Комбінований захист печінки – основа сучасної гепатопротекції

Протягом останнього десятиліття у світі спостерігається тенденція до зростання захворюваності на хронічний гепатит (ХГ) і цироз печінки (ЦП) разом зі зміною співвідношення його етіологічних чинників. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, більше 2 млрд осіб страждають від уражень печінки, що в 100 разів перевищує частоту виявлення ВІЛ-інфекції. Більше ніж у 80% випадків хронічні дифузні захворювання печінки (ХДЗП) викликають віруси гепатитів В і С та алкоголь; зростає питома вага неалкогольного стеатогепатиту і медикаментозно-індукованого гепатиту [12, 16]. Незважаючи на поліетіологічність ХДЗП, їхньому перебігу притаманні універсальні патофізіологічні та патоморфологічні особливості, що обґрунтовує застосування патогенетичної гепатотропної терапії. Наявність значної кількості альтернативних лікарських засобів для лікування хворих на ХДЗП, ефективність більшості з яких не доведено з позицій доказової медицини, актуалізує пошук ефективних методів патогенетичного лікування захворювань печінки із застосуванням гепатопротекторів, щодо яких накопичено таку доказову базу [17, 18].

Захист печінки є необхідним не тільки при захворюваннях гепатобіліарної системи, а й при застосуванні гепатотоксичних лікарських засобів (антибіотиків, цитостатиків, протигрибкових, гормональних, нестероїдних протизапальних препаратів). Факторами ризику розвитку ураження печінки у пацієнтів, які приймають гепатотоксичні лікарські засоби, є :

• генетичні особливості активності ферментів;
• жіноча стать;
• літній вік;
• захворювання гепатобіліарної системи;
• застійна серцева недостатність;
• гіпоальбумінемія;
• підвищення рівня активності трансаміназ на тлі медикаментозної терапії [1, 3, 13].

Останніми роками активно вивчається роль оксидативного стресу при ХДЗП, накопичено багато доказів взаємозв’язку оксидативного стресу, продукції цитокінів і фіброгенезу. При патології гепатобіліарної системи виникає гіпоксія її тканин, внаслідок чого активуються процеси перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ), що супроводжується пошкодженням мембран гепатоцитів [11, 20]. Продукція активних форм кисню (перекисів, супероксид-аніон-радикалів) – звичне явище в процесі клітинного дихання, але їх вміст надмірно зростає в умовах алкогольної інтоксикації, при пошкодженні печінки і запаленні, дефіциті антиоксидантів, гіпоксії, дії деяких лікарських засобів. Підвищена продукція вільних радикалів супроводжується ураженням клітинних органел і макромолекул (ДНК, білків, ліпідів, антиоксидантних систем). При оксидантному стресі продукти ПОЛ відіграють важливу роль у фіброгенезі.

«Захисними молекулами», які перешкоджають розвитку ПОЛ, є ферменти супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіонпероксидаза, метало­зв’язу­вальні білки, молекули-«прибиральники вільних радикалів» – глутатіон, убіхінони, сечова та аскорбінова кислоти, токоферол (вітамін Е), ліпоєва кислота, рибофлавін, селен, цинк, каротиноїди. Обмін різних антиоксидантів у організмі є взаємопов’язаним [6, 32].

Головною складовою токсичного ураження печінки є утворення вільних радикалів у мембранах ендоплазматичного ретикулуму при біотрансформації ксенобіотиків мікросомальними оксигеназами. Надмірне утворення вільних радикалів ініціює аномальну активацію процесів ПОЛ у біомембранах клітинних і субклітинних структур гепатоцитів, що призводить до змін фізико-хімічного складу ліпідного матриксу, зменшення гідрофобного ліпідного шару мембран та порушення їх функціонування. Дефіцит вітамінів та мікроелементів також призводить до ушкоджень гепатоцитів та порушень їхньої функціональної активності [15, 21].

Дані доказової медицини свідчать, що ідеального гепатотропного препарату не існує, проте необхідно пам’ятати про вимоги до нього, які в 1970 році сформулював R. Preisig. Ідеальний препарат для захисту печінки повинен:

• повністю абсорбуватися;
• мати ефект «першого проходження» через печінку;
• зв’язувати високоактивні сполуки та запобігати їх утворенню;
• зменшувати надмірно виражене запалення;
• пригнічувати фіброгенез;
• стимулювати регенерацію печінки;
• не бути токсичним;
• екстенсивно впливати на кишково-печінкову циркуляцію жовчних кислот [1, 21, 22].

Для того щоб лікарський засіб був максимально наближеним до ідеального, необхідно ретельно вивчити його фармакологічні властивості і визначити показання до застосування [3, 4, 19].

Залежно від хімічної структури і походження ви­окрем­люють декілька груп гепатотропних засобів:

• препарати біофлавоноїдної природи (на основі розторопші плямистої, куркуми довгої, рутки лікарської, артишоку польового, філантусу);
• препарати фосфатидилхоліну;
• препарати-донатори тіолових сполук;
• препарати, що містять природні амінокислоти;
• препарати урсодезоксихолевої кислоти;
• синтетичні гепатопротектори;
• інгібітори функціональної активності купферовських клітин;
• препарати з опосередкованим гепатопротекторним ефектом;
• гомеопатичні засоби [2, 18].

