Article types:
Guidelines
Комбинированная терапия при артериальной гипертензии
Рекомендации ASH1 (февраль 2010 г.)
pages: 66-71
Целью антигипертензивной терапии является сведение к минимуму рисков, связанных с повышенным артериальным давлением (АД), без ущерба для качества жизни. Индивидуальный риск и соответствующие целевые значения АД определяются на основе результатов эпидемиологических исследований и клинических испытаний. Эти показатели отражают согласованное мнение экспертов, выработанное на основе имеющихся данных и подлежащее пересмотру в случае получения дополнительных результатов. В основе выбора препаратов лежит их эффективность в снижении АД и в уменьшении частоты серьезных сердечно-сосудистых (СС) событий (так называемых «конечных точек»): инсульта, инфаркта миокарда (ИМ) и сердечной недостаточности (СН). Хотя выбор начальной фармакотерапии оказывает определенное влияние на долгосрочные результаты, очевидно, что снижение АД как таковое является основным фактором, определяющим уменьшение СС риска. Таким образом, проводят постепенное снижение целевых значений АД для обширных подгрупп популяции пациентов с артериальной гипертензией (АГ), в том числе для страдающих сахарным диабетом (СД), заболеваниями почек и сосудов. В то же время все большее внимание уделяется практическим задачам, связанным с последовательным достижением и поддержанием целевых значений АД в клинической практике. Именно в таком контексте Американское общество гипертензии представляет этот документ, содержащий позиции относительно комбинированной терапии АГ. В нем рассмотрены научные основы комбинированной терапии, дано фармакологическое обоснование выбора конкретного сочетания препаратов, а также обзор критериев, в соответствии с которыми пациентам назначается начальная и последующая терапия. Обсуждаются также преимущества и недостатки препаратов, сочетающих два действующих вещества (фиксированных комбинированных препаратов – ФКП), и результаты их применения в недавних клинических испытаниях с использованием конкретных стратегий комбинированной терапии.
Комбинированная терапия: практическая необходимость
Способность поддерживать постоянное или почти постоянное АД в ответ на различные раздражители занимает центральное место в гомеостазе, и организм человека снабжен избыточными механизмами физиологического регулирования этого параметра. Величина АД определяется в основном тремя факторами: почечной экскрецией натрия, от которой зависит объем плазмы и общий объем жидкостей тела; работой сердца и тонусом сосудов. Эти факторы контролируют внутрисосудистый объем, сердечный выброс и системное сопротивление сосудов, являющиеся непосредственными гемодинамическими детерминантами АД. Как симпатическая нервная система, так и ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) непосредственно вовлечены в корректировку этих параметров в режиме реального времени. Кроме того, на АД конкретного пациента влияет его генотип, диета и факторы окружающей среды.
Хотя иногда возможно выявление конкретных причин развития гипертензии у некоторых пациентов, повышение АД, как правило, является многофакторным, что делает очень сложной, если не невозможной, его нормализацию посредством воздействия на какой-либо один прессорный механизм. Кроме того, лекарственная терапия, направленная на любой из компонентов, обычно вызывает компенсационные (контррегуляционные) ответы, снижающие эффективность воздействия, даже если оно было точно направлено против преобладающего патофизиологического механизма. Как следствие, при использовании любого из доступных антигипертензивных препаратов наблюдается ограниченное снижение АД. В недавнем мета-анализе 354 рандомизированных двойных слепых исследований среднее скорректированное по плацебо снижение АД при монотерапии составило только 9,1/5,5 мм рт. ст. В этом отношении не было большой разницы между диуретиками, β-адреноблокаторами (βАБ), ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) и блокаторами кальциевых каналов (БКК). Сходные результаты были получены при лечении пациентов с умеренной гипертензией в исследовании TOMHS (Treatment of mild hypertension study), в котором сопоставимое снижение АД наблюдалось после длительной терапии диуретиками, βАБ, БКК, α-адреноблокаторами и ИАПФ.
