Комбінована фармакотерапія цукрового діабету 2-го типу

Фармакотерапія цукрового діабету (ЦД) 2-го типу на сьогодні є надзвичайно актуальною медичною та соціальною проблемою. Недостатня ефективність та безпечність наявних медикаментозних засобів змушують фармакологів та клініцистів продовжувати активний пошук нових молекул та оптимальних схем їх поєднання з традиційними цукрознижувальними препаратами. Серйозну соціальну проблему в Україні становить висока вартість ліків, оскільки поширеність ЦД 2-го типу особливо висока серед вразливих верств населення (особи літнього віку), а ранні ускладнення сприяють швидкій інвалідизації працездатних осіб [14] .

Оскільки ЦД 2-го типу є поліморфним захворюванням із наявністю численних супутніх захворювань, станів та ускладнень, хворий змушений вдаватися до прийому відразу кількох препаратів, що може призводити до їх небажаних взаємодій та підвищеного навантаження на органи детоксикації та екскреції [1, 4].

Слід зазначити, що за останні роки суттєво змінилися підходи до фармакотерапії ЦД 2-го типу завдяки істотним досягненням у вивченні патогенезу ЦД, результатам багатоцентрових досліджень та розробці ліків із новими механізмами регуляції рівня глікемії, що дає підстави констатувати кілька етапів розвитку медикаментозного лікування: від переважного застосування секретагогів до використання метформіну як базової терапії та, окрім того, використання як препаратів другого ряду спочатку тіазолідиндіонів (агоністів PPAR-γ – рецепторів, активованих пероксисомними проліфераторами типу γ (peroxisome proliferator-activated receptors γ), згодом інкретиноміметиків та стимуляторів виведення глюкози – інгібіторів натрій-залежного ко-транспортера глюкози 2-го типу (sodium-dependent glucose co-transporter, SGLT-2).

Натепер препаратом першої лінії в лікуванні ЦД 2-го типу, згідно з рекомендаціями Міжнародної діабетичної федерації (International Diabetes Federation) від 2005 року, а з 2006 – у поєднанні з нефармакологічним лікуванням ЦД 2-го типу в рамках рекомендацій Американської та Європейської асоціацій діабетологів (American Diabetes Association та European Association for the Study of Diabetes) залишається метформін [1, 14]. Цей препарат розробив і запропонував для клінічного використання в середині 50-х років XX століття французький вчений Жан Стерн (Jean Sterne). За типом лікувальної дії метформін належить до антигіперглікемічних засобів, тобто запобігає підвищенню рівня глюкози в крові, не впливаючи на синтез інсуліну в підшлунковій залозі (ПЗ). Цукрознижувальна активність препарату зумовлена впливом на різні етапи вуглеводного обміну в організмі [16]:

• зменшення резистентності тканин до інсуліну;
• підвищення утилізації глюкози м’язовою та жировою тканинами;
• пригнічення біосинтезу глюкози в печінці;
• зниження всмоктування глюкози з кишечника у кров.

Однак у значній кількості випадків, особливо у хворих із прогресуючим ЦД 2-го типу, препарат не забезпечує необхідного глікемічного контролю, навіть у комбінації з такими активними засобами, як секретагоги (похідні сульфонілсечовини (ПСС) та прандіальні регулятори).

Тому, починаючи із 1997 року, як препарати другого ряду для лікування хворих із ЦД 2-го типу почали застосовувати тіазолідиндіони, зокрема піоглітазон [2]. Особливістю цих препаратів є зниження резистентності до інсуліну, головним чином міозитів та адипоцитів. Тіазолідиндіони (глітазони) були розроблені у 80-х роках в Японії як антиоксиданти, а подальші дослідження цих сполук виявили їхню здатність знижувати рівень глюкози в крові, особливо у тварин із генетично зумовленою інсулінорезистентністю. Глітазони поступаються сульфаніламідним препаратам та метформіну за цукрознижувальною активністю, проте впливають безпосередньо на механізми розвитку резистентності до інсуліну та сприяють збереженню функції β-клітин ПЗ. Першим препаратом цієї групи, схваленим до клінічного використання, був троглітазон (резулін), який, однак, досить швидко заборонили, оскільки він викликав тяжкі порушення функції печінки [13]. Згодом, у 1999 році, у США були схвалені розіглітазон та піоглітазон. Нині використовується лише один із тіазолідиндіонів – піоглітазон. Розіглітазон заборонено для медичного використання в Україні з 2010 року, оскільки ризики від його застосування переважали над користю через зростання частоти ускладнень з боку серцево-судинної системи, насамперед серцевої недостатності.

