Article types:
Expert opinion
Шляхи досягнення компенсації цукрового діабету 2 типу в людей літнього віку: індивідуальний підхід
pages: 5-11
Цукровий діабет (ЦД) — це група метаболічних (обмінних) захворювань, що характеризуються хронічною гіперглікемією внаслідок порушень секреції інсуліну, дії інсуліну або обох цих чинників. Хронічна гіперглікемія при ЦД супроводжується ураженням, дисфункцією і недостатністю різних органів, особливо очей, нирок, нервів, серця і кровоносних судин.
ЦД – найнебезпечніший виклик людству в XXI столітті. ЦД визначений Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) як неінфекційна епідемія, саме у зв’язку з цим 2006 року прийнята резолюція ООН про боротьбу з ЦД. Це четверта за всю історію ООН резолюція про захворювання, перші три були присвячені боротьбі з малярією, туберкульозом, ВІЛ-інфекцією. Якщо на початку 80-х років минулого століття кількість хворих на ЦД становила близько 30 млн людей, то на сьогодні це вже понад 275 млн, а за прогнозами експертів ВООЗ через покоління очікується понад 350 млн, крім того майже у 500 млн людей наявні ознаки метаболічного синдрому.
Наша держава також приділяє значну увагу питанням боротьби з цим захворюванням та його серйозними наслідками. Зокрема, Постановою Кабінету Міністрів України від 19 серпня 2009 р. було затверджено Державну цільову програму «Цукровий діабет» на 2009-2013 роки, метою якої є підвищення ефективності загальнодержавних заходів, спрямованих на профілактику, діагностику та лікування хворих на ЦД, його ускладнень; запобігання та зниження рівня захворюваності на ЦД, його ускладнень, та спричинених ними інвалідності і смертності; збільшення тривалості та поліпшення якості життя хворих шляхом підвищення рівня та забезпечення доступності медичної допомоги, адаптації їх у суспільстві.
ЦД вважається найбільш драматичною сторінкою сучасної медицини, оскільки йому притаманна рання інвалідизація і висока смертність від судинних ускладнень. Цілком зрозуміло, що якість життя хворих на ЦД оцінюється насамперед належною компенсацією захворювання. Обов’язок лікаря – забезпечити хворому можливість свідомо обирати спосіб життя за особистими уподобаннями. Досягти цього можна лише за умови, коли людина, хвора на ЦД, правильно поінформована та мотивована, добре усвідомлює відповідальність за своє здоров’я та володіє навичками самоконтролю.
У розвинутих країнах кількість хворих становить в середньому 2-4% від загальної популяції. Істинна захворюваність населення на ЦД набагато вища, оскільки співвідношення числа зареєстрованих хворих і осіб з прихованим, недіагностованим діабетом становить 1 : 2,5 : 3. З віком частота ЦД зростає, сягаючи 4-8% у 50-59-річних людей, 10-12% – у 60-69 років, 14-20% – у 70-79 років, аж до 25% після 80 років життя.
Як і у всьому світі, в Україні кількість хворих зростає здебільшого за рахунок ЦД 2 типу. Лікування і моніторинг таких хворих в нашій країні здійснюється спільно спеціалістами-ендокринологами і дільничними терапевтами з метою розв’язання найголовнішого питання – запобігання ранній інвалідизації і передчасній смерті. Основне правило сучасної діабетології – будь-якими засобами, розпочинаючи вже з дебюту захворювання, максимально ефективно контролювати ЦД.
Для ЦД 2 типу, який виникає зазвичай у людей від 40 років, 70-80% яких мають надмірну масу тіла, характерними є більш спокійний початок і повільне прогресування. Незначно вираженим спразі та поліурії хворі не надають значення. Нерідко захворювання діагностується випадково під час обстеження у зв’язку із заповненням санаторно-курортної карти, з приводу інших захворювань, при профілактичних оглядах тощо. Оцінюючи свій стан, хворі вказують, що перші ознаки хвороби з’явилися у них декілька місяців чи навіть років тому. ЦД 2 типу нерідко діагностують в осіб, госпіталізованих через різні соматичні захворювання: ішемічну хворобу серця (ІХС), інфаркт міокарда (ІМ), цереброваскулярну недостатність, жовчнокам’яну хворобу, панкреатит, деформуючий остеоартроз, туберкульоз легень тощо.