Результаты клинических испытаний доказывают, что достижение целевых значений АД, как правило, невозможно при терапии одним препаратом. В рамках исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – антигипертензивная и гиполипидемическая терапия с целью профилактики сердечного приступа) только 26% пациентов достигли целевого АД при монотерапии, при том что целевое АД для больных СД (36% от популяции пациентов) было < 140/90 мм рт. ст., а не < 130/80 мм рт. ст., как требуют действующие руководства. В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment – оптимальное лечение гипертензии) 33% пациентов достигли целевого значения АД (только диастолического) при монотерапии, 45% больных потребовались два препарата, а 22% были необходимы три и более. Среднее значение систолического АД (САД) в конце исследования составило 141 мм рт. ст., а это значит, что даже большему количеству пациентов потребовалась бы комбинированная терапия в соответствии с действующими стандартами лечения. В исследовании LIFE (Losartan Intervention for Endpoints trial – воздействие лозартана на частоту конечных точек), в рамках которого пациенты с гипертрофией левого желудочка и исходным средним значением АД 175/98 мм рт. ст. получали интенсивную терапию для достижения целевого значения (< 140/90 мм рт. ст.), более чем 90% потребовался прием как минимум двух антигипертензивных препаратов.
На важности блокирования нескольких физиологических путей делается акцент в исследованиях с применением стратегии лечения, известной как «последовательная монотерапия». Такой подход основан на том, что изменение АД в ответ на терапию различными антигипертензивными препаратами часто весьма вариабельно. Поэтому контроля АД при монотерапии легче достичь, если пациенты последовательно получают терапию несколькими различными препаратами, а затем им назначают лечение наиболее эффективным из них. В исследовании STRATHE (Strategies in Treatment of Hypertension – стратегии в лечении артериальной гипертензии) сравнивали эффективность лечения в группе, где пациенты с самого начала получали низкодозовую комбинацию, и в группе монотерапии, в которой пациенты вначале получали βАБ, а затем могли быть переведены на терапию ИАПФ или БКК, если АД превышало 140/90 мм рт. ст. К концу 9-го мес. целевого АД достигло значительно большее количество пациентов, рандомизированных для приема низкодозовой комбинации, чем получавших последовательную монотерапию (62% против 49%, P = 0,02).
Совокупность имеющихся данных позволяет предположить, что как минимум 75% пациентов нуждаются в комбинированной терапии для достижения целевых значений АД. Эта цифра учитывает результаты предыдущих исследований, принятые на сегодня более низкие целевые значения АД для больших подгрупп популяции пациентов с АГ и быстрый рост распространенности ожирения. Последнее важно, поскольку пациенты с ожирением до начала лечения имеют еще более высокое АД и для достижения терапевтических целей его нужно снижать на еще большую величину.
Важность достижения целевого АД у пациента невозможно переоценить. В крупных клинических испытаниях небольшая разность в показателях АД в период лечения часто определяет значительные различия в частоте клинических событий. Последние данные также показывают, что недостаточный контроль АД сам по себе является независимым фактором риска развития СД у пациентов с АГ.
Комбинированная терапия:
теоретические соображения
Эффективность
Рациональная комбинированная терапия базируется на хорошо взвешенном совместном назначении двух или более тщательно подобранных антигипертензивных препаратов. Предпочтение следует отдавать препаратам, достоверно и долгосрочно снижающим частоту СС событий. Основное условие применения любой комбинации – доказательства того, что она снижает АД в большей степени по сравнению с монотерапией отдельными ее компонентами. Такой эффект достигается путем объединения препаратов, которые либо действуют на совершенно разные механизмы повышения АД, либо эффективно блокируют контррегуляторные ответы. Результатом сочетания двух препаратов может быть частичная или полная аддитивность их антигипертензивных эффектов, в зависимости от того, в какой степени их фармакологическое воздействие различно и взаимодополняемо. Полностью аддитивные комбинации более эффективны в плане снижения АД. Обычно сочетание препаратов из дополняющих друг друга по действию классов примерно в пять раз более эффективно снижает АД, чем увеличение дозы одного из препаратов. Другое важное требование – фармакокинетическая совместимость (когда сочетание препаратов приводит к плавному и непрерывному снижению АД на протяжении всего интервала между приемами лекарственного средства). Эти принципы соблюдаются независимо от того, включены препараты в состав ФКП или применяются в виде отдельных средств.