Піоглітазон – похідне тіазолідиндіонового ряду, агоніст лігандактивованих ядерних гормональних рецепторів PPAR-γ, які наявні у клітинах-мішенях інсуліну жирової тканини, скелетної мускулатури та печінки. Зв’язування піоглітазону з PPAR-γ вибірково активує транскрипцію генів у клітинах-мішенях, і внаслідок цього активується експресія генів РЕРСК (фосфоєнолпіруваткарбоксикінази), глюкозного транспортера (особливо GLUT-4), ліпопротеїдліпази та ін., які відіграють важливу роль у метаболізмі вуглеводів. Загалом, піоглітазон стимулює чутливість адипоцитів до інсуліну та їхню спроможність до захоплення глюкози, збільшує відкладення глюкози в скелетній мускулатурі та жировій тканині, зменшує викид глюкози печінкою, що позитивно впливає на рівень глікемії [11].

Оскільки піоглітазон є також частковим агоністом рецепторів PPAR-α, задіяних у регуляції ліпідного обміну, то при його застосуванні відзначається зменшення рівня тригліцеридів та зростання концентрації ліпопротеїдів високої щільності. Препарат сприяє зменшенню дисліпідемії, зокрема зниженню рівня ліпопротеїдів низької щільності та проявів ендотеліальної дисфункції; знижує прозапальні показники та зменшує тромбогенну активність плазми; запобігає формуванню атеросклеротичних бляшок або пригнічує його. Крім того, викликає перерозподіл відкладення жиру від високоатерогенного вісцерального до підшкірних жирових депо: підшкірні жирові відкладення збільшуються, тоді як вісцеральні жирові відкладення та їх співвідношення зменшується. Піоглітазон сприяє зниженню рівня мікроальбумінурії, зменшенню співвідношення товщин інтими-медії в каротидних судинах, нормалізації артеріального тиску, поліпшенню діастолічної функції серця у хворих на ЦД 2-го типу [5, 34, 36].

Серед несприятливих явищ при застосуванні піоглітазону найбільш небезпечним є збільшення маси тіла за рахунок затримки в організмі води (відзначається у 4-6% пацієнтів) та зменшення щільності кісток. Тому у хворих із наявністю серцевої недостатності, а також у жінок із низькою щільністю кісткової тканини та високим ризиком переломів його застосування обмежують [18]. Крім того, оприлюднено дані про ризик розвитку раку сечового міхура у осіб, які приймали максимальні дози піоглітазону впродовж двох років.

Інкретиноміметики ввели у клінічну практику починаючи з кінця «нульових» років XXI ст. як засоби, що модулюють дію гормонів інкретинів. Ці гормони було виявлено після встановлення того факту, що пероральний прийом глюкози викликає значно активніший синтез інсуліну, ніж її введення у вену. Термін інкретини було запропоновано у 1930 році. Виявлено існування двох натуральних інкретинів: глюкагоноподібного петиду 1 (ГПП-1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду 1 (ГІП-1), що здійснюють регулювальний вплив на синтез інсуліну [12].

Натепер препарати-інкретиноміметики в Україні представлено двома підгрупами:

• аналоги ГПП-1: ексенатид (баєта) та ліраглутид (віктоза);
• пролонгатори дії ендогенного ГПП-1 – інгібітори дипептилпептидази-4 (ІДПП-4): ситагліптин (янувія), вілдагліптин (галвус) та саксагліптин (онгліза).

Рисунок. Фармакодинаміка інкретиноміметиків

Рисунок. Фармакодинаміка інкретиноміметиків

Механізм дії цих препаратів (рисунок) полягає у прямій чи опосередкованій активації рецепторів ГПП-1 – ендогенного гормону інкретину, що синтезується у К-клітинах слизової кишечника (переважно дванадцятипалої та тонкої кишок) у відповідь на прийом їжі. Основними його властивостями є [12]:

• стимуляція секреції інсуліну β-клітинами ПЗ;
• пригнічення надлишкового глюкозозалежного синтезу глюкагону;
• регулювальний вплив на моторику шлунково-кишкового тракту (ШКТ);
• стимулювальна дія на ядра гіпоталамусу, задія­них в регуляції відчуття насичення їжею.

Крім того, вважають, що активація рецепторів ГПП-1 сприяє проліферації β-клітин ПЗ, збільшенню їхньої маси та запобігає розвитку апоптозу. Додатково зазначено, що стимуляція рецепторів ГПП-1 приводить до зменшення синтезу глюкози у печінці, зниження інсулінорезистентності у м’язовій та жировій тканинах, а в кістковій – запобігає розвитку остеопенії та остеопорозу [3].

