Сучасні підходи до діагностики та ведення хворих із холестатичним синдромом: наступність надання допомоги на амбулаторно-поліклінічному та стаціонарному рівнях

Синдром холестазу є досить частим проявом захворювань печінки і біліарного тракту. Організаційно та історично склалося так, що діагностикою й лікуванням цього синдрому та пов’язаних з ним захворювань займаються вузькі спеціалісти. Так, лікарі-гастроентерологи здебільшого стикаються з синдромом внутрішньопечінкового холестазу, який супроводжує ураження печінки – гепатити й цирози різної етіології, первинний біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт та ін. Позапечінковий холестаз – прерогатива хірургів і онкологів. Разом з тим, як свідчать дані статистики, синдром холестазу може бути першим і/або єдиним проявом порушення функції печінки внаслідок низки інших причин, які можуть бути підставою для звернення до лікарів загальної практики [1].

Власне, термін холестаз у сучасному його розумінні був введений H. Popper і F. Schaffner тільки в 1970 р. для визначення не лише механічних причин порушення відтоку жовчі, а й у зв’язку з порушенням секреції окремих її компонентів, насамперед гепатоцитів [3].

Сучасна класифікація холестазу враховує:

• етіологічний фактор;
• локалізацію;
• тривалість холестазу;
• порушення метаболізму білірубіну.

За анатомічною локалізацією холестаз класифікують на внутрішньо- та позапечінковий.

Позапечінковий холестаз розвивається при механічній обструкції магістральних позапечінкових або внутрішньопечінкових протоків. Найбільш частою причиною позапечінкового холестазу є конкременти загальної жовчної протоки.

Внутрішньопечінковий холестаз розвивається внаслідок порушення синтезу і метаболізму жовчних кислот при таких станах, як дифузні інфільтративні порушення тканини печінки, запалення внутрішньопечінкових біліарних проток, токсична дія лікарських препаратів, бактеріальні інфекції тощо. Він характеризується зменшенням відтоку жовчі та її надходженням у дванадцятипалу кишку при відсутності механічного пошкодження і обструкції позапечінкового біліарного тракту. Внутрішньопечінковий холестаз може бути наслідком порушення механізмів утворення і транспорту жовчі на рівні гепатоцитів внаслідок гепатоцелюлярної патології або в результаті пошкодження внутрішньопечінкових протоків, а також як наслідок комбінації цих патологій. Відповідно, виділяють інтралобулярний холестаз, зумовлений руйнуванням гепатоцитів (гепатоцелюлярний) і канальців (каналікулярний) [3].

Етіологічними факторами гепатоцелюлярного і каналікулярного холестазу можуть виступати вірусні, алкогольні, медикаментозні, токсичні ураження печінки; наслідки застійної серцевої недостатності, метаболічні порушення (доброякісний зворотний внутрішньопечінковий холестаз, холе­стаз вагітних, муковісцидоз, α₁-антитрипсинова недостатність та ін.).

Діагностика холестазу

У діагностиці холестазу використовуються такі клінічні прояви, як свербіж шкіри, жовтяниця і порушення травлення. Свербіж шкіри, жовтяниця спостерігаються при значному порушенні функції гепатоцитів (≥ 80%) і не завжди є ранніми ознаками. Маркерами хронічного холестазу є ксантоми (доброякісні пухлиноподібні утворення жовтого кольору та часточкової структури, що складаються з кластерів пінистих гістіоцитів – прим. ред.), які локалізуються навколо очей, у складках шкіри, під молочними залозами, на шиї, грудній клітці або спині. Як правило, ксантоми виявляють на розгинальних поверхнях великих суглобів, сідницях, місцях, що піддаються тертю, вділянках рубців.

Так, дефіцит вітаміну D є однією з ланок печінкової остеодистрофії (при хронічному холестазі) і проявляється остеопорозом, остеомаляцією, порушенням постави, переломами. Проявом дефіциту вітаміну К є геморагічний синдром. При нестачі вітаміну А можливий розвиток порушення адаптації у темряві.

Дефіцит жовчі призводить до порушення травлення і абсорбції жирів, що проявляється метеоризмом, зниженням апетиту, непереносимістю жирної їжі, нудотою, блюванням, стеатореєю. Цей стан корелює з тяжкістю холестазу. Стеаторея і діарея призводять до розвитку мальабсорбції та подальшого зниження маси тіла [4].