Однією з особливостей ЦД 2 типу є тривалий і практично безсимптомний перебіг. Відсутність клінічних симптомів при помірній гіперглікемії створює ілюзію благополуччя, заважає пацієнтам вчасно звернутись до медичного закладу. Все це призводить до того, що на момент виявлення ЦД 2 типу (зазвичай випадкового) у хворих вже наявні ускладнення самого діабету у вигляді порушень зору, нирок, атеросклеротичних уражень судин серця, мозку і нижніх кінцівок.
Основою лікування хворих на ЦД є максимальна нормалізація порушень метаболізму, спричинених інсуліновою недостатністю, принцип його компенсації. Численні дослідження останніх років засвідчили, що головна роль у патогенезі ангіо- і нейропатій при ЦД належить гіперглікемії і тим порушенням, які вона спричинює. Як основний показник порушення обмінних процесів при ЦД розглядається глікозильований гемоглобін (HbA1c) та показники гіперглікемії. На сьогодні критеріями ідеальної компенсації захворювання є нормоглікемія (або глікемія нижче 7,0 ммоль/л) натще, зміни глікемії впродовж доби до 9,0 ммоль/л, аглюкозурія, відсутність кетозу і гіпоглікемічних станів. При таких показниках вуглеводного обміну здебільшого нормалізується ліпідний, білковий і мінеральний обмін. За сучасними уявленнями, досягнення і стійке підтримання компенсації ЦД є однією з головних умов профілактики розвитку і прогресування діабетичних ангіопатій. Необхідність досягнення саме таких критеріїв компенсації визнається тепер беззастережно, проте з допомогою доступних методів цукрознижувальної терапії це не завжди вдається.
Багатофакторний контроль цукрового діабету
Критерії компенсації ЦД слід диференціювати залежно від типу діабету, його форми, характеру перебігу, наявності і вираженості діабетичних ангіопатій, віку хворого. Нормалізації показників вуглеводного обміну можна і слід добиватися у хворих з легкими і середніми стабільними формами захворювання, здебільшого при ЦД 2 типу і відсутності виражених органічних уражень судин. Ще одним важливим критерієм ідеальної компенсації є досягнення і підтримання нормальної маси тіла. У хворих на ЦД 2 типу з ІХС, церебральним атеросклерозом, тяжкою гіпертензією глікемія натще може досягти 8,0 ммоль/л, після їжі – 10,0 ммоль/л, добова глікозурія – 5 г/л (0,5%), за відсутності кетонурії і явищ гіпоглікемії. Гіпоглікемічні стани, часто приховані у зв’язку з прийомом цими хворими необхідних антигіпертензивних засобів, адреноблокаторів, є дуже небезпечними і можуть провокувати загострення порушень коронарного і мозкового кровообігу з розвитком ІМ або інсульту.
Впродовж останнього десятиліття мета лікування ЦД кардинально змінилася. До недавнього часу до основних завдань лікування ЦД належало лише усунення симптомів гіперглікемії, таких як поліурія, спрага, слабкість. На сьогодні ефективний контроль ЦД спрямований на запобігання виснаженню β-клітин підшлункової залози, створення оптимального балансу глюкози в організмі, профілактику і/або уповільнення прогресу розвитку як мікро-, так і макросудинних ускладнень захворювання, які призводять до інвалідності пацієнтів і ранньої смертності.
Золотим стандартом в оцінці глікемічного статусу хворих на ЦД у всьому світі залишається рівень HbA1c. Усі дослідження, в яких брали участь хворі на ЦД як 1, так і 2 типу, достовірно показали наявність сильної позитивної кореляції між рівнем HbA1c і показником глюкози в плазмі крові натще, а також в постпрандіальному періоді. При цьому найсильніша кореляція спостерігалася між рівнем HbA1c і середнім рівнем глюкози в плазмі крові. Останній взаємозв’язок вважається настільки показовим, що HbA1c виступає контрольним параметром в стандартах лікування ЦД. Так, рівень HbA1c, по-перше, вважається надійним показником загального впливу глюкози на організм і прямих наслідків цієї дії – пришвидшення глікозилювання. По-друге, він розглядається як інтегрований показник порушень глікемії в різний час доби.