Міметична дія на рецептори ГПП-1 призводить до підвищення рівня циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), стимуляції протеїнкінази А та екзоцитозу інсулінових гранул із β-клітин ПЗ у відповідь на підвищення концентрації глюкози в крові. Оскільки відомо, що «інкретиновий ефект» у здорових осіб становить від 70% постпрандіальної секреції інсуліну, а у хворих на ЦД 2-го типу він суттєво знижений, то введення інкретиноміметиків сприяє відновленню чи суттєвому поліпшенню першої фази інсулінової відповіді у цих пацієнтів. Важливо, що у випадку розвитку гіпоглікемії відповідно знижується секреція інсуліну, але секреція глюкагону не порушується [20]. Таким чином, поліпшення глікемічного контролю при застосуванні інкретиноміметиків полягає у:

• зниженні загального рівня глюкози;
• зменшенні постпрандіальної глікемії;
• поліпшенні показника глікозильованого гемоглобіну (HbA_1c).

Зменшення апетиту та об’єму вживаної їжі, зменшення абсорбції глюкози приводить до втрати маси тіла у хворих на ЦД 2-го типу.

За хімічною будовою препарати першої підгрупи є амінокислотними амідопептидами, частковими чи майже повними аналогами людського ГПП-1. Випускаються у вигляді розчинів для парентерального введення [7]. В Україні на сьогодні зареєстровано два препарати: ексенатид (баєта) та ліраглутид (віктоза).

Ексенатид виділений зі слини гігантської ящірки Gila monster. Препарат зв’язується з рецепторами ГПП-1, оскільки його амінокислотна послідовність на 50% збігається з такою людського ГПП-1. При підшкірному введенні пік концентрації у плазмі досягається через 2-3 год, а період напіввиведення становить 2-6 год. Препарат призначають двічі на день (перед сніданком та вечерею) під шкіру, що забезпечує зменшення рівня глікемії впродовж доби [30]. Ускладненнями від прийому препарату можуть бути: гіпоглікемія, диспепсичні розлади, нудота, блювання, діарея, запаморочення, голов­ний біль тощо.

Ліраглутид виробляють за допомогою біотехнології рекомбінантної ДНК із використанням штаму Saccharomyces cerevisiae; він на 97% гомологічний людському ГПП-1. Резорбція після введення препарату під шкіру відбувається повільно; час досягнення максимальної концентрації (Т_max) у плазмі – 8-12 год після введення; біодоступність – приблизно 55%. Метаболізується ендогенно, подібно до крупних білків. Препарат вводять лише під шкіру 1 раз на добу, бажано в один і той самий час [24, 26]. Початкова доза становить 0,6 мг/добу; у разі необхідності її можна збільшити до 1,2 та 1,8 мг/добу, але не раніше ніж через тиждень після початку використання. Побічні ефекти подібні до таких при застосуванні ексенатиду. Препарат не застосовують при ЦД 1-го типу, діабетичному кето­ацидозі, тяжких захворюваннях ШКТ із супутнім гастропарезом, вагітності та у період лактації. Спостереження засвідчують, що явища гіпоглікемії у хворих на ЦД 2-го типу найчастіше трапляються при застосуванні ПСС [17]. Проведені порівняльні клінічні дослідження лікування ліраглутидом та глімепіридом у дослідженні LEAD-3 (короткостроковому рандомізованому контрольованому дослідженні ефективності монотерапії) виявило довготермінову економічну доцільність та фармакотерапевтичну безпечність застосування препарату в дозах 1,2 та 1,8 мг/добу у хворих із ЦД 2-го типу, зниження загальної летальності, частоти нефатальних подій з боку нирок, органів зору та ампутацій у порівнянні з застосуванням глімепіриду [3, 9, 27]. Серед побічних явищ, що трапляються при застосуванні аналогів ГПП-1, слід вказати на нудоту та блювання, які мають дозозалежний характер [8, 33].

Оскільки парентеральне введення істотно погіршує можливості використання вказаних препаратів, були запропоновані пероральні засоби, що опосередковано підвищують рівень ГПП-1 та ІДПП-4 [18]. У фізіологічних умовах ГПП-1 впродовж 2 хвилин руйнується ферментом дипептидилпептидазою 4-го типу (ДПП-4), що знаходиться в кишечнику на поверхні ендотеліальних клітин капілярів слизової оболонки (ДПП-4 виявляється і в інших органах та тканинах та впливає на цитокіни, нейропетиди тощо). У 1995 році Дженс Холст (Jens Holst) та Каролін Дикон (Caroline Deacon) припустили, що пригнічення активності ферменту ДПП-4 може мати лікувальну цінність у терапії ЦД 2-го типу, оскільки при цьому можливе підвищення рівня активного ГПП-1 у 4-5 разів. А вже у 2000 році на засіданні Американської діабетичної асоціації були представлені результати першої фази клінічного випробовування першого інгібітора ДПП-4. Починаючи з 2009 року, інгібітори ДПП-4 рекомендовані міжнародними експертами AACE/ACE¹ до широкого використання у хворих із ЦД 2-го типу.