Найбільш затребуваними у клінічній практиці є препарати силімарину, фосфатидилхоліну, урсодезоксихолевої кислоти, природних амінокислот [16].

До складу гепатотропних препаратів рослинного походження часто включають екстракт розторопші плямистої, основним компонентом якого є силімарин. Розторопша плямиста, або молочний чортополох, – лікарська рослина сімейства складноцвітих. Латинська родова назва – Silybum. Силімарин – це суміш трьох основних ізомерних сполук – силібініну, силікристину і силідіаніну, які мають фенілхроманонову структуру (флаволігнани). Із них найбільш виразний гепатопротекторний ефект має силібінін. Механізм дії силімарину і його головного ізомеру силібініну ґрунтується на трьох основних біологічних ефектах: мембраностабілізуючому, антиоксидантному і метаболічному. Відомо, що мембрани (зовнішня, мітохондріальна, ендоплазматична і лізосомальна) становлять 90% маси гепатоцитів і саме їм належить провідна роль у біотрансформації ендогенних токсинів і ксенобіотиків, включаючи лікарські засоби [37]. З мембранами гепатоцитів у біохімічну взаємодію вступає силібінін і сприяє їх стабілізації. Протизапальна дія силібініну зумовлена блокадою залежної від фактора некрозу пухлин α активації ядерного фактора кВ (NF-kB), який модулює синтез прозапальних медіаторів. Силібінін блокує фосфодіестеразу і сприяє накопиченню в клітинах циклічного аденозинмонофосфату, внаслідок чого стимулюється зниження концентрації внутрішньоклітинного кальцію в гепатоцитах і зменшується залежна від іонів кальцію активація фосфоліпаз, які пошкоджують мембрани [7, 12, 13, 25].

Антиоксидантний ефект силібініну зумовлений його фенольною структурою, що дає змогу зв’язувати активні форми і сполуки кисню та переривати процеси ПОЛ. При цьому гальмується як утворення малонового діальдегіду, так і підвищене поглинання кисню. Захисна дія силібініну при алкогольних ураженнях печінки пояснюється не тільки його здатністю уловлювати вільні радикали, а й блокувати продукцію ацетальдегіду, який є проміжним продуктом метаболізму етанолу. Завдяки антирадикальним властивостям силібінін сприяє збереженню депо глутатіону в печінці і підтримує її нормальну дезінтоксикаційну функцію [2, 17]. Метаболічна дія силібініну пов’язана зі стимуляцією РНК-полімерази І в клітинному ядрі й активацією транскрипції, підвищенням швидкості синтезу РНК, біосинтезу білка в клітинах печінки без впливу на змінені клітини, що виключає можливість проліферації пухлин [13].

Силібінін, на відміну від інших препаратів, має унікальну здатність блокувати транспортні системи щодо деяких токсичних речовин. Так, при внутрішньовенному введенні силібінін здатен блокувати специфічні місця зв’язування і транспортні системи одного з токсинів блідої поганки (інгібітору РНК-полімерази II), що дає можливість, за даними рандомізованих клінічних досліджень (РКД), знизити смертність отруєних хворих. Силімарин суттєво знижує активність маркерів цитолізу і внутрішньопечінкового холестазу при токсичних гепатитах внаслідок застосування психотропних, туберкулостатичних і протисудомних засобів [1], хоча антихолестатичний ефект препарату при інших ХДЗП потребує уточнення [16, 40].

Зазначені механізми дії на гепатоцит визначають терапевтичне значення силімарину при ураженнях печінки. У багатьох РКД, присвячених вивченню дії силімарину, показана його висока ефективність при лікуванні хворих із гепатитами і цирозами, токсичними ураженнями печінки лікарськими засобами, грибами, отрутохімікатами, солями важких металів тощо. У декількох РКД показано, що при гострих вірусних гепатитах А і В силімарин здатен усувати цитоліз (за рівнем транс­аміназної активності), знижувати рівень білірубіну і зменшувати тривалість перебування хворих у стаціонарі [25]. Ефективність силімарину при хронічному вірусному гепатиті С не підтверджено у масштабних РКД, але в деяких дослідженнях підтверджено антицитолітичну активність препарату і його вплив на пігментний обмін у печінці. У хворих із хронічним вірусним гепатитом С, у яких противірусна терапія була неефективною, при внутрішньовенному введенні силібініну разом із пегільованим інтерфероном і рибавірином виявлено зниження або зникнення віремії [33]. При ЦП силімарин вивчався в декількох РКД. Прийом препарату протягом 6 місяців – 4 років сприяв зниженню рівня трансаміназ і маркерів фіброзу, збільшував виживаність хворих на ЦП. Але у хворих із холестатичним синдромом при прийомі препаратів розторопші плямистої холестаз іноді посилювався. На думку B.M. Berkson, призначення потрійної антиоксидантної схеми (тіоктова кислота, силімарин, селен) при хронічному гепатиті С сприяє гальмуванню прогресування ураження печінки до стадії цирозу. Антиоксидантний ефект терапії сприяє пригніченню запально-некротичної реакції в печінці, гальмуванню розвитку фіброзу і знижує ризик злоякісної трансформації гепатоцитів [25, 36].