ЛФ є головним ензиматичним маркером холе­стазу, хоча нормальний рівень її активності не обов’язково виключає холестаз. Для підтвердження холестатичної природи підвищення активності ЛФ необхідно також дослідити активність ЛАП і ГГТП. Підвищення рівня активності ЛФ може спостерігатися також і при низці фізіологічних станів (період росту, II і III триместри вагітності), при переливанні плацентарного альбуміну, а також при захворюваннях кісткової системи (хвороба Педжета, переломи, остеомаляції, пухлини, метастатичні ураження) [5]. Однак здебільшого підвищення рівня активності ЛФ вказує на  захворювання печінки і холестаз. Якщо він більший ніж у 10 разів від верхньої межі норми, це зазвичай свідчить про наявність внутрішньо- або позапечінкової обструкції жовчовиділення. Дво- або трикратне підвищення може бути зафіксоване при різних захворюваннях печінки. Порівняння ступеня підвищення рівнів активності ЛФ і трансаміназ дає змогу диференціювати холестаз і гепатоцелюлярну патологію: при холестазі значно вища активність ЛФ, ніж трансаміназ [8].

Кон’югована гіпербілірубінемія специфічна для холестазу в тому випадку, якщо одночасно відзначається підвищення рівня активності ЛФ. Однак вона виявляється непостійно і її наявність свідчить про тяжке ураження гепатоцитів або жовчовивідних шляхів [4, 6].

Додатковими методами діагностики при підозрі на холестаз мають бути інструментальні методи дослідження, такі як:

• ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини – виявляє ознаки ехографічного синдрому «біліарної гіпертензії»:
  • розширення загальної жовчної протоки (більше 8 мм);
  • розширення внутрішньопечінкових жовчних протоків у вигляді зірчастих структур, «жовч­них озер»[6];
• рентгенологічні методи дослідження – дають змогу встановити такі характерні ознаки, як деформація контурів кишки і пілоричного відділу шлунка, симптом Фротсберга (дефект у низхідному відділі дванадцятипалої кишки у формі букви «Е», звуження просвіту кишки і сповільнену евакуацію шлункового вмісту при онкологічному ураженні підшлункової залози), а також можливе виявлення парафатеральних дивертикулів та оцінка їхніх розмірів;
• комп’ютерна томографія (КТ) – проводиться у разі недостатньої інформативності УЗД. КТ дає змогу візуалізувати розширення жовч­них протоків і головної протоки підшлункової залози, метастази в печінці та позапечінкові поширення первинної пухлини. Нині застосовують сучасніші методики, які дають можливість отримувати більш чітке зображення новоутво­рень (спіральна КТ, динамічна КТ з високою роздільною здатністю), що мають 74-96% чутливості і 90-94% специфічності в діагностиці холестазу. У складних випадках з метою диференційної діагностики виконується магнітно-резонансна томографія (МРТ) [9];
• ендоскопічне дослідження – верифікує патологію фатерового сосочка і парафатеральної зони;
• ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ) – інформативний метод прямого контрастування панкреатичної і жовчних проток водорозчинними контрастними речовинами шляхом катетеризації устя великого дуоденального сосочка [6].

Основними показаннями для направлення пацієнта на дуоденоскопію та ЕРХПГ є:

• механічна жовтяниця нез’ясованої етіології;
• виявлення об’ємного утворення в підшлунковій залозі при неможливості уточнення його характеру за допомогою інших інструментальних методів (УЗД, КТ, МРТ та ін.);
• клінічна картина раку підшлункової залози при негативних або сумнівних даних інших інструментальних методів діагностики;
• пухлина або підозра на пухлину великого дуоденального сосочка;
• підозра на пухлину жовчних шляхів.

Важливо відзначити, що ЕРХПГ є не тільки діагностичною, а й – при необхідності – лікувальною процедурою (ендоскопічна папілосфінктеротомія, екстракція і дроблення каменів, назобіліарне дренування при жовчній гіпертензії та ін.) [6].

Пункційну біопсію печінки доцільно проводити з метою морфологічної та гістохімічної верифікації біоптатів.

Найважливішим завданням у діагностиці холе­стазу є розмежування внутрішньо- і позапечінкових форм, і в цьому плані виявлення «біліарної гіпертензії» є вирішальним.