¹ American Association of Clinical Endocrinologists / American College of Endocrinology – Американська асоціація клінічних ендокринологів / Американська колегія ендокринологів.

На відміну від препаратів – аналогів ГПП-1, ІДПП-4 менш суттєво підвищують рівень ГПП-1, проте стимулюють зростання концентрації ГІПП-1, поступаються їм у зменшенні ваги, але краще переносяться та зручніші у використанні. Інгібітори ДПП-4 відрізняються за хімічною будовою, фармако-кінетичними параметрами та режимом дозування [28].

Першим схваленим до застосування препаратом цієї групи був ситагліптин (янувія) – високоселективний інгібітор ДПП-4. Пригнічення ДПП-4 сприяє збільшенню рівня інкретинів, що призводить до підвищення глюкозозалежного синтезу інсуліну і зменшення секреції глюкагону. Абсолютна біодоступність препарату становить близько 87%. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не впливає на фармакокінетику препарату [32]. Приблизно 79% ситагліптину виводиться нирками у незмінному стані з сечею; метаболічна трансформація препарату мінімальна. Період напіввиведення (Т_½) ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить 12,4 год. У пацієнтів із ЦД 2-го типу прийом однієї дози препарату пригнічує активність ферменту ДПП-4 протягом 24 год. Найбільш частими побічними ефектами від застосування препарату є головний біль, розлади ШКТ (закрепи, діарея, нудота), артралгії, периферичні набряки. Звичайна терапевтична доза препарату становить 100 мг ситагліптину в два прийоми під час їди [22, 25, 29].

Вільдагліптин (гальвус) після перорального прийому швидко абсорбується; максимальна концентрація (C_max) досягається через 1,7 год. Одночасний прийом із їжею несуттєво сповільнює час досягнення та рівень C_max у сироватці крові. Тому препарат можна використовувати незалежно від їди. Абсолютна біодоступність становить 85%. Незначна кількість (9,3%) зв’язується з білками сироватки крові. Метаболізується нирками (69%) з утворенням фармакологічно неактивного метаболіту LAY151 (57% дози). ДПП-4 частково бере участь у гідролізі вільдагліптину. Період напіввиведення становить близько 3 год. Препарат застосовують у режимі монотерапії (при непереносимості метформіну) та в комбінації з метформіном, тіазолідиндіоном, ПСС та інсуліном у рекомендованій добовій дозі 100 мг, яку порівну розподіляють на два прийоми зранку та ввечері. При застосуванні у комбінації з ПСС доза вільдагліптину становить 50 мг 1 раз на добу зранку [18, 21].

Саксагліптин (онгліза) швидко абсорбується з досягненням C_max у сироватці крові у межах 2 год. Біодоступність становить 75%. З білками сироватки крові зв’язується мало, метаболізується у печінці з утворенням активного метаболіту. Т_½ саксагліптину становить близько 2,5 год. Для активного метаболіту C_max становить близько 4 год, а Т_½ – 3 год від моменту перорального прийому. Екскретується нирками у незміненому вигляді (24%) або у вигляді активного метаболіту (36%).

Рекомендована доза саксагліптину становить 5 мг 1 раз на добу [12].

Проведені на сьогодні клінічні дослідження не встановили суттєвих переваг застосування якогось із гліптинів. Особливостями конкретних препаратів є найтриваліший період напіввиведення та час пригнічення ДПП-4 для ситагліптину, а також наявність активного метаболіту в саксагліптину. Крім монокомпонентних препаратів гліптинів, в Україні зареєстровані їх комбінації з метформіном: янумет, гальвусмет, комбогліза XR.

Інгібітори натрій-залежного ко-транспортера глюкози 2-го типу. У листопаді 2012 року Європейськими регуляторними органами був рекомендований до застосування дапагліфлозин (форксіга) – перший препарат у Європі з групи пероральних інгібіторів SGLT-2. Хоча регуляторним органом у США цей препарат був відхилений до застосування, однак у березні 2013 року FDA (Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських препаратів, США) дозволило використання у країні іншого препарату цієї групи – канагліфлозину – для лікування при ЦД 2-го типу [15]. Історія відкриття цієї групи препаратів бере початок у 30-х років ХХ століття, коли було встановлено, що речовина флоридзин (похідне 2´-глікозид флоретину, яке виявляється у корі деяких фруктових дерев, зокрема яблуні) гальмує активність ко-транспортерів глюкози (SGLT-1 і SGLT-2), що призводить до підвищення секреції глюкози із сечею. Однак висока токсичність та низька біодоступність не дали змоги запропонувати речовину для клінічного використання. Згодом на його основі були розроблені сполуки з переважним впливом на SGLT-2. Пригнічення SGLT-2 завдяки незалежному від інсуліну механізму приводить до зниження реабсорбції глюкози у проксимальних канальцях та збільшенню її виведення із сечею, що призводить до зниження концентрації у сироватці крові [23].