Есенціальні фосфоліпіди (ЕФЛ) – це високо­очищений екстракт із бобів сої, що містить переважно молекули фосфатидилхоліну з високою концентрацією поліненасичених жирних кислот, особливо лінолевої кислоти. Основна властивість ЕФЛ – мембраностабілізувальна (за рахунок вмонтовування екзогенних фосфоліпідів у пошкоджену мембрану). У клінічній медицині ЕФЛ застосовуються протягом 50 років, накопичено достатню доказову базу щодо підтвердження їхньої високої гепатотропної активності [3, 4].

У 2011 році професором K.-J. Gundermann et al. [28] проведено критичний аналіз експериментальної і клінічної баз даних (Medlin, Embase, Cochrane Library) щодо ефективності застосування ЕФЛ при ХДЗП із урахуванням результатів 248 клінічних досліджень. Це дало підстави охарактеризувати ЕФЛ як медикаментозний чинник, що відповідає принципам доказової медицини. Результати проведених досліджень свідчать про:

• суттєве значення ЕФЛ для клітинної диференціації, проліферації та регенерації;
• їхній позитивний вплив на активність мембранозв’язувальних білків, ферментів, рецепторів;
• здатність до регуляції трансмембранного транспорту і метаболічних процесів;
• участь у транспорті жирів у крові, жовчі, шлунково-кишковому тракті;
• участь у модулюванні імунологічних реакцій, процесів адгезії та агрегації еритроцитів і тромбоцитів [35].

При захворюваннях печінки застосування ЕФЛ є патогенетично обґрунтованим, тому що вони відновлюють структуру і функцію клітинних і субклітинних мембран і забезпечують гальмування процесів деструкції гепатоцитів. Для розуміння захисного механізму дії ЕФЛ необхідно знати, що всі клітинні мембрани майже на 75% складаються із фосфоліпідів (мембрана мітохондрій – на 92%). Фосфоліпіди беруть участь у процесах транспорту молекул, поділу і диференціювання клітин, а  також стимулюють активність різних ферментних систем. При будь-якому ушкодженні печінки відбувається ураження клітинної мембрани, а безпосереднє – при впливі етанолу, отрут і деяких лікарських препаратів. Зміцнення клітинної мембрани гепатоцита можливе за рахунок надходження фосфоліпідів іззовні. Мембраностабілізувальна і гепатопротективна дія ЕФЛ полягає у безпосередньому вбудовуванні молекул у подвійний фосфоліпідний шар мембран уражених гепатоцитів, що сприяє відновленню їхньої бар’єрної функції [5, 13, 26]. Завдяки результатам РКД з’ясовано механізми гепатотропної дії ЕФЛ:

• відновлення і збереження клітинної структури печінки й ензиматичних систем;
• зменшення рівня енергетичних затрат печінки;
• стимуляція синтезу ендогенних фосфоліпідів;
• забезпечення пластичності мембран;
• нормалізація фізико-хімічних властивостей жовчі;
• нормалізація обміну ліпідів, білків і дезінтоксикаційної функції печінки;
• зниження ступеня оксидативного стресу й антиоксидантні властивості;
• забезпечення функціонування транспортних систем гепатоцита;
• нормалізація ферментативної активності клітин печінки;
• участь у перетворенні нейтральних жирів і холестерину у форми, що полегшують їх метаболізм;
• зниження інтенсивності апоптозу гепатоцитів;
• вплив на клітинне диференціювання, проліферацію і регенерацію;
• участь у синтезі простагландинів;
• уповільнення формування сполучної тканини в печінці та гальмування фіброгенезу [31].

Результати подвійного сліпого клінічного дослідження (Li J.H. et al., 2000) продемонстрували, що застосування ЕФЛ у пацієнтів із неалкогольним стеатогепатитом упродовж 3 місяців приводить до статистично достовірного зниження рівня загального холестерину, тригліцеридів і печінкових трансаміназ у порівнянні з контрольною групою. У ході дослідження методом комп’ютерної томографії продемонстрована зворотна динаміка жирової інфільтрації печінки [29, 38].

Результати експериментальних досліджень підтверджують наявність у ЕФЛ антифібротичного ефекту, що реалізується за рахунок декількох механізмів: пригнічення окислювального стресу, зменшення активності клітин Іто, зниження продукції фактора некрозу пухлини α, проколагену ІІІ, альбумінзв’язаного гідроксипроліну, підвищення активності колагенази ліпоцитів. Обґрунтовано доцільність включення ЕФЛ в комплексну терапію пацієнтів із компенсованим ЦП, оскільки це сприяє більш інтенсивному виведенню з організму вільних фенолів і аміаку, зменшенню концентрації некон’югованого білірубіну в плазмі крові. У клінічних дослідженнях на фоні 6-місячного прийому ЕФЛ відбувалося підвищення рівня альбуміну, що розцінюється як позитивний прогностичний маркер при ЦП [31].