Переносимость
Улучшение общей переносимости лечения является ключевым элементом в разработке рациональных комбинаций препаратов. Этот положительный эффект будет проявляться во всех случаях, когда побочные эффекты, связанные с конкретным препаратом, нейтрализуются фармакологическими свойствами добавленного препарата. Поскольку большинству антигипертензивных средств присущи дозозависимые побочные эффекты, монотерапия высокими дозами может привести к неблагоприятным явлениям. В таких случаях для минимизации дозозависимых побочных реакций предпочтительнее применять более низкую дозу начального препарата в сочетании с другим антигипертензивным средством, даже если при этом нет дополнительного снижения АД. Примером служит применение низкодозовых комбинаций ИАПФ и дигидропиридиновых БКК у пациентов, у которых при терапии БКК в более высоких дозах развивается отек. В этом случае снижение дозы БКК и добавление ИАПФ будет приводить к сопоставимому снижению АД, но, как правило, без наблюдавшихся ранее побочных реакций.
Приверженность к лечению
Долгосрочная приверженность к лечению необходима для контроля АД. Применение режима комбинированной терапии может облегчить решение этой проблемы за счет как уменьшения количества препаратов, так и снижения частоты их приема. Недавнее исследование примерно 85 000 пациентов – клиентов страховой компании Kaiser Permanente (США) – показало, что приверженность пациентов к лечению была обратно пропорциональна количеству предписанных им лекарств. По результатам исследования, показатели приверженности к приему антигипертензивных средств составили 77,2, 69,7, 62,9 и 55% соответственно у лиц, принимавших один, два, три или четыре лекарственных препарата. Другие исследования показали, что приверженность снижается еще более резко с увеличением числа приемов препарата: с 71% при приеме одной дозы в сутки до 61, 50 и 31% при приеме двух, трех или четырех суточных доз антигипертензивных препаратов соответственно. У многих пациентов применение ФКП повышает приверженность к лечению за счет сокращения «бремени таблеток» и упрощения режима дозирования. По результатам мета-анализа девяти исследований, посвященных сравнению терапии ФКП и их отдельными компонентами, показатель приверженности улучшился на 26% у пациентов, получающих первые.
Следует подчеркнуть, что упрощение схемы лечения – это лишь одна из стратегий для улучшения приверженности. Для многих пациентов критическим вопросом является стоимость препаратов. Брендовые комбинации, недоступные в виде генерических препаратов, часто являются более дорогостоящими и могут в некоторых случаях привести к значительным дополнительным затратам, что ухудшает приверженность к лечению. Нужно отметить, что многие ФКП диуретиков с ИАПФ являются генериками, существует и генерическая комбинация ИАПФ + БКК. Врачи должны быть осведомлены об этих генерических препаратах и использовать их при необходимости. Не следует считать, что прием ФКП улучшает приверженность в любом случае, особенно если его использование увеличивает прямые расходы пациента или несущественно снижает «бремя таблеток» из-за того, что пациент получает несколько других препаратов.
Комбинации препаратов
Существует семь основных классов антигипертензивных препаратов с множеством представителей в каждом классе, поэтому количество возможных комбинаций достаточно велико. В этом документе сделан акцент на двухкомпонентных комбинациях препаратов тех классов, которые способствуют снижению частоты серьезных СС событий (конечных точек) (диуретики, БКК, ИАПФ, БРА, βАБ). Комбинации трех и более препаратов не рассмотрены. Конкретные комбинации определены как такие, которым следует отдавать предпочтение (предпочтительные), или приемлемые на основе соображений, изложенных выше. Обозначены также комбинации, считающиеся менее эффективными на основе данных об их эффективности, безопасности и переносимости.
Эффективные комбинации
Ингибитор РААС + диуретик
Применение сочетания ИАПФ, БРА или прямого ингибитора ренина с низкими дозами тиазидного диуретика обусловливает полностью аддитивный эффект снижения АД. Диуретики первоначально снижают внутрисосудистый объем и активируют РААС, что приводит к сужению сосудов, а также задержке соли и воды. В присутствии ингибитора РААС этот контррегуляторный эффект ослабляется. Кроме того, добавление ингибитора РААС к тиазидному диуретику улучшает его профиль безопасности за счет уменьшения вызываемой последним гипокалиемии, однако может и вызвать гиперкалиемию у чувствительных пациентов. Комбинации ИАПФ или БРА с низкими дозами диуретиков, благодаря их безопасности, эффективности и благоприятным характеристикам в долгосрочных исследованиях, классифицируются как предпочтительные. Большинство фиксированных комбинаций с диуретиком содержат гидрохлоротиазид (ГХТЗ). Поскольку хлорталидон эффективнее других диуретиков снижает АД на протяжении 24 часов и именно он применялся во всех, кроме одного, крупных исследованиях осложнений АГ в США, некоторые специалисты предпочитают его ГХТЗ. В настоящее время хлорталидон не входит в состав ни одной из фиксированных комбинаций с ИАПФ или БРА, он может быть назначен в качестве отдельного препарата.