Дапагліфлозин (форксіга) – високопотужний селективний та зворотний інгібітор SGLT-2, що вибірково експресується в нирках і не експресується в інших тканинах [35]. Дапагліфлозин не пригнічує інших переносників глюкози, що є важливим для транспортування глюкози в периферичні тканини; він суттєво (більш ніж у 1400 разів) більш селективний щодо SGLT-2, який є головним переносником глюкози в кишечнику. Фармакодинамічними порівняльними дослідженнями у пацієнтів із ЦД 2-го типу після застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг на добу впродовж 12 тижнів встановлено істотне збільшення виведення глюкози (до 70 г на добу, що відповідає 280 ккал/добу) та об’єму сечі (375 мл на добу). Це супроводжувалося тимчасовим підвищенням екскреції сечової кислоти (протягом 3-7 днів) та стійким зменшенням її концентрації в сироватці крові [31].

Дапагліфлозин після перорального застосування швидко й добре абсорбується та активно зв’язується з білками (до 91%) сироватки крові. Максимальна концентрація дапагліфлозину зазвичай досягається через 2 години після застосування препарату натще. Біодоступність становить 78%, а Т_½ – 12,9-13,8 год після одноразового перорального прийому в дозі 10 мг, що дає змогу використовувати його 1 раз на добу. Дапагліфлозин активно метаболізується в печінці й нирках, передусім з утворенням неактивного метаболіту 3-O-глюкуроніду. Виводяться здебільшого шляхом екскреції з сечею, причому < 2% дапагліфлозину виводиться в незміненому вигляді. Рекомендована доза дапагліфлозину становить 10 мг один раз на добу в режимі монотерапії та у комбінації з іншими цукрознижувальними лікарськими засобами, включаючи інсулін. Препарат може застосовуватися незалежно від прийому їжі [30].

Канагліфлозин (інвокана) швидко абсорбується з досягненням максимальної концентрації у межах 1-2 год. Біодоступність становить 65%. Екстенсивно зв’язується з білками сироватки крові (99%), головним чином з альбуміном. O-глюкуронізація є основним метаболічним шляхом виведення. Т_½ канагліфлозину становить близько 10,6 та 13,1 год для дози 100 і 300 мг відповідно. Для активного метаболіту C_max становить близько 4 год, а Т_½ – 3 год від моменту перорального прийому. Після перорального прийому 41,5% препарату виводиться з калом у незміненому вигляді, 33% дози – із сечею, головним чином у вигляді O-глюкуронідних метаболітів (30,5%) [19].

Рекомендована доза канагліфлозину становить 100-300 мг 1 раз на добу перед першим прийом їжі [26]. Ефективність лікування інгібіторами SGLT-2 оцінювалася у декількох плацебо-контро­льованих дослідженнях, у яких було доведено, що їх застосування сприяє клінічному і статистично значущому зниженню рівня глюкози у сироватці крові натще, постпрандіальної гіперглікемії, рівня HbA_1c та маси тіла (до 4,6 кг). Порівняльні дослідження зі ситагліптином та ПСС показали порівнянну гіпоглікемічну активність при більш сприятливому впливі на масу тіла. До небажаних явищ при застосуванні препаратів належать такі: порушення функції нирок; гіперкаліємія; генітальні грибкові інфекції, особливо у жінок; збільшення частоти сечовипускання; підвищення рівня ліпопротеїдів низької щільності, а також гіпоглікемія при сумісному застосуванні з інсуліном чи стимуляторами секреції інсуліну. У зв’язку з тим, що препарати мають діуретичні властивості, вони здатні знижувати інтраваскулярний об’єм, що може спричинити ортостатичну чи постуральну (зумовлену положенням тіла) гіпотензію. Це слід враховувати пацієнтам із захворюванням нирок; особам літнього віку; хворим, що приймають гіпотензивні препарати, особливо такі, що знижують об’єм циркулюючої крові та затримують калій в організмі (діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту). У тривалих (більше року) дослідженнях були зафіксовані окремі випадки зростання частоти переломів, пов’язаних зі зменшенням мінеральної щільності кісткової тканини стегна, та переломів у поперековому відділі хребта. Достовірного підвищення захворюваності на рак сечового міхура та молочної залози при застосуванні канагліфлазину не зафіксовано, однак дослідження цього питання продовжуються [29].