При хронічному вірусному гепатиті С прийом ЕФЛ підвищує ймовірність відповіді на інтерферон-α, знижує частоту рецидивів після припинення терапії інтерфероном-α. Це продемонстровано у дослідженні, яке проводилося у 32 європейських центрах за участі 176 пацієнтів. У 2005 р. було представлено результати відкритого РКД, у якому пацієнтам із хронічним вірусним гепатитом С одночасно з противірусною терапією (інтерферон-α + рибавірин) призначали тривалий 36-місячний курс ЕФЛ (4,5 г на добу). Показано позитивний вплив такої комбінації на рівень транс­аміназної активності та індекс фібротичної трансформації [30, 34].

Дія гепатотропних препаратів спрямована на підвищення стійкості печінки до патогенних факторів, нормалізацію функціональної активності гепатоцитів, стимуляцію репаративно-регенераційних процесів [11, 12]. У клінічній практиці препарати, які містять ЕФЛ, використовують при [8, 17, 23, 24]:

• захворюваннях печінки і її токсичних ураженнях;
• захворюваннях внутрішніх органів, ускладнених ураженнями печінки;
• призначенні лікарських засобів, які викликають ураження печінки;
• гестозі у вагітних (ЕФЛ є препаратами першої лінії гепатопротекторної терапії);
• токсичних гепатитах, ЦП, неалкогольній або алкогольній жировій хворобі печінки, печінковій комі.

Препарати можуть використовуватися в комплексному лікуванні атеросклерозу. Комбінація ЕФЛ зі статинами сприяє більш вираженому гіполіпідемічному ефекту, ніж монотерапія статинами [18].

Вітаміни – це складні органічні сполуки з високою біологічною активністю, які беруть участь в обміні речовин: у процесах окиснення, підтримці імунобіологічних реакцій організму, усуненні несприятливої дії лікарських препаратів. Вітаміни містяться в харчових продуктах у невеликих кількостях, в організмі людини великих запасів більшості вітамінів не існує. Лише ретинол, ергокальциферол і ціанокобаламін при достатній кількості у харчовому раціоні можуть накопичуватись у печінці. Тому вітаміни повинні надходити в організм людини постійно і в необхідній кількості для забезпечення фізіологічних потреб. Профілактичні вітамінні комплекси містять вітаміни і мінерали в дозах, які приблизно відповідають добовій потребі. За допомогою таких комплексів вирішуються завдання профілактики виникнення різних захворювань, підвищення адаптації до фізичних і психічних перевантажень, оптимізації процесів відновлення після перенесених захворювань, підвищення працездатності [15].

Тіамін (вітамін В₁) входить до складу тканинного ферменту кокарбоксилази, регулює вуглеводний, білковий і жировий обмін, нормалізує порушену секреторну функцію шлунка, підвищує тонус м’язів кишок, бере активну участь у функціонуванні нервової системи. Рибофлавін (вітамін В₂) регулює трофіку центральної нервової системи, активність кісткового мозку, процеси росту і деякі зорові функції, захищає слизові оболонки і шкіру, задіяний в обміні вуглеводів і білків. Вітамін В₆ (піридоксину гідрохлорид) бере участь в обміні білків, амінокислот і ліпідів, утворенні нікотинової кислоти з амінокислоти триптофану, перетворенні в організмі людини лінолевої жирної кислоти в арахідонову, а також сприятливо впливає на кровотворення та ліпідний обмін при атеросклерозі. Ціанокобаламін (вітамін В₁₂) задіяний у переносі метильних груп, зокрема в синтезі нуклеїнових кислот і в обміні тетрагідрофолієвої кислоти, регуляції процесів кровотворення; чинить сприятливий вплив на центральну нервову систему; має виражену ліпотропну дію. Фолієва кислота (вітамін В_с) необхідна для біосинтезу білка, допомагає засвоювати інші вітаміни групи В. Разом з ціанокобаламіном фолієва кислота бере участь у процесах кровотворення, позитивно впливає на функції кишечника і печінки, підтримує імунну систему, задіяна в окисно-відновних процесах. Результати деяких досліджень показали, що гіповітаміноз фолієвої кислоти пов’язаний з підвищенням частоти виникнення раку шийки матки, товстої і прямої кишки, легень, стравоходу, головного мозку, підшлункової і грудної залози. Фолієва кислота відіграє важливу роль при вагітності. Низький рівень вживання фолатів асоціюється з підвищеною частотою передчасних пологів і низькою масою тіла дитини при народженні. Адекватне вживання фолієвої кислоти запобігає виникненню вроджених вад, у тому числі вад серця і недорозвинення кінцівок [14]. Застосування вітамінів групи В внесено в сучасні вітчизняні уніфіковані протоколи лікування алкогольного гепатиту і неалкогольного стеатогепатиту [23, 24].

З огляду на той факт, що вітаміни групи В необхідні для забезпечення основних метаболічних реакцій як у нормальних клітинах, так і в клітинах пухлин, у клініцистів протягом тривалого часу існували побоювання щодо безпеки терапевтичного застосування цієї групи препаратів при онкологічних захворюваннях. Проте в дослідженні, проведеному American Medical Research Foundation у 2011 році, доведено існування суттєвого зв’язку між ростом злоякісних пухлин і низьким рівнем вітаміну В₁ в крові. У шотландському епідеміологічному дослідженні за участю більше 5 тис. пацієнтів продемонстровано профілактичний ефект вітаміну В₆ щодо колоректального раку. В експериментальному випробуванні, проведеному американськими вченими, отримано дані про можливу профілактичну дію вітаміну В₁ щодо розвитку гепатоцелюлярної карциноми при хворобі Вільсона – Коновалова. В іншому експериментальному дослідженні показано, що рівень сироваткового піридоксальфосфату і споживання метіоніну можуть бути зворотно пов’язані з ризиком розвитку раку грудної залози, особливо в жінок у постменопаузі. І хоча отримані дані експериментальних і клінічних досліджень потребують уточнення і не дають підстав вживати відповідних профілактичних заходів, здається можливим обговорювати відносну безпечність терапевтичного застосування вітамінів групи В у онкологічних хворих, якщо є прямі показання до їх призначення [9].