У численних проспективних та епідеміологічних дослідженнях оцінюють поліпшення глікемічного контролю за рівнем HbA1c як основного критерію оцінки (так званої первинної кінцевої точки). Дослідження DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) і UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) надали клініцистам метод визначення ризику розвитку ускладнень залежно від контролю глюкози в крові конкретної людини і вказали на необхідність визначення рівня HbA1c.
Крім того, за останні роки в повсякденній клінічній практиці став доступний безперервний моніторинг рівня глюкози в крові, який дає змогу оцінювати не лише точкові значення показників глікемії, але й враховувати варіабельність цього рівня.
На сучасному етапі розвитку діабетології основною метою лікування ЦД є досягнення максимально наближених до фізіологічних рівнів глюкози в крові без підвищення ризику розвитку гіпоглікемії та без шкоди для якості життя хворих.
Тому на сьогодні серед лікарів-практиків актуальними залишаються питання про те, до яких значень слід знижувати рівень HbA1c з метою профілактики ускладнень при ЦД 2 типу – менше 6,5%, менше 7,0% або менше 7,5%; наскільки інтенсивно слід знижувати вміст глюкози в крові, і чи всі цукрознижувальні препарати однаково ефективні і безпечні в цьому плані.
Слід зазначити, що діабетичні асоціації рекомендують різні цільові значення рівня HbA1c: Європейська группа з розробки політики ведення хворих на ЦД (European Diabetes Policy Group) – < 6,5%, Міжнародна діабетична федерація (International Diabetes Federation) – < 6,5%, Американська колегія ендокринологів (American College of Endocrinology)– < 6,5%, Американська асоціація з вивчення діабету (American Diabetes Association – ADA) – < 7,0% Так, за останніми рекомендаціям ADA, цільовий рівень HbA1c становить загалом менше 7%, але із застереженням, що для окремих пацієнтів слід добиватися зниження рівня HbA1c до близького до нормальних показників у здорових осіб (менше 6%), уникаючи значущих епізодів гіпоглікемії. Водночас останнє цільове значення рівня HbA1c, прийняте серед країн Євросоюзу Міжнародною діабетичною федерацією, становить менше 6,5%.
Чому ж саме ця цифра? Епідеміологічні дані вказують на наявність зв’язку між рівнем HbA1c і розвитком серцево-судинних захворювань (ССЗ) навіть в межах близького до нормального діапазону показників HbA1c. Це дає змогу припустити, що бажаним є досягнення нормальних значень або навіть близьких до нижньої межі норми, якщо це, звичайно, можливо за умов розумної витрати зусиль і засобів. Проте добре відомо, що такі рівні HbA1c практично ніколи не досягаються при клінічних дослідженнях цукрознижувальних препаратів. За даними дослідження UKPDS, ризик ураження артерій у хворих на ЦД суттєво знижується тільки при рівні HbA1c 5,5% (у порівнянні з нормальним рівнем менше 6,1%). Варто відмітити, що це найнижчий рівень HbA1c, який був досягнутий протягом певного часу у значної групи пацієнтів у цьому дослідженні. У дослідженні UKPDS застосування гіпоглікемізуючих засобів характеризувалося високою економічною ефективністю, тому рівень HbA1c 6,5% був рекомендований як цільовий.
Обговорюючи мету глікемічного контролю, необхідно згадати про препрандіальні і постпрандіальні показники глікемії, оскільки саме на ці значення в першу чергу орієнтується хворий на ЦД у повсякденному житті. Так, ADA рекомендує цільові показники глікемії перед їдою в діапазоні значень від 5,0 до 7,2 ммоль/л, тоді як Асоціація клінічних ендокринологів США (American Association of Clinical Endocrinologists – ААСЕ), а також європейські експерти вважають цільовим рівень препрандіальної глікемії не вище за 6,1 ммоль/л.
Цільове постпрандіальне значення глікемії, рекомендоване ADA, становить 10 ммоль/л. Проте необхідно відмітити, що не вказується визначеної часової точки, а йдеться про пікову концентрацію глікемії в постпрандіальному періоді, що найчастіше становить одну годину після їжі, тоді як ААСЕ і Європейська асоціація з вивчення цукрового діабету (European Association for the Study of Diabetes – EASD) вказують значення < 7,8 ммоль/л через 2 години після прийому їжі.