Ингибитор РААС + БКК
Применение сочетания ИАПФ или БРА с БКК дает полностью аддитивный эффект снижения АД. Добавление любого из этих двух ингибиторов РААС существенно улучшает профиль переносимости БКК. Ингибиторы РААС, благодаря их антисимпатическим эффектам, ослабляют увеличение частоты сердечных сокращений, которое может возникать при лечении дигидропиридиновыми БКК. Кроме того, ингибиторы РААС частично нейтрализуют периферические отеки – побочную реакцию, ограничивающую увеличение дозы этих БКК. Считается, что причиной отека является расширение артериол, в результате которого увеличивается градиент давления капиллярных мембран в расположенных ниже уровня сердца частях тела. По-видимому, блокаторы РААС противодействуют этому посредством венодилатации.
В рамках исследования ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension – предотвращение сердечно-сосудистых событий у пациентов с систолической гипертензией посредством комбинированной терапии) сравнивали эффективность воздействия начальной комбинированной терапии фиксированными дозами ИАПФ + БКК и ИАПФ + диуретик на частоту осложнений в группах пациентов высокого риска с АГ. Несмотря на сопоставимые показатели снижения АД, комбинация ИАПФ + БКК приводила к снижению частоты комбинированной конечной точки (СС смерти, ИМ и инсульта) на 20% по сравнению с комбинацией ИАПФ + диуретик. Следует отметить, что 60% пациентов страдали СД, а у значительной доли пациентов имелись признаки ишемической болезни сердца. Эти результаты свидетельствуют о преимуществах БКК перед диуретиками при использовании их в сочетании с блокаторами РААС у пациентов высокого риска. Комбинации ИАПФ + БКК классифицируются как предпочтительные. Данные исследований в отношении снижения частоты конечной точки демонстрируют сопоставимые результаты применения ИАПФ и БРА, комбинации БРА + БКК также считаются равноценными по эффективности.
Ингибитор ренина + БРА
Применение сочетания ингибитора ренина с БРА способствует частично аддитивному эффекту снижения АД и хорошо переносится. В исследовании с применением комбинации максимальных одобренных доз валсартана и алискирена наблюдалось дополнительное снижение АД на 30% по сравнению с монотерапией любым из этих препаратов. Профиль побочных реакций на эту приемлемую комбинацию был сопоставим с таковым для плацебо. На сегодняшний день нет данных о воздействии этой комбинации на СС осложнения.
БКК + диуретик
Применение сочетания диуретика и БКК дает частично аддитивный эффект снижения АД. Можно предположить, что этот эффект отражает перекрывание фармакологических свойств этих двух препаратов. БКК повышают почечную экскрецию натрия, хотя не так интенсивно, как диуретики. Кроме того, длительное лечение препаратами обоих классов связано с эффектом вазодилатации, при том что терапия диуретиками не вызывает гиповолемии. С точки зрения снижения частоты осложнений, эта комбинация хорошо зарекомендовала себя в исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation – оценка длительного применения валсартана у пациентов с АГ), в рамках которого ГХТЗ был добавлен в качестве второго шага терапии пациентам, рандомизированным для приема амлодипина. В отличие от комбинаций ИАПФ + БКК или БРА + БКК, сочетание БКК + диуретик не имеет благоприятного воздействия на профиль побочных реакций какого-либо препарата. Эти комбинации классифицируются как приемлемые.
βАБ + диуретик
Хотя βАБ уменьшают частоту СС конечных точек в плацебо-контролируемых исследованиях, данные мета-анализов (в основном базирующиеся на результатах применения атенолола) показывают, что они менее эффективны, чем диуретики, ИАПФ, БРА и БКК. Антигипертензивные эффекты βАБ опосредованы через снижение сердечного выброса и подавление секреции ренина. Как и в случае ИАПФ и БРА, βАБ ослабляют активацию РААС, которой сопровождается использование тиазидных диуретиков, и применение таких комбинаций дает полностью аддитивный эффект снижения АД. Добавление диуретиков также повышает эффективность βАБ у пациентов с АГ и низким уровнем ренина (в частности, у представителей негроидной расы). Эти комбинации классифицируются как приемлемые, однако признано, что их использование связано с повышенным риском нарушения толерантности к глюкозе, утомляемости и сексуальной дисфункции.