Вітамін К є протигеморагічним вітаміном, прискорює згортання крові і зменшує проникність капілярів, стимулює відновлення уражених тканин. В організмі людини він синтезується бактеріями кишечника або надходить з їжею. Вітамін К існує в двох природних формах – К₁ (філохінон) і вітамін К₂ (менахінон), а для їх всмоктування необхідні жири і секреція жовчі. Утилізація вітаміну К відбувається в печінці. Дефіцит вітаміну К може виникнути при зміні мікрофлори кишечника, у новонароджених, при захворюваннях печінки і тонкої кишки, при тривалому лікуванні антибіотиками, при жовтяниці та інших захворюваннях, при яких знижується виділення жовчі в кишечник [15].

Вітамін Е (токоферолу ацетат) є активним антиоксидантом і універсальним протектором клітинних мембран від окислювального пошкодження. Вітамін Е бере активну участь у процесах тканинного дихання, біосинтезі гему і білків, обміні ліпідів і вуглеводів, проліферації клітин та інших метаболічних процесах. Завдяки особливому положенню в клітинній мембрані, вітамін Е перешкоджає контакту кисню з ненасиченими ліпідами мембран – утворює гідрофобні комплекси. У такий спосіб відбувається захист клітинних мембран від перекисної деструкції [7, 15]. Антиоксидантні властивості токоферолу зумовлені здатністю рухливого гідроксилу хроманового ядра його молекули безпосередньо взаємодіяти з вільними радикалами кисню, ненасичених жирних кислот і перекисами жирних кислот. Мембраностабілізувальна дія вітаміну Е проявляється і в його властивості берегти від окиснення SH-групи мембранних білків. Його антиоксидантна дія проявляється у здатності захищати від окиснення подвійні зв’язки в молекулах каротину і вітаміну А. Вітамін Е сприяє включенню селену до складу активного центру глутатіонпероксидази, внаслідок чого активується ферментативний антиоксидантний захист (глутатіонпероксидаза знешкоджує гідропероксиди ліпідів) [5, 41]. Токоферол є не тільки антиоксидантом, але й антигіпоксантом, що пояснюється його здатністю стабілізувати мітохондріальну мембрану і заощаджувати споживання кисню клітинами. Слід пам’ятати, що мітохондрії є найбільш чутливими серед клітинних органел до пошкодження, оскільки містять велику кількість ненасичених ліпідів, що легко окиснюються. Завдяки мембраностабілізувальному ефекту вітаміну Е в мітохондріях збільшується утворення аденозинтрифосфату і креатинфосфату. Вітамін Е також контролює біосинтез убіхінону – компонента дихального ланцюга і головного антиоксиданта мітохондрій [26, 27].

Вітамін D (кальциферол) є стерином, який засвоюється організмом при споживанні жирів. Біологічна роль кальциферолу пов’язана з його активною участю в обміні кальцію. Вітамін Д регулює обмін кальцію і фосфору в організмі, стимулює їх всмоктування у кишечнику і відкладання в кістках, сприяє формуванню і росту скелету в дітей. При недостатності вітаміну D у дітей розвивається рахіт, а у дорослих, які перебувають в умовах відсутності впливу сонячних променів, кісткова тканина втрачає кальцій і виникає остеопороз [15].

Мікроелементи (група хімічних елементів – залізо, кобальт, мідь, цинк, йод, фтор, селен тощо) присутні в організмі людини в малих концентраціях, а добова потреба в них визначається в міліграмах або мікрограмах. Мікроелементи мають високу біологічну активність і необхідні для життєдіяльності організму [4, 15].

Селен є одним із важливих, необхідних мікроелементів, який міститься в організмі людини і бере участь у метаболічних, біофізичних і енергетичних реакціях організму, забезпечує життєздатність і функції клітин, тканин, органів і систем у цілому. Як кофермент селен входить до складу ферментів, що беруть участь в антиоксидантному захисті, реакціях імунної відповіді і тиреоїдному обміні. Згідно з рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров’я, адекватна добова потреба в селені становить 70 мкг для чоловіків, 55 мкг для жінок, для дітей – 1 мкг на 1 кг маси тіла. Потреба в селені підвищується у спортсменів, вагітних, матерів, які годують грудьми. Але самостійно вживати селен можна в дозі не більше 50 мкг/добу. Необхідно пам’ятати про високу вірогідність отруєння селеном при перевищенні рекомендованих добових доз [15].