Важливо відмітити, що для досягнення цільового рівня HbA1c необхідно контролювати як пре-, так і постпрандіальну глікемію. Для досягнення поставленої мети рівень глюкози крові натще не повинен перевищувати 5,5 ммоль/л, а через 2 години після їжі – 7,5 ммоль/л. При цьому важливо, що при рівні HbA1c > 10% найбільший внесок в це значення робить саме глікемія натще, а при наближенні рівня HbA1c до 7-8% на перший план виходять значення постпрандіальної глікемії. Ця інформація може бути корисною в повсякденній медичній практиці при виборі або корекції терапії.
Останнім часом широко обговорюється питання клінічної значущості інтенсивного контролю глікемії і необхідності досягнення цільового рівня HbA1c 6,5% для кожного хворого на ЦД 2 типу. В основі цієї клінічної проблеми лежить патофізіологічне питання про роль гіперглікемії в розвитку і прогресуванні атеросклерозу. Результати 7-річного спостереження за частотою розвитку ІМ у хворих на ЦД 2 типу і без нього свідчать, що за відсутності ЦД 2 типу і ССЗ ризик розвитку ІМ впродовж подальших семи років низький, але за наявності ССЗ становить 20%. У пацієнтів з ЦД 2 типу за відсутності ССЗ ризик розвитку ІМ також становить 20%. Проте набагато гірший прогноз у пацієнтів з ЦД 2 типу, які перенесли ІМ: ризик розвитку повторного ІМ протягом 7 років у них становить 50%. На підставі цих даних ЦД 2 типу був визнаний еквівалентом ССЗ. Це означає, що протягом 10 років ризик розвитку тяжкого серцево-судинного ускладнення (ІМ, інсульту) у пацієнтів з ЦД 2 типу становить 20%. Отже, усі пацієнти з ЦД 2 типу потрапляють у групу вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень.
Актуальність теми безпечного та інтенсивного лікування ЦД пов’язана, насамперед, з тим, що при ЦД 2 типу подвоюється смертність від усіх причин; смертність від ССЗ в 2-4 рази перевищує аналогічний показник в осіб без ЦД, більше половини причин смерті становлять ССЗ, клінічні прояви ССЗ наявні вже на момент постановки діагнозу, прогноз перебігу ССЗ у пацієнтів з ЦД гірший, ніж у пацієнтів без ЦД.
Не викликає сумнівів, що суворий глікемічний контроль – необхідна умова зниження ризику розвитку ускладнень ЦД. Стратегії, які були розроблені в останні роки, дозволили значно поліпшити метаболічний контроль у хворих на ЦД. До ключових досліджень, присвячених цій проблемі, можна віднести UKPDS, DCCT, EDIC, STENO-2, ACCORD і ADVANCE, VADT.
Британське проспективне дослідження ЦД 2 типу (UKPDS) показало, що інтенсивний глікемічний контроль у хворих на ЦД 2 типу дає підставу розраховувати на зниження переважно мікросудинних ускладнень. Різниця рівнів HbA1c 0,9% між групами на стандартній та інтенсивній терапії забезпечила зниження частоти розвитку ретинопатії і нефропатії на 25%, а зниження ризику розвитку макросудинних ускладнень (ІМ) досягало пограничного значення достовірності. Для більшості ж хворих на ЦД 2 типу основне значення мало досягнення цільових показників глікемії саме для усунення ризику ураження артерій. Тільки при епідеміологічній оцінці результатів UKPDS стало очевидно, що незалежно від цукрознижувальної терапії відзначається стійкий взаємозв’язок між глікемічним контролем та розвитком як макро-, так і мікросудинних ускладнень. Через 2 роки після завершення дослідження зниження рівня HbA1c на 1% поєднувалося зі зменшенням ризику розвитку ІМ на 14%, атеросклерозу периферичних судин – на 43%, інсульту – на 12%, мікросудинних ускладнень – на 37%.
Відходячи від глюкозоцентричного підходу до лікування ЦД 2 типу, розглядаючи його як сукупність чинників ризику, метою багатофакторного керування слід вважати контроль глікемії (HbA1c < 7%); контроль артеріального тиску (АТ) < 130/80 мм рт. ст.; контроль ліпідів: ЛПНЩ (ліпопротеїдів низької щільності) < 100 мг/дл (70 мг/дл при дуже високому ризику), ЛПВЩ (ліпопротеїдів високої щільності) у чоловіків < 45 мг/дл, у жінок < 55 мг/дл, тригліцериди < 150 мг/дл; контроль протромботичного статусу; відмову від куріння.