Під час проведення диференційної діагностики слід пам’ятати, що холестаз може траплятися при багатьох захворюваннях. При встановленні діагнозу холестазу необхідно визначити його форму – обструктивний або необструктивний. При цьому слід брати до уваги анамнестичні дані, результати безпосереднього обстеження і лабораторні показники. З урахуванням того, що морфологічне дослідження печінки при наявності холестазу вдається провести далеко не у всіх пацієнтів, аналіз біохімічних показників дає змогу з певною вірогідністю уточнити рівень і основний механізм розвитку порушення жовчовиділення.

Ведення пацієнтів

Мета терапії, перш за все, залежить від патологічного процесу, що лежить в основі холестазу, та стадії захворювання, тобто може змінюватися з перебігом захворювання. Якщо причина холестазу відома, проводиться етіологічне лікування, а саме:

• видалення конкрементів;
• резекція пухлини;
• відміна лікарських засобів;
• дегельмінтизація;
• хірургічне, ендоскопічне відновлення дренажу жовчі (балонна дилатація стриктур, ендопротезування, біліодигестивні анастомози).

До основних напрямів ведення хворих із холе­стазом та його ускладненнями належить медикаментозна терапія, оперативне лікування і немедикаментозні методи впливу.

Дієтотерапія

Дефіцит солей жовчних кислот у просвіті кишечника диктує особливості дієти при холестазі. Поряд з адекватним вживанням білка і дотриманням відповідного добового калоражу, пацієнтам рекомендується обмеження жирів до 40 г/д. При необхідності жировий компонент їжі можна забезпечувати ентеральними сумішами, що містять середньоланцюгові тригліцериди, які перетравлюються і абсорбуються в кишечнику навіть за умови відсутності жовчних кислот. Стеаторея визначає необхідність збагачення їжі жиророзчинними вітамінами і кальцієм (або додаткового призначення їх у вигляді лікарських препаратів) у таких добових дозах: вітамін А – 25000 МО, вітамін D – 400-4000 MО, вітамін Е – 200 мг, а також вітамін К – 10 мг, кальцій – 1 г [5].

Лікування механічної обструкції

Якщо мова йде про хірургічне втручання з метою декомпресії жовчовидільної системи, найбільш важливим є застосування ендоскопічних технологій, спрямованих на лікування патології позапечінкових жовчних шляхів, зокрема холангіолітіазу (частота випадків у середньому 10-15%, в літньому і старечому віці – до 30%) [1]. Холангіолітіаз (у поєднанні з механічною жовтяницею і холангітом або без них) та стриктури термінального відділу жовчної протоки є абсолютними показаннями для папілосфінктеротомії ендоскопічним методом. При необхідності вона доповнюється видаленням конкрементів за допомогою спеціальної петлі або кошика Дорміа, внутрішньопротоковою літотрипсією (механічним, лазерним, електрогідравлічним методами), а також назобіліарним дренуванням жовчних шляхів [7].

Фармакотерапія

Метою медикаментозного лікування є:

• зменшення надходження жовчних кислот та інших органічних аніонів у гепатоцити;
• стимулювання перетворення гідрофобних жовч­них кислот та інших токсичних речовин на гідрофільні і менш токсичні метаболіти;
• збільшення секреції жовчі;
• стимулювання зворотної секреції жовчних кислот та інших потенційно токсичних субстанцій у системний кровоток і екскреції нирками;
• захист пошкоджених холангіоцитів від токсичного впливу жовчних кислот;
• уповільнення апоптозу, спричиненого жовчними кислотами;
• зупинка розвитку фіброзу.

На первинному рівні медичної допомоги рекомендовано проводити медикаментозну терапію при компенсованому перебігу основного захворювання, супроводжуваного холестазом. На сьогодні є підстави стверджувати, що найбільш ефективними методами в патогенетичному лікуванні холестазу є препарати урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) [7]. УДХК (Урсофальк) впливає на основні ланки патогенезу холестатичних захворювань печінки таким чином: захищає холангіоцити відтоксичної дії гідрофобних жовчних кислот, стимулює біліарну секрецію і метаболізм жовчних кислот [9]. У практиці лікаря амбулаторно-поліклінічної допомоги УДХК (Урсофальк) призначається в дозі з розрахунку 15 мг/кг на добу протягом 1-18 місяців – залежно від основ­ного захворювання.