З 60-х років минулого століття властивості селену активно вивчаються. На сьогодні встановлено, що цей елемент є необхідним для активації одного з ключових ферментів антиоксидантної системи організму – глутатіонпероксидази, яка запобігає активації ПОЛ клітинних мембран, порушенню їх структурної і функціональної цілісності та зниженню стійкості клітин до пошкодження. В умовах дефіциту селену спостерігається розвиток і активація дистрофічних вільнорадикальних процесів. Дефіцит селену сприяє розвитку атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, виникненню інфаркту міокарда тощо. Селен є антиоксидантом, який функціонує разом з вітаміном Е. Експериментальні дослідження та клінічні спостереження показали, що сполуки селену сприятливо впливають на антиоксидантний статус організму, мають гепато-, кардіо-, радіопротекторну активність, запобігають розвитку пухлинних процесів, а також цілої низки захворювань, які пов’язані з дефіцитом селену, або гальмують їх [10]. У хворих із ХГ, в тому числі і вірусними, вміст селену в сироватці крові знижений. J. Czuczejko, B.A. Zachara в 2003 р. вивчали рівень селену, глутатіонпероксидази і глутатіону в крові хворих із хронічним гепатитом В і С та у осіб із метаболічними, аутоімунними і криптогенними захворюваннями печінки. Дослідники встановили, що рівень селену, глутатіон­пероксидази еритроцитів і глутатіону був однаково низьким у пацієнтів як із вірусними, так і з метаболічними, аутоімунними та криптогенними захворюваннями. Результати РКД свідчать про низький рівень селену у хворих на гепатит С. У цієї категорії хворих встановлено кореляцію між тяжкістю захворювання і рівнем селену в організмі. Чим тяжчим був гепатит, тим нижчим був вміст селену, глутатіону, вітамінів А і С. В іншому дослідженні встановлено, що рівень селену в наркозалежних, інфікованих гепатитом С і/або ВІЛ, був нижчим, ніж у наркозалежних без таких інфекцій [20].

Дослідження за участю більш ніж 6000 пацієнтів показало, що ризик розвитку цукрового діабету був на 24% нижчим в осіб, які вживали селен у достатній кількості. Зв’язок між рівнем селену і  ризиком виникнення цукрового діабету 2-го типу був лінійним і негативним [36, 39].

Існує декілька форм препаратів селену, неорганічних і органічних. Селеніт і селенат натрію є препаратами селену 1-го покоління, які почали застосовуватися із 1970 року. У 1984 році синтезовано селенометіонін, який має значно більшу біологічну активність, ніж препарати селену 1-го покоління. Селенометіонін, як і всі амінокислоти, існує у вигляді L- і D-форм, а найбільш активною є L-форма. Згідно з рекомендаціями клінічних фармакологів, перевагу слід надавати препаратам, у яких селен міститься у вигляді сполук із органічними речовинами – біолігандами (селенометіонін, селеноцистеїн або двохвалентні форми селену) [15,  20].

Роль цинку не менш важлива в порівнянні з іншими мікроелементами. Цинк є складовою багатьох ферментів, що беруть участь у кровотворенні, синтезі амінокислот. Він необхідний для нормальної діяльності ендокринних залоз, входить до складу інсуліну, нормалізує ліпідний обмін, підвищуючи інтенсивність розпаду жирів в організмі і запобігає ожирінню печінки [14].

Комплексний гепатотропний препарат Ліпорин поєднує в собі антиоксидантні, мембраностабілізувальні і метаболічні властивості. До складу 1 капсули Ліпорину входять 300 мг ЕФЛ; 100 мг силімарину; 2,5 МО вітаміну Е; 0,2 мг тіаміну гідрохлориду; 0,2 мг рибофлавіну; 0,3 мг піридоксину гідрохлориду; 0,5 мкг метилкобаламіну; 35 мкг фолієвої кислоти; 10 мкг вітаміну К; 2,0 мг цинку сульфату моногідрату; 8,5 мкг селену (L-селенометіоніну); 0,125 мкг альфакальцидолу (аналогу вітаміну D).

Силімарин, вітамін Е і селен є потужною антиоксидантною силою, що реалізується за рахунок збільшення активності антиоксидантних ферментів (глутатіонпероксидази, супероксиддисмутази), які разом з каталазою захищають організм від високотоксичних кисневих радикалів і знижують інтенсивність ПОЛ. Високий вміст силімарину забезпечує стабільний антиоксидантний, цитопротективний і антитоксичний ефекти препарату. До переваг Ліпорину слід віднести наявність терапевтичної дози ЕФЛ, що чинять мембрано­стабілізувальну дію, запобігають цитолізу, сприяють нормалізації обміну ліпідів, білків і білірубіну, підвищують детоксикаційну функцію печінки та гальмують фіброгенез. Вони ефективні щодо зменшення клінічних проявів як ХДЗП (жирової дистрофії, хронічних гепатитів, цирозу різної етіології), так і атеросклерозу і цукрового діабету, за рахунок підвищення чутливості інсулінових рецепторів, поліпшення ліпідного спектру та реологічних властивостей крові [28, 35].