Дослідженнями, що привернули велику увагу, є ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) і ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), метою яких було вивчення двох стратегій терапії – інтенсивної (цільовий рівень HbA1c < 6,5%) і стандартної (цільовий рівень HbA1c < 7,5%) для відповіді на питання, чи можливо знизити ризик розвитку ССЗ і смертність у пацієнтів з ЦД 2 типу шляхом інтенсивного контролю глікемії і досягнення рівня HbA1c менше 6,5%. На перший погляд дані досліджень свідчать про відсутність переваг зниження рівня HbA1c менше 6,5% щодо зменшення частоти розвитку макросудинних ускладнень. Крім того, дослідження ACCORD, яке проводилося в 75 клініках США і Канади, було достроково припинено у зв’язку з тим що інтенсивне лікування, спрямоване на досягнення рівня HbA1c < 6%, призвело до збільшення смертності на 20%. Результати дослідження ADVANCE не підтвердили таких тривожних даних, адже в ньому не було відмічено підвищення смертності при інтенсивній цукрознижувальній терапії.
ADVANCE було багатоцентровим рандомізованим контрольованим клінічним дослідженням, що включало понад 11 000 пацієнтів і мало період спостереження 5-6 років. Воно також було заплановано для оцінки ефективності стратегії, націленої на зниження рівня HbA1c < 6,5% з метою зменшення частоти основних судинних подій у пацієнтів з ЦД 2 типу. У січні 2008 р. завершилася цукрознижувальна частина дослідження: в групі інтенсивного контролю досягали цільового рівня HbA1c 6,5%, тоді як в групі стандартного контролю цільові значения глікемії не встановлювалися. У першому випадку лікарям надавалися такі можливості: призначення діабетону MR як єдиного препарату з групи похідних сульфонілсечовини (після відміни інших похідних сульфонілсечовини), підвищення його дози до максимальної, потім (за необхідності) – додавання будь-яких інших пероральних цукрознижувальних препаратів (ПЦЗП) (за винятком похідних сульфонілсечовини), інсуліну. В другому випадку лікування могло включати будь-які препарати, крім діабетону MR (з його заміною, якщо він призначався раніше). Інтенсивна стратегія лікування ЦД 2 типу не збільшувала смертність пацієнтів. Інтенсивний контроль рівня глюкози в крові забезпечував достовірне зниження частоти основного критерію оцінки ефективності (так званої первинної комбінованої точки), що включав основні макро- і/або мікросудинні ускладнення, на 10%, головним чином за рахунок зниження ризику нефропатії (на 21%) і протеїнурії (на 30%); відмічено тенденцію до зниження ризику серцево-судинної смертності (на 12%). У дослідженні ADVANCE щорічна частота макросудинних ускладнень була меншою (2,2%) у порівнянні із попередніми 3%, ймовірно, внаслідок ширшого застосування статинів, антигіпертензивних препаратів, а також антитромбоцитарних засобів. Це зайвий раз підтверджує необхідність багатофакторного підходу в профілактиці ускладнень ЦД, спрямованого на корекцію основних модифікуючих чинників ризику.
Хоча більшість пацієнтів в обох дослідженнях отримували цукрознижувальні препарати різних класів, у дослідженні ACCORD не було обмежень в їх використанні, в дослідженні ADVANCE всі пацієнти групи інтенсивного контролю глікемії отримували гліклазид з регульованим вивільненням лікарської речовини. Навпаки, тіазолідиндіони дуже часто застосовували в дослідженні ACCORD (у 90% випадків розіглітазон) і тільки у менше ніж 20% пацієнтів в дослідженні ADVANCE. У дослідженні ADVANCE чинники ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, крім гіперглікемії, контролювалися не цілком оптимально. Тільки 50% пацієнтів отримували аспірин і близько 50% – статини, тоді як в дослідженні ACCORD – 75 і 88% відповідно.
