследования фармацевтического рынка «Фармстандарт» компании «Морион».

Результаты и обсуждение

На данный момент группа пенициллинов включает целый ряд препаратов, которые в зависимости от источников получения, особенностей строения и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп.
Природные: бензилпенициллина (пенициллин) натриевая и калиевая соли, бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина), бензатин бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин.
Полусинтетические: изоксазолилпенициллины (оксациллин), аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин), уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин), ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам) [1].
Наличие препаратов импортных и отечественных производителей, представленных на украинском рынке в 2009 г., отражено в таблице.

Общее количество предложений пенициллинов на украинском рынке составляет 156, из них 44 предложения отечественных и 112 – иностранных фирм-производителей, что свидетельствует о его высокой насыщенности импортными препаратами. Причинами могут быть недостаточное финансирование государством этой отрасли фармации, что делает невозможным разработку и выпуск новых фармацевтических препаратов, а также перенасыщенность рынка импортными препаратами.
В ходе дальнейшего исследования с помощью ATC/DDD-методологии был проведен анализ потребления изучаемых препаратов (рис. 1, 2).
Анализ полученных данных показывает, что наиболее популярным природным пенициллином является бензилпенициллин (пенициллин). Это первый природный антибиотик, и, несмотря на то что почти за 60 лет, прошедших с начала его применения, синтезированы многие другие группы антибиотиков, пенициллин продолжает оставаться одним из важных препаратов. Он обладает мощным бактерицидным действием в отношении ряда клинически значимых возбудителей (стрептококки, менингококки и др.), низкотоксичен и доступен по стоимости. Однако спрос на него с течением времени падает (снижение потребления почти на 40% в 2009 г. по сравнению с 2006 г.), что может быть связано с присущими ему недостатками: приобретенная резистентность стафилококков, пневмококков, гонококков, а также высокая перекрестная аллергенность [10].
Увеличение потребления отмечено у бензатина бензилпенициллина (с 0,0017 в 2006 г. до 0,0032 DDDs/1000 жителей/день в 2009 г.). Этот препарат является пролонгированной формой бензилпенициллина, создает депо при внутримышечном введении и обеспечивает замедленное высвобождение действующего вещества. Однако он не накапливается в высоких концентрациях в крови и практически не проходит через гемато-энцефалический барьер, поэтому не может применяться при терапии тяжелых инфекций и его использование ограничивается лечением тонзиллофарингита и сифилиса, профилактикой рожистого воспаления, скарлатины и ревматизма [4,10].
Потребление оксациллина с течением времени снижается. По антимикробному спектру он близок к природным пенициллинам, однако уступает им по уровню активности в отношении большинства микроорганизмов. Принципиальным отличием оксациллина от других пенициллинов является устойчивость к гидролизу многими β-лактамазами. Основное клиническое значение имеет устойчивость оксациллина к стафилококковым β-лактамазам. Благодаря этому оксациллин оказывается высокоактивным в отношении подавляющего большинства штаммов стафилококков – возбудителей внебольничных инфекций [1]. Однако активность препарата в отношении других микроорганизмов не имеет практического значения. В результате назначение данного препарата возможно только в случае подтвержденной стафилококковой инфекции различной локализации. Все эти факторы ограничивают применение оксациллина, а значит, потребление его снижается.
Наибольший удельный вес в общей структуре потребления пенициллинов характерен для пенициллинов широкого спектра действия, причем преимущественно за счет амоксициллина и ампициллина (рис. 2).
Ведущую позицию в течение всего периода исследования занимали препараты с действующим веществом амоксициллин. Наибольший пик потребления группы препаратов амоксициллина отмечен в 2007 г. и составил 1,78 DDDs/1000 жителей/день.
При сходной активности в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, грамотрицательных кокков, анаэробов и спирохет аминопенициллины обладают целым рядом преимуществ в сравнении с природными пенициллинами. К ним относятся: более высокая устойчивость в кислой среде желудка и, следовательно, возможность перорального применения; расширенный спектр антимикробного действия, включающий ряд грамотрицательных микроорганизмов, в первую очередь гемофильную палочку, что особенно важно в случае инфекционного обострения хронического обструктивного заболевания легких. Уровень приобретенной резистентности респираторных возбудителей к аминопенициллинам несколько ниже, чем к природному пенициллину [1, 10]. Кроме этого в амбулаторных условиях используются преимущественно пероральные формы, чего, в отличие от аминопенициллинов, лишены природные пенициллины. Пероральная форма более удобна для пациентов, более выгодна по стоимости и ее применение и сопровождается меньшей частотой нежелательных реакций. Все эти факторы обуславливают высокий спрос на аминопенициллины.
Одно из ведущих мест по объемам потребления занимает ампициллин, но, в отличие от амоксициллина, спрос на этот препарат с течением времени уменьшается (с 0,39 в 2006 г. до 0,24 DDDs/1000 жителей/день в 2009 г.). Это может быть связано с фармакокинетическими особенностями (плохое всасывание при приеме внутрь, снижение биодоступности в зависимости от приема пищи, а также более высокий показатель периода полувыведения) и ростом резистентности микроорганизмов к данному препарату.
Кроме амоксициллина и ампициллина наиболее существенную долю в структуре потребления занимает амоксициллин, защищенный клавулановой кислотой. Этот показатель значительно ниже в сравнении с обычным амоксициллином, однако по результатам анализа за четыре года отмечена тенденция к росту потребления с 0,24 в 2006 г. до 0,59 DDDs/1000 жителей/день в 2008 г. Для амоксициллина этот показатель составил 1,56 и 1,58 DDDs/1000 жителей/день, соответственно.
Защищенные аминопенициллины характеризуются высокой устойчивостью в отношении β-лактамаз. Их антимикробный спектр расширен за счет таких грамотрицательных бактерий, как Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus, а также анаэробов группы Bacteroides fragilis. Кроме того, они активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью: стафилококков, гонококков, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Нaemophilus spp., P. mirabilis [8]. Более чем 30-летний срок клинического применения препарата и многочисленные клинические исследования доказали высокую эффективность амоксициллина/клавуланата при лечении различных инфекций. В настоящее время защищенные аминопенициллины рассматриваются в качестве ведущих препаратов для терапии внебольничных инфекций нижних дыхательных путей [5].
Наличие лекарственных форм для приема внутрь и внутривенного введения позволяет с успехом использовать ингибиторозащищенный амоксициллин для ступенчатой терапии, что существенно уменьшает стоимость лечения без снижения ее эффективности.
Изучив амбулаторное потребление антибактериальных средств группы пенициллинов в Украине, мы попытались сравнить их с теми же показателями в странах Европы (рис. 3).
Оказалось, что уровень потребления антибактериальных средств данной группы в Украине значительно ниже, чем в странах Европы, однако соответствует уровню потребления изучаемых препаратов в Российской Федерации
Таким образом, ATC/DDD-анализ позволил оценить потребление лекарственных препаратов группы пенициллинов в установленных средних терапевтических дозах независимо от стоимости одной упаковки и производителя. Установлена динамика потребления пенициллинов: падает потребление устаревших пенициллинов, как природных, так и некоторых полусинтетических (оксациллин, ампициллин), которые до недавнего времени были одними из популярных препаратов. Несмотря на колебания объемов потребления, лидирующие позиции в течение всего изучаемого периода занимают лекарственные средства с действующими веществами: амоксициллин, ампициллин и амоксициллин в комплексе с ингибитором фермента, имеющие широкий спектр антибактериального действия, выгодные фармакокинетические преимущества, а также низкий уровень развития антибиотикорезистентности к ним.

Список литературы находится в редакции