Полівітамінний комплекс Ліпорину (вітаміни групи В, вітаміни К, D, Е) із мікроелементами селеном і цинком позитивно впливає на системи травлення, кровотворення та імунного захисту. При алкогольних, радіаційних, вірусних, медикаментозних захворюваннях печінки спостерігається гіпоксія тканин, порушується протеїносинтетична функція органа і прискорюється утилізація вітамінів. Вітамінні компоненти Ліпорину здатні позитивно впливати на різні патогенетичні ланки ХДЗП: вітаміни В₁ і В₂ – поліпшувати окисно-відновні процеси, усувати гіпоксію, покращувати окисне фосфорилювання в мітохондріях; вітаміни В₆ і В₁₂ – стимулювати протеїносинтетичні процеси в гепатоцитах.

Ліпорин може бути використаний для лікування медикаментозних гепатитів та для профілактики розвитку медикаментозної гепатопатії, коли наявне пошкодження гепатоцитів на фоні оксидативного стресу. Антиоксидантний, мембраностабілізувальний та ліпідокоригувальний ефекти основних компонентів препарату (ЕФЛ, силімарину, вітаміну Е) можуть бути корисними при курації пацієнтів із неалкогольним стеатогепатитом [27, 37].

Застосувують Ліпорин по 2 капсули 3 рази на добу, що дає змогу досягти оптимальної добової дози усіх компонентів препарату та поліпшити комплаєнтність пацієнтів. Тривалість лікування Ліпорином – 1-3 місяці. При терапії Ліпорином необхідно дотримуватися загальноприйнятих застережень: до окремих компонентів препарату можлива підвищена чутливість із розвитком алергічних реакцій; вагітним і матерям, які годують грудьми, застосовувати препарат можливо тільки після консультації з лікарем.

Таким чином, препарат Ліпорин є комплексним гепатотропним засобом, який характеризується оптимальним поєднанням в одній капсулі низки біологічно активних речовин із доведеною ефективністю: силімарину, есенціальних фосфоліпідів, полівітамінного комплексу та мікроелементів селену і цинку. Застосування ліпорину може бути корисним для оптимізації функціонального стану гепатоцитів при хронічних дифузних захворюваннях печінки різної етіології, токсичних і медикаментозно-індукованих гепатопатіях, жировій хворобі печінки алкогольної і неалкогольної етіології та забезпечити високу комплаєнтність лікування.

Список літератури

1. Бычкова О.Ю., Савченко В.М., Томина Е.Е., Картвелишвили А.Ю. Клиническая фармакология гепатотропных препаратов // Вісник ХНУ імені В.Н. Каразіна. – 2011. – № 975. – С.94-99.

2. Дегтярьова І.І., Скрипник І.М., Осьодло Г.В., Козачок М.М., Козел М.П., Гончарова Ю.В., Сапила Р.П. Застосування силімариновмісних препаратів для лікування хронічних токсичних гепатитів і жирової дистрофії печінки // Сучасна гастроентерол. – 2001. – № 4 (6). – С.65-71.

3. Дегтярева И.И. Клиническая гастроэнтерология: Рук-во для врачей. – М.: МИА, 2004. – 616 с.

4. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / В.Т. Ивашкин. – М.: Издат. дом «М-Вести», 2005. – 536 с.

5. Киричек Л.Т. Метаболитные и метаболитотропные препараты в системе стресспротекции / Л.Т. Киричек, Н.Г. Щербань // Международный медицинский журнал. – 2012. – № 2. – С.103-108.

6. Киричек Л.Т. Молекулярные основы окислительного стресса и возможности его фармакологической регуляции / Л.Т. Киричек, Е.О. Зубова // Международный медицинский журнал. – 2004. – № 1. – С.144-148.

7. Клінічна фармакологія: Підручник для студентів і лікарів / Абдуєва Ф.М., Бичкова О.Ю., Бондаренко І.О. та ін. за загальною редакцією М.І. Яблучанського та В.М. Савченка. – Х.: ХНУ імені В.Н. Каразіна, 2011. – 405 с.

8. Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на цироз печінки / Наказ МОЗ України № 27 від 13.06.2005.

9. Котенко К. Витамины группы В и профилактика онкологических заболеваний // Медична газета «Здоров’я України».

10. Масликова Г.В. Роль селена и его соединений в терапии цереброваскулярных заболеваний / Г.В. Масликова, М.Н. Ивашев // Биомедицина. – 2010. – № 3. – С. 94-96.

11. Мороз Л.В. Оксидативный стресс у больных хроническим гепатитом С / Л.В. Мороз, Е.Ф. Шкондина, В.М. Дудник, С.М. Куляс // Международный медицинский журнал. – 2008. – № 4. – С. 84-87.

12. Морозов С.Ю. Гепатопротекторы в практике врача-клинициста / РМЖ. – 2009. – № 1. – С. 25.

13. Оковитый С.В. Гепатотропные средства: современное состояние проблемы / С.В. Оковитый, Д.С. Суханов, М.Г. Романцов // Терапевт. архив. – 2012. – № 2. – С. 62-68.

14. Пищевые продукты в лечебном питании / Котов А.И, Кор­зун В.Н. – К.: Здоров’я, 1985. – 144 с.

15. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 960 с.

16. Осьодло Г.В. Епідеміологічні й терапевтичні аспекти хронічних дифузних захворювань печінки у військовослужбовців / Г.В. Осьодло // Гастроентерологія. – 2013. – № 4 (50). – С.50-56.