Тиазидный диуретик + калийсберегающий диуретик
Гипокалиемия является чрезвычайно важной дозозависимой побочной реакцией на применение тиазидных диуретиков. Сочетание ГХТЗ с калийсберегающим диуретиком, таким как триамтерен, амилорид, спиронолактон, улучшает профиль безопасности за счет снижения гипокалиемии. Из-за риска гипокалиемии, которая может привести к сердечной аритмии и внезапной смерти, ГХТЗ (50 мг) и хлорталидон (25 мг), как правило, следует использовать в сочетании с калийсберегающим препаратом (или ингибитором РААС). С учетом последних данных, демонстрирующих важность блокады альдостерона у лиц с ожирением и ее эффективность при достижении целевых значений АД, сочетание спиронолактон + ГХТЗ считается особенно хорошо подходящим для таких пациентов. Добавление амилорида к ГХТЗ уменьшает уровень гипокалиемии и с различной интенсивностью способствует снижению АД. Эти комбинации классифицируются как приемлемые у людей с относительно хорошо сохранившейся функцией почек (скорость клубочковой фильтрации > 50 мл/мин/1,73 м2). При скорости клубочковой фильтрации ниже этого уровня риск гиперкалиемии увеличивается и диуретическая эффективность ГХТЗ начинает ослабевать.
БКК + βАБ
Фармакологические эффекты этих двух классов препаратов являются взаимодополняющими, и их комбинирование приводит к аддитивным эффектам в снижении АД. В одном из исследований низкодозовая комбинация фелодипина и метопролола (обоих в виде форм с замедленным высвобождением действующего вещества) вызывала снижение АД, сопоставимое с таковым при терапии каждым из препаратов в максимальной дозе, а частота отеков была при этом такой же, как в группе плацебо. Сочетание βАБ и дигидропиридиновых БКК является приемлемым. βАБ обычно не следует комбинировать с недигидропиридиновыми БКК, такими как верапамил или дилтиазем, поскольку их суммарное воздействие на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может привести к серьезной брадикардии или блокаде сердца.
Менее эффективные комбинации
ИАПФ + БРА
Хотя такое сочетание иногда полезно для снижения протеинурии и при лечении пациентов с симптоматической СН, оно не рекомендовано для антигипертензивной терапии. Комбинации ИАПФ + БРА дают незначительное дополнительное снижение АД по сравнению с монотерапией любым из препаратов. В исследовании ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint – применение телмисартана самостоятельно и в комбинации с рамиприлом для профилактики осложнений сосудистых заболеваний) у пациентов, получающих комбинацию ИАПФ + БРА, не наблюдалось каких-либо улучшений в плане СС конечных точек, несмотря на дополнительное снижение АД в среднем на 2,4/1,4 мм рт. ст. Частота побочных эффектов была выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии. Эти комбинации классифицируются как менее эффективные.
Ингибиторы РААС + βАБ
Обоим этим классам препаратов присущи кардиопротективные свойства, и их часто совместно назначают пациентам с ишемической болезнью сердца и СН. Однако объединение этих препаратов мало способствует дополнительному снижению АД по сравнению с монотерапией любым из них. Поэтому когда главной целью является снижение АД, такое сочетание менее эффективно. Однако комбинация этих препаратов может быть использована у пациентов с ишемической болезнью сердца или СН, когда первоочередной задачей является снижение частоты осложнений.
βАБ + препараты центрального действия
βАБ и препараты центрального действия (например клонидин, α-метилдопа) воздействуют на симпатическую нервную систему. Степень, в которой они дополнительно снижают АД, не была изучена. Использование их сочетания может привести к тяжелой брадикардии или блокаде сердца. Кроме того, при резком прекращении их приема у пациента может развиться тяжелая «рикошетная» гипертензия. По этой причине они составляют менее эффективную комбинацию.
Клиническое применение
Выбор начальной терапии для пациента
Поскольку большинству пациентов с АГ потребуется от двух до трех препаратов для достижения контроля АД, ключевой вопрос для начальной терапии заключаются в следующем:
- Следует ли начать лечение с монотерапии или комбинированной терапии?
- Если назначить два препарата, они должны применяться в качестве отдельных средств или в виде фиксированной комбинации?