Дослідження VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) було проведене у пацієнтів з погано контрольованим ЦД, незважаючи на прийом ПЦЗП в максимальній дозі або застосування інсуліну. Пацієнтам призначали комбінацію двох цукрознижувальних препаратів; у групі інтенсивного контролю глікемії – в максимальних дозах, в групі стандартного контролю – в половинних від максимальних. При індексі маси тіла (ІМТ) > 27 кг/м2 призначали метформін і розіглітазон, при ІМТ < 27 кг/м2 – глімепірид і розіглітазон. Профілактичні втручання призначали згідно з чинними рекомендаціями ADA з метою контролю АТ, рівня ліпідів, корекції дієти і фізичних навантажень. Усі хворі за відсутності протипоказань отримували аспірин і статини.
Основним критерієм оцінки (первинною кінцевою точкою) дослідження був розвиток першого серцево-судинного ускладнення (ІМ, інсульт, смерть від серцево-судинної причини, розвиток або загострення серцевої недостатності, хірургічне втручання з приводу захворювань серця, судин головного мозку або периферичних судин, неоперабельна ІХС, ампутація кінцівки у зв’язку з її ішемією). Додатковими критеріями оцінки (вторинними кінцевими точками) слугували розвиток стенокардії або її погіршення, транзиторна ішемічна атака, розвиток переміжної кульгавості або критичної ішемії кінцівки, смерть від будь-якої причини, мікросудинні ускладнення ЦД (ретинопатія, нефропатія, нейропатія).
Через 3 місяці після початку дослідження було зареєстровано зниження рівня HbA1c із стабілізацією його через 6 місяців на рівні 8,4 і 6,9% в групах стандартної і інтенсивної терапії відповідно, тобто була досягнута запланована різниця 1,5%. Проте міжгрупових відмінностей за частотою первинної кінцевої точки не виявлено. Підвищення рівня альбумінурії дещо частіше відзначалося в групі стандартної терапії. Не виявлено відмінностей між групами за частотою проявів нейропатії. Проте небажані явища дещо частіше траплялися в групі інтенсивного контролю ЦД (24,1% проти 17,6% в групі стандартної терапії), особливо випадки гіпоглікемії (24,1% проти 17,6%; р < 0,001). Отже, за даними дослідження VADT у пацієнтів з погано контрольованим, тривалим ЦД 2 типу інтенсивний контроль глікемії протягом майже 6 років не призводить до додаткового ефекту щодо зниження частоти розвитку макро- і мікросудинних ускладнень захворювання. Тому вважають, що адекватний контроль АТ, дисліпідемії та інших чинників ризику є найбільш ефективним підходом в профілактиці серцево-судинної захворюваності і смертності у хворих на ЦД. Не виключено, що інтенсивний підхід до лікування ЦД 2 типу, розпочатий в ранні терміни захворювання, принесе більше користі на довгостроковій основі, особливо якщо вдасться уникнути епізодів тяжкої гіпоглікемії.
Як бачимо, результати основних міжнародних досліджень свідчать, що зниження частоти розвитку серцево-судинних ускладнень в групі інтенсивного контролю глікемії не відбувається. Це ще раз підтверджує, що не лише глікемія впливає на розвиток серцево-судинних ускладнень при ЦД 2 типу, а досягнення цільового рівня HbA1c не розглядається як єдине завдання. У той же час наведені дані – лише припущення того, що на межі м’якої гіперглікемії і жорсткої нормоглікемії не вдається отримати додаткових переваг за рахунок більш жорсткого рівня глюкози в крові. Необхідний багатофакторний контроль управління захворюванням, що містить контроль ліпідного профілю і АТ. Нижча частота розвитку серцево-судинних ускладнень в дослідженнях ACCORD, ADVANCE і VADT, як і результати дистанційного спостереження за учасниками дослідження Steno-2 із втручанням, спрямованим проти декількох чинників ризику, дали переконливе підтвердження концепції про комплексне лікування ЦД, що передбачає вплив на всі чинники ризику, а не тільки на гіперглікемію.