17. Передерий В.Г., Чернявский В.В., Шипулин В.П. Сравнительная эффективность применения гепатопротекторов при хронических диффузных заболеваниях печени // Сучасна гастроентерол. – 2008. – № 3. – С. 81-83.

18. Скрипник І.М. Гепатопротекторні засоби в сучасній гепатології // Consilium Medicum Ukraina. – 2007. –№ 5 (1). – С. 11-15.

19. Скрипник І.М., Мельник Т.В., Потяженко М.М. Клінічна гепатологія. – Полтава: Дивосвіт, 2007. – 424 с.

20. Степанов Ю.М. Селен и заболевания печени / Ю.М. Степанов, В.В. Белицкий, С.В. Косинская // Сучасна гастроентерологія. – 2012. – № 4 (66). – С. 90-100.

21. Степанов Ю.М. Клінічний досвід застосування біологічного гепатопротектора Прогепар у лікуванні хворих із гепатобіліарною патологією / Ю.М. Степанов, Ю.С. Бреславець // Гастроентерология / Gastroenterology. – 2015. –№ 3 (57) – С. 133-141.

22. Ткач С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины / С.М. Ткач // Здоров’я України. – 2009. – № 6/1. – С.7-10.

23. Уніфікований клінічний протокол надання первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Алкогольний гепатит» Наказ Міністерства охорони здоров’я України 06 листопада 2014 року № 826.

24. Уніфікований клінічний протокол надання первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Неалкогольний стеатогепатит» Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 06 листопада 2014 року № 826.

25. Шульпекова Ю.О. Препараты растительного происхождения в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Русский медицинский журнал. – 2006. – Т. 14. – № 4. – С. 337-340.

26. Chatterjee C., Young E.K., Pussegoda K.A., Twomey E.E., Pandey N.R., Sparks D.L.: Hepatic high-density lipoprotein secretion regulates the mobilization of cell-surface hepatic lipase. Biochemistry, 2009, 48, 5994-6001.

27. Harrison S.A., Torgerson S., Hayashi P. et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Am. J. Gastroenterol.– 2003.– 98.– P. 2485.

28. Gundermann K.-J., Kuenker A., Kunts E., Drozdzik M. Асtivity of  EPL from soybean in liver diseases // Pharmacological Reports. – 2011. – Vol. 63. – P. 643-659.

29. Lewis J.R., Mohanty S.R. Non-alcoholic fatty liver disease: a review and update // Dig. Dis. Sci. – 2010. – Vol. 55. – P. 560-578.

30. Lieber C.S., Anand B.S., Bibi E.J: Polyenylphosphatidylcholine (PPC) is beneficial for the treatment of hepatitis C // Hepatology. – 2005. – Vol. 42, Suppl. 1. – 695A.

31. Lieber C.S., Robins S.J., Li J., DeCarli L.M., Mak K.M., Fasulo J.M., Leo M.A.: Phosphatidylcholine protects against fibrosis and cirrhosis in the baboon // Gastroenterology. – 1994. – Vol. 106. – Р. 152-159.

32. Magomedov S., Shipulin V.P.: Serum metabolism of the connective tissue in patients with chronic hepatitis C // Such Gastroenterol. –2001. – Vol. 2. – Р. 50-53.

33. Mangia A., Santoro R., Copetti M. Treatment optimization and prediction of HCV clearance in patients with acute HCV infection // J. Hepatol. – 2013. – Vol. 59 (2). – P. 21-28.

34. Niederau C., Strohmeyer G., Heintges T., Peter K., Gopfert E. Poly­unsa­tu­rated phosphatidyl-choline and interferon alpha for treatment of chronic hepatitis B and C. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Hepato-Gastroenterol. – 1998. Vol. 45. – Р. 797-804.

35. Ohbayashi H. et al. The therapeutic effect of polyenephosphatidilcholine (EFL) on NASH // Liver, Bile and Pancreas. 2006. – Vol. 52. – P. 637-642.

36. Park K., Rimm E.B., Siscovick D.S. et al. Toenail Selenium and Incidence of Type 2 Diabetes Mellitus in U.S. Men and Women. Diabetes Care. – 2012. – May 22 [Epub ahead of print].

37. Pradhan S.C., Girish C. Hepatoprotective herbal drug, silymarin: from experimental pharmacology to clinical medicine // Indian. J. Med. Res. – 2006. – Vol. 124. – P. 491-504.

38. Ratzin V., Thibault V., Benhamou Y. et al. Pharmacological therapy of non-alcoholic steatohepatitis // Clin. Liver Dis. – 2009. – Vol. 13 (4). – P. 667-688.

39. Sheriff N. Selenium Linked to Lower Diabetes Risk, Medscape. – 2012. – June 12. Режим доступу: www.medscape.com/viewarticle/765527.

40. Vuppalanchi R., Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis: Selected practical issues in their evaluation and management // Hepatol. Baltimore Med. – 2009. –Vol.49. – P. 306-317.

41. Yanardag R., Ozsoy-Sacan O., Ozdil S., Bolkent S. Combined effects of vitamin C, vitamin E, and sodium selenate supplementation on absolute ethanol-induced injury in various organs of rats // Int. J. Toxicol. – 2007. – Vol. 26, N 6. – Р. 513-523.