Препарати лікарських рослин були першими засобами для лікування цукрового діабету, а нині їх продовжують широко використовувати як допов­нення до сучасних схем фармакотерапії цього захворювання [17]. Фармацевтична промисловість пропонує їх як у вигляді монокомпонентних екстрактів, настоїв відварів, продуктів глибокої переробки рослинної сировини, так і у вигляді багатокомпонентних фармацевтичних та парафармацевтичних засобів.

Фармакологічна дія цих препаратів спрямована на:

• патогенетичні механізми ЦД 2-го типу:
  • вироблення інсуліну β-клітинами ПЗ та модуляцію дії інсуліну;
  • синтез глюкози в печінці та її утилізацію в периферичних тканинах;
  • інсулінорезистеність тканин;
• всмоктування, шляхи обміну та утилізації глюкози;
• поліпшення загального стану та самопочуття хворих.

З метою зменшення всмоктування вуглеводів у ШКТ використовують препарат гуарем, що містить гуарову смолу, яку отримують із ендосперма насіння Cyamopsis tetragonolobus – горохового дерева, трав’янистої рослини сімейства бобових. При пероральному прийомі гранул препарату гуарова смола, взаємодіючи з водою, утворює в’язкий гель, що істотно набрякає у шлунку. Це сприяє сповільненню часу випорожнення шлунка, а також зменшенню абсорбції вуглеводів та холестерину в тонкому кишечнику, підвищенню секреції жовч­них кислот та прискоренню метаболізму холестерину в печінці. При тривалому застосуванні, за деякими даними, гуарова смола сприяє зменшенню маси тіла у осіб із ожирінням, зниженню рівня глюкози в крові (на 1-2 ммоль) та холестерину і ліпопротеїдів низької щільності (до 10-15% від вихідного) [7].

Стулки плодів квасолі містять бетаїн, аргінін, лізин, триптофан, тирозин, лейцин, аспарагін, холін, геміцелюлозу (45-50%), макро- та мікроелементи (кремній, мідь, кобальт, нікель). Їх вживання поліпшує вуглеводний та інші види обміну в організмі, чинить гіпоглікемічну, судинорозширювальну, сечогінну та антибактеріальну дії. Пагони чорниці звичайної містять дубильні речовини пірокатехінового ряду, флавоноїди (кверцетин, кверцитрин, ізокверцитрин тощо), тритерпенові кислоти (урсолова тощо), сапоніни, фенолокислоти (хінна, хлорогенова), глікозид арбутин, гідрохінон, аскорбінову кислоту, каротиноїди. Їх вживання, окрім сприятливого впливу на рівень глікемії, чинить протизапальну, сечогінну, жовчогінну, в’яжучу дію, стимулює активність ПЗ. Стулки плодів квасолі та пагони чорниці звичайної призначають у вигляді настою по 1/3-1/2 склянки 3 рази на день, за 15-30 хв до їди [10].

Фітозбір арфазетин випускається у фільтр-пакетах по 1,5 г в упаковці № 20; по 75 або 100 г у пачках з внутрішнім пакетом; 1 г збору містить: чорниці звичайної пагонів – 0,2 г; квасолі звичайної стулок плодів – 0,2 г; елеутерококу колючого кореневищ і коренів – 0,15 г; шипшини плодів – 0,15 г; хвоща польового трави – 0,1 г; звіробою трави – 0,1 г; ромашки квіток – 0,1 г.

Лікувальну дію збору забезпечують: флавоноїди та міртилін пагонів чорниці; тритерпенові глікозиди, робінін і рутин стулок квасолі; органічні кислоти, каротиноїди, вітаміни С та Р у складі плодів шипшини; сапоніни, кремнієва кислота, флавоноїди у складі трави хвоща; гіперицин та флавоноїди у складі трави звіробою; флавоноїди, слизи та ефірна олія у складі квіток ромашки. У сукупності компоненти препарату забезпечують гіпоглікемічну, ангіопротективну та імуномоделювальну дію.

Збір садифіт випускають у фільтр-пакетах по 3 г в упаковці № 20; по 75 г у пачках із внутрішнім пакетом; 1 г збору містить: топінамбура бульб – 0,2 г, стевії листя – 0,2 г, чорниці пагонів – 0,2 г, квасолі стулок плодів – 0,2 г, чаю зеленого – 0,15 г, м’яти перцевої листя – 0,05 г.