При внутрішньопечінковому холестазі для поліпшення захоплення компонентів жовчі з крові, внутрішньоклітинного транспорту та виведення у канальці рекомендовано призначати препарати S-адеметіоніну. В амбулаторній практиці ці препарати призначають у дозі 400-800 мг (1-2 таблетки) 2 рази на добу.

Для зменшення всмоктування жовчних кислот із кишечника доцільним буде призначення препаратів, що зв’язують жовчні кислоти в просвіті кишки. Одним із найбільш ефективних препаратів цієї групи є холестирамін. Добова доза холестираміну в амбулаторних умовах становить 10-16 г на добу (по 1 чайній ложці 3-4 рази на день). Аналогічний ефект має білігнін (15-30 г на добу). За відсутності цих препаратів можна призначити гідроокис алюмінію, ентеросорбенти (карболонг, ентеросгель, ентеродез та ін.) [6].

Для зменшення симптомів свербіння шкірних покривів використовують лікарські засоби для обробки шкіри, що містять анестезин чи новокаїн.

Ведення хворих із субкомпенсованим та декомпенсованим перебігом основного захворювання із холестатичним синдромом здійснюється у терапевтичному, гастроентерологічному та хірургічному стаціонарах [7, 9].

Таким чином, етіологія і механізми розвитку холестазу різноманітні. На сьогодні продовжується вивчення захворювань, перебіг яких супроводжується синдромом холестазу. Дотепер залишаються невирішеними багато питань етіології, патогенезу, перебігу та лікування холестатичних захворювань печінки. Приєднання симптомів холестазу до основного захворювання змінює його перебіг, ускладнює стан пацієнта, знижує імунітет, призводить до розвитку тяжких септичних ускладнень, значно знижує якість життя і погіршує прогноз. У зв’язку з цим актуальною є своєчасна діагностика синдрому холестазу, правильне встановлення етіологічного фактору, що дасть змогу сформувати диференційований підхід до оцінки функціонального стану печінки, скласти адекватну програму лікування і спостереження за хворими, провести профілактику ускладнень.

Список літератури

1. Бабак О.Я. Синдром холестаза: что нужно знать каждому врачу // Украинский терапевтический журнал. – 2005. – № 3. – С. 4-22.

2. Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Семенов Н.В., Соло­ни­цин Е.Г. Принципы лечения холестатических заболеваний печени // Медицинский научно-практический журнал «Лечащий врач». – 2012. – Гастроэнтерология.

3. Буеверов А.О. Возможности патогенетической терапии внутрипеченочного холестаза при лекарственных поражениях печени // Российские медицинские вести // Репринт. – 2010. – № 4. – Т. 15. – С. 3-4.

4. Герок В., Блюм Х.Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы // Практ. рук.: пер. с нем., под общ. ред. акад. РАМН В.Т. Ивашкина, проф. А.А. Шептулина. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – С. 33-37.

5. Губергриц Н.Б. Синдром внутрипеченочного холестаза: этиология, патогенез, киника, диагностика, лечение // Новости медицины и фармации. – 2008. – № 264.

6. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Внутрипеченочный холестаз: от патогенеза до лечения // Український медичний часопис. – 2012. – № 3 (89).

7. Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н. Холестаз // Руководство для врачей. – М.: СИМК, 2012. – 176 с.

8. Мухина Ю.Г., Бельмер С.В., Дегтярева А.В, Гасилина Т.В. Холестаз и пути его коррекции в педиатрической практике: применение урсофалька // Фарматека. – 2005. – Т. 97. – № 1. – С.10-16.

9. Наказ МОЗ України № 271 «Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на алкогольну хворобу печінки, жовчнокам’яну хворобу, функціональні порушення біліарного тракту, хронічні гепатити та цироз печінки» від 13.06.2005 р.

10. Широкова Е.Н. Холестаз: вопросы патогенеза, диагностики и лечения // Сonsilium Mеdicum. – 2007. – Т. 9. – № 7. – С. 18-21.

11. Paumgartner G., Pusl T. Medical treatment of cholestatic liver disease // Clin Liver Dis. – 2008. – Vol. 12. – P. 53-81.