Несмотря на то, что имеющихся научных доказательств недостаточно для окончательного ответа на эти вопросы, некоторые соображения говорят в пользу начальной комбинированной терапии у большинства пациентов с АГ. Если лечение начато несколькими препаратами сразу, оно нацелено на несколько физиологических путей. Это повышает вероятность воздействия на тот из них, чей вклад в повышение АД является наиболее значительным. Если начальная терапия является комбинированной, это снизит контррегуляторные эффекты. В результате увеличится доля пациентов, отвечающих на лечение, а также усилится эффективность терапии в любой популяции пациентов с АГ.
Результаты недавних исследований также свидетельствуют о важной взаимосвязи времени, затраченного на достижение целевого АД, и клинического исхода. Ретроспективный анализ результатов исследования VALUE показал, что пациенты, достигшие целевого АД в течение 6 мес. после начала терапии, добились существенно лучших результатов в течение 5-летнего периода исследования, независимо от назначенного лечения. Аналогично в исследовании INVEST (International Verapamil SR-Trandolapril study – международное исследование комбинации верапамил с постепенным высвобождением + трандолаприл) более низкий СС риск был зафиксирован у пациентов, у которых на протяжении большего периода времени АД не превышало 140/90 мм рт. ст. Поэтому целесообразно применять терапевтические подходы, которые позволят достичь целевого АД в течение нескольких месяцев.
Несколько исследований продемонстрировали, что контроль АД достигается быстрее при использовании стратегии начальной комбинированной терапии. В метa-анализе девяти рандомизированных исследований, которые включали пациентов с АГ 1 или 2 степени, Weir et al. сопоставили время, необходимое для достижения целевого АД при монотерапии фиксированными дозами БРА и валсартана и в сочетании их с ГХТЗ. Через 8 недель лечения среди пациентов, начавших монотерапию валсартаном в обычной начальной дозе, 48% достигли целевого значения АД в соответствии с руководством Объединенного национального комитета по предупреждению, выявлению, оценке и лечению повышенного АД (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure – JNC-7). В то же время среди пациентов, начавших лечение с приема валсартана в той же дозе в сочетании с ГХТЗ, целевого значения АД достигли 75%. В исследовании ACCOMPLISH, первом крупном исследовании конечных точек, в рамках которого лечение было начато с применения фиксированных комбинаций, 73% пациентов достигли АД < 140/90 мм рт. ст. в течение 6 мес. В исследовании STITCH (Simplified Treatment Intervention to Control Hypertension study – упрощенная схема лечения для контроля АГ) с участием пациентов 45 канадских центров семейной медицины сравнили эффективность алгоритма лечения с использованием начальной терапии фиксированной комбинацией (ИАПФ + ГХТЗ или БРА + ГХТЗ) с подходом, основанным на руководствах и включающим начальную монотерапию. В этом «исследовании реальных данных», доля пациентов, достигших целевого АД в течение 6 месяцев, составила 65% среди начавших лечение с комбинированной терапии и 53% среди получавших лечение в соответствии с руководствами. У пациентов, получавших комбинированную терапию, не было выявлено каких-либо дополнительных побочных эффектов.
В современных руководствах указано, что следует использовать два препарата для начальной терапии, если значение АД превышает целевое на 20/10 мм рт. ст. (> 160/100 мм рт. ст. для пациентов с неосложненной гипертензией или > 150/90 мм рт. ст. для лиц с СД и другими сопутствующими заболеваниями). Лечение пациентов с АГ 1 степени часто целесообразно начать с монотерапии. Однако последние данные позволяют предположить, что преимущества начальной комбинированной терапии могут распространяться и на пациентов с АГ 1 степени. По результатам вышеупомянутого мета-анализа Weir et al., величина эффекта с точки зрения времени достижения целевого АД была большей для подгруппы пациентов с АГ 1 степени, чем для подгруппы с АГ 2 степени. Среди пациентов с АГ 1 степени, начавших лечение с монотерапии валсартаном (160 мг), 72% достигли своего целевого значения АД в соответствии с JNC-7 на 8-й неделе, а среди тех, кто получал валсартан в той же дозе в сочетании с ГХТЗ – 92%. Что касается переносимости лечения, то доля пациентов с жалобами на головокружение была выше в группе комбинированной терапии, однако количество прекративших лечение из-за неблагоприятных явлений было одинаковым.