Певний інтерес становить препарат із групи аюрведичних засобів діа веда – комплексний фітопрепарат, до складу якого входять екстракти шести лікарських рослин: гвоздичник джамболана (джимнема лісова, Gymnema sylvestre), азадирахта індійська (Аzadirachta indica), момордика харантія (китайська гірка диня, Momordica charantia), малабарське кіно (птерокарпус мішкоподібний, Pterocarpus marsupiun), гуньба сінна (пажитник сінний, Trigonella foenum-graecum), явська слива (Syzygium cumini). Джимнемові кислоти, що містить екстракт гвоздичника джамболана, викликають дозозалежне збільшення секреції інсуліну β-клітинами ПЗ за рахунок зворотного підвищення концентрації іонів кальцію (Ca²⁺) в β-клітинах ПЗ, знижують відчуття солодкого смаку багатьох вуглеводів (глюкози, фруктози), а також підсолоджувачів (натуральних – стевіозиду, штучних – сахарину, аспартаму), та окремих амінокислот (гліцину), що при регулярному застосуванні може сприяти зниженню потреби в солодкому. Цей ефект є оборотним, а смак відновлюється протягом двох годин. Припускають, що фределін, активний компонент гвоздичника джамболана, збільшує засвоєння глюкози периферичними тканинами при інсулінорезистентності. Екстракт листя азадирахти індійської блокує інгібувальну дію серотоніну на збільшення глюкозозалежної секреції інсуліну, зменшує глюконеогенез у печінці та знижує інсулінорезистентність. Глікозиди, що виділені з китайської гіркої дині (момордикозіди), підвищують утилізацію глюкози крові через активацію 5´-АМФ-активуючої протеїнкінази, внаслідок чого збільшується активність транспортера глюкози GLUT4 на поверхні міоцитів та адипоцитів. Компоненти екстракту пажитника сінного знижують інсулінорезистентність, зменшують рівень тригліцеридів крові [6].

Таким чином, новітні досягнення у галузі фармакології суттєво розширюють можливості вибору лікувальних агентів та їх поєднань з метою забезпечення належного глікемічного контролю та безпеки терапії при ЦД 2-го типу (таблиця). Навіть у пацієнтів, у яких з певних причин неможливе використання препаратів першої лінії (метформіну чи похідних сульфонілсечовини), призначення сучасних медикаментів у поєднанні з традиційними лікувальними чинниками (фітотерапія), модифікацією способу життя та дієтою дає змогу досягати цільових рівнів глікемії та поліпшити якість життя.

Список літератури

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой // Москва, 2015; 7-й выпуск, c. 1-112.

2. Александров А.А., Кухаренко С.С., Ядрихинская М.Н., Шац­кая О.А., Дроздова Е.Н. Тиазолидиндионы: долгая дорога в клинику // Проблемы эндокринологии. – 2011. – № 6. – С. 57-63.

3. Аринина Е.Е., Куликов А.Ю. Обзор зарубежных клинических исследований программы LEAD и результаты фармакоэкономического анализа монотерапии сахарного диабета 2 типа лираглутидом и глимепиридом в исследовании LEAD-3 // Фармакоэкономика. – 2010. – Том 3, № 2. – С. 29-38.

4. Балаболкин М.И. Эндокринология. Учебник. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Универсум паблишинг, 1998. – 416 с.

5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Роль тиазолидиндионов в компенсации углеводного обмена при СД 2 типа и в предупреждении сосудистых осложнений диабета // Лечащий врач. – 2007. – № 2.

6. Занимательная ботаника: http://botanic.com.ua/

7. Компендиум OnLine: http://pda.compendium.com.ua

8. Кудинов В.И., Золотарева Н.В., Ничитенко М.С. Опыт применения лираглутида (Виктоза®) у женщин с сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Сахарный диабет. – 2011. – № 2. – С. 91-93.

9. Куликов А.Ю., Новиков И.В. Фармакоэкономический анализ использования лираглутида в составе комбинированной терапии в лечении сахарного диабета 2-го типа // Фармакоэкономика. – 2013. – Том 6, №4. – С. 13-20.

10. Лікарські рослини: Енциклопедичний довідник / Відп. ред. А.М. Гродзінський. – Київ.: Голов. Ред. УРЕ.1990. – 544 с.

11. Огарева О.С., Зилов А.В. Пиоглитазон в клинической практике – оценка эффективности и безопасности // Лечащий врач. – Выпуск 2012, № 11.

12. Панькив В.И. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. Возможности ситаглиптина в достижении компенсации сахарного диабета 2-го типа // Международный эндокринологический журнал. – 2011. – № 6 (38).