Фиксированные комбинации препаратов
Препараты в виде ФКП могут быть использованы в качестве:
- начальной терапии у пациентов, которым, вероятно, будет необходима терапия несколькими препаратами;
- «второго шага» в лечении пациента, достигшего лишь частичного контроля АД на монотерапии;
- замены отдельных компонентов в независимо подобранных дозах.
Удобство является основным преимуществом использования ФКП. Пациенту проще соблюдать режим, при котором нужно принимать меньше таблеток. Кроме того, врач затрачивает меньше времени для достижения контроля АД в группе пациентов, используя заведомо безопасные и эффективные комбинации, которые хорошо переносятся больными. С другой стороны, применение ФКП может значительно увеличить стоимость лечения для пациента по сравнению с приемом отдельных генерических препаратов и может повлиять на фармакокинетику принимаемых лекарственных средств. Сходного или более эффективного контроля и сопоставимых затрат при терапии ФКП можно достичь лишь при использовании трудоемкого, основанного на знаниях подхода. Например, в исследовании Collaborative Management of Hypertension (Совместное ведение пациентов с АГ) группа врачей и фармацевтов, применявших такой подход, достигла 89% уровня контроля АД в течение 9 месяцев. Хотя некоторые формы комбинированной терапии являются необходимыми, аналогичных результатов лечения можно достичь с или без рутинного применения ФК. Выбор следует делать, руководствуясь конкретными условиями врачебной практики и ресурсов, имеющихся в распоряжении как пациента, так и врача.
Комбинированная терапия: пациенты, достигшие частичного контроля АД
Пациентам, получающим антигипертензивную терапию, но не достигшим полного контроля АД, показано дополнительное лечение. Выбирать конкретную комбинацию следует из указанных в качестве предпочтительных или приемлемых (таблица); менее эффективных комбинаций следует избегать или использовать их с осторожностью. Выбор конкретной комбинации определяется особенностями конкретного пациента, в том числе его демографическими данными, наличием сопутствующих заболеваний, эффективностью предшествующего лечения и стоимостью препаратов, а также предпочтениями лечащего врача. Целью всегда является экономически эффективное, долгосрочное лечение, позволяющее контролировать АД с помощью безопасных эффективных препаратов, которые хорошо переносятся пациентами.
Краткие рекомендации
- Используйте комбинированную терапию в установленном порядке для достижения контроля АД.
- Используйте только предпочтительные или приемлемые комбинации двух препаратов (см. таблицу).
- Назначайте начальную комбинированную терапию в установленном порядке пациентам, которым требуется снижение АД более чем на 20/10 мм рт. ст. для достижения целевого значения.
- Назначайте начальную комбинированную терапию пациентам с АГ 1 степени (по усмотрению врача), особенно если второй компонент улучшит профиль побочных эффектов начальной терапии.
- Отдавайте преимущество использованию ФКП, а не отдельных препаратов при условии, что удобство их применения перевешивает другие соображения.
Предпочтительные комбинации |
|
ИАПФ + диуретик* |
|
БРА + диуретик* |
|
ИАПФ + БКК* |
|
БРА + БКК* |
Приемлемые комбинации |
|
βАБ + диуретик* |
|
БКК (дигидропиридиновый) + βАБ |
|
БКК + диуретик |
|
Ингибитор ренина + диуретик* |
|
Ингибитор ренина + БРА* |
|
Тиазидный диуретик + калийсберегающий диуретик* |
Менее эффективные комбинации |
|
ИАПФ + БРА |
|
ИАПФ + βАБ |
|
БРА + βАБ |
|
БКК (недигидропиридиновый) + βАБ |
|
Препарат центрального действия + βАБ |
|
Примечания: БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина; ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БКК – блокаторы кальциевых каналов; βАБ – β-адреноблокаторы * Препараты в виде фиксированных комбинаций, доступные в США. |
Реферативный обзор подготовила Наталия Купко на основе материалов Gradman A.H. et al. «Combination therapy in hypertension» Journal of the American Society of Hypertension 2010; 4(1): 42-50
/thumbs/widget_RFT2011_04_21_9abfaad1ce858eba7abdcd53604c9a3b.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_03_92e5f95fa6cbb282cb6ae68f861ff60a.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_02_96a985ad3475b615b4176c7c2a6eba65.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_01_07e9f2a1b57e3f5c817688d0a66ff8a0.jpg)