13. Тиазолидиндионы: «герои нашего времени». Александров А.А., Кухаренко С.С., Ядрихинская М.Н. и др. // Лечащий врач. – Выпуск 2012, № 11.

14. Тронько Н.Д., Науменко В.Г. Принципы рациональной терапии сахарного диабета 2-типа. Методические рекомендации // Киев – 2005. – 32 с.

15. Ушкалова Е.А. Новый класс антидиабетических препаратов – ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров // Фарматека. – 2013. – № 6. – С. 33-36

16. Фармакологія. Підручник для студентів медичних факультетів / Чекман І.С., Горчакова Н.О., Казак Л.І. та ін. / Видання 2-е – Вінниця: Нова Книга, 2011. – 784 с.

17. Чекман И.С., Липкан Г.Н. Растительные лекарственные средства. – Киев. «Колос», «ИТЭМ». – 1993 г. – 384 с.

18. Ahre B., Schweizer A., Dejager S., Villhauer E. B., Dunning B.E., Foley J.E. Mechanisms of action of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin in humans // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011, Sept., Vol. 13 No. 9, p. 775-783,

19. Babu A. Canagliflozin for the treatment of type 2 diabetes // Drugs Today (Barc). 2013; 49 (6): 363-376.

20. Blonde L., Montanya E. Comparison of liraglutide versus other incretin-related anti-hyperglycaemic agents // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012; 14 (Suppl. 2): 20-32.

21. Bolli G., Dotta F., Colin L., Minic B. Goodman M. Comparison of vildagliptin and pioglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2009; 11: 589-595.

22. Claudine M. Chwieduk Sitagliptin/Metformin Fixed-Dose Combination In Patients with Type 2 Diabetes Mellitus // Drugs. 2011; 71 (3); 349-341.

23. Forxiga (dapaglifloxin) 5 mg & 10 mg film coated tablets: summary of product characteristics. London: European Medicines Agency; 2012.

24. Derosa G., Cicero A.F.G., Franzetti I.G., Querci F., Carbone A., Ciccarelli L., D’Angelo A., Fogari E., and Maffioli P.. Effects of exenatide and metformin in combination on some adipocytokine levels: a comparison with metformin monotherapy // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2013; 91: 724-732.

25. Kim H.M., Lim J.S., Lee B.-W., Kang E.-S., Lee H.Ch., Cha B.-S. Optimal Candidates for the Switch from Glimepiride to Sitagliptin to Reduce Hypoglycemia in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus // Endocrinol Metab. 2015; 30: 84-91.

26. Kapitza C., Forst T., Coester H.-V., Poitiers F., Ruus P., Hincelin-Me A. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2013; 15 (7): 642-649.

27. Nauck M.A. The design of the liraglutide clinical trial programme // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012; 14 (Suppl. 2): 4-12.

28. Neumiller J.J. Differential chemistry (structure), mechanism of action, and pharmacology of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors // J. Am. Pharm. Assoc. 2009; 49 (Suppl. 1): 16-29.

29. Nisly S.A, Kolanczyk D.M, Walton A.M. Canagliflozin, a new sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor in the treatment of diabetes // Am J Health Syst Pharm. 2013; 70 (4): 311-319.

30. Orme M., Fenici P., Duprat Lomon I., Wygant G., Townsend R., Roudaut M. A systematic review and mixed-treatment comparison of dapagliflozin with existing antidiabetes treatments for those with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by sulfonylurea monotherapy // Diabetology & Metabolic Syndrome. 2014; 6.

31. Plosker G.L. Dapagliflozin: a review of its use in type 2 diabetes mellitus // Drugs. 2012; 72 (17): 2289-312.

32. Plosker G.L. Sitagliptin: A Review of Its Use in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus // Drugs. 2014; 74: 223-242.

33. Ridge T., Moretto T., MacConell L., Pencek R., Han J., Schulteis C., Porter L. Comparison of safety and tolerability with continuous (exenatide once weekly) or intermittent (exenatide twice daily) GLP-1 receptor agonism in patients with type 2 diabetes // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012; 14 (12): 1097-1103.

34. Sinon S., Loke Y.K., Furrberg C.D. Thiazolidinediones and heart failure. Diabetes Care. 2007; 30: 2148-2153.

35. Vivian E.M. Dapagliflozin: A new sodium–glucose cotransporter 2 inhibitor for treatment of type 2 diabetes // Am J Health-Syst Pharm. 2015; 72 (1): 361-372.

36. Ziyadeh N., McAfee A.T., Коrо С., Landon J., Arnold Chan K. The thiazolidobnediones rosiglitazone and pioglitazone and the risk of coronary heart disease: a retrospective cohort study using a US health insurance database. Clin Ther. 2009; 31 (11): 2665-2677