Результати проведених досліджень не суперечать сучасним рекомендаціям по спостереженню за хворими на ЦД 2 типу і не повинні інтерпретуватися в плані зменшення важливості контролю глікемії. Позитивний ефект активного впливу на рівень глюкози щодо зниження частоти розвитку мікросудинних і ниркових ускладнень добре вивчений у хворих на ЦД як 1, так і 2 типу. Дослідження ADVANCE зробило внесок до доказової бази: було продемонстровано достовірне зниження ризику розвитку або наростання альбумінурії на фоні зниження медіани рівня HbA1c до 6,3% у порівнянні з ризиком при стандартній терапії і цільовому рівні 7%. Відсутність достовірного зменшення частоти розвитку серцево-судинних ускладнень в дослідженнях ACCORD, ADVANCE і VADT не може бути підставою для відмови від досягнення цільового рівня HbA1c. Це може нівелювати ефект належного контролю за рівнем глюкози щодо зниження частоти розвитку тяжких інвалідизуючих мікросудинних ускладнень.
Крім того, результати аналізу в підгрупах у дослідженнях ACCORD, ADVANCE і VADT підтверджують гіпотезу про те, що у пацієнтів з коротшим анамнезом ЦД 2 типу без діагностованого атеросклерозу може бути досягнутий позитивний вплив на серцево-судинну систему на фоні активного контролю глікемії. Проте потенційні ризики інтенсивного контролю над захворюванням, можливо, можуть переважувати позитивні ефекти в іншої категорії пацієнтів, у яких ЦД існує давно, супроводжуючись тяжкими епізодами гіпоглікемії, з поширеним атеросклерозом і в ослаблених і/або пацієнтів літнього віку.
Отже, слід проявляти обережність для запобігання епізодам тяжкої гіпоглікемії у пацієнтів з тривалим перебігом захворювання і не намагатися агресивно знижувати HbA1c будь-якою ціною до нормального рівня, якщо його не вдається досягти відносно легко і безпечно.
Крім того, необхідно приділяти особливу увагу припиненню куріння, зміні способу життя, враховуючи дієтотерапію і підвищення фізичної активності, контролю АТ, застосуванню аспірину і статинів.
Хоча агресивний контроль глікемії в умовах контролю АТ і обміну ліпідів не дав явної переваги щодо зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у пацієнтів із ССЗ або пацієнтів групи високого ризику, існує й інша думка про те, що «суворий контроль» – не одне і те ж, що і «нормальний профіль глікемії». Без розуміння того, що є «норма», ми не може стверджувати, що суворий контроль не має переваг.
Усі наведені випробування зробили важливий внесок до розуміння проблем лікування хворих на ЦД 2 типу, але так і не дали чіткої відповіді на питання про цільовий рівень глікемічного контролю в профілактиці ССЗ.
Слід звернути увагу на хворих літнього віку із наявністю ССЗ, лабільним перебігом ЦД і труднощами досягнення мети лікування.
Що стосується практичного застосування отриманих результатів, можна сформулювати такі рекомендації:
– досягнення рівня HbA1c < 7% для всіх груп хворих;
– у пацієнтів з відносно низьким рівнем ризику розвитку гіпоглікемії мету можна визначити як HbA1c < 6%;
– у пацієнтів з середнім ступенем ризику розвитку гіпоглікемії мету можна визначити як HbA1c на рівні 7%;
– у пацієнтів з високим ризиком розвитку гіпоглікемії і її шкідливими наслідками – HbA1c в межах 7,5-8%.
Крім цього, хворих на ЦД 2 типу можна розділити на 3 групи:
1. Пацієнти з високими резервними можливостями β-клітин можуть отримувати тільки дієтотерапію або препарати, що не впливають на секрецію інсуліну (метформін). У цій групі метою терапії може бути рівень HbA1c < 6% у зв’язку з низьким ризиком розвитку тяжких побічних ефектів, зокрема гіпоглікемії.
2. Пацієнти із збереженими резервами β-клітин, які потребують комбінованої терапії з підключенням секретагогів (препарати сульфонілсечовини):
– первинна мета у таких пацієнтів – рівень HbA1c < 7%;
– пацієнти, що досягли цільових значень, повинні спостерігатися лікарем для запобігання епізодам гіпоглікемії і при їх наявності цільовий рівень HbA1c має бути < 7,5%;
– пацієнтам, у яких досягнення мети лікування супроводжується посиленням ризику розвитку епізодів тяжкої гіпоглікемії, рекомендується рівень HbA1c 7,5- 8%.
3. Пацієнти з низькими резервними можливостями β-клітин, які потребують інсулінотерапії для досягнення глікемічного контролю:
– у пацієнтів із ССЗ рівень HbA1c має бути < 7% у зв’язку з необхідністю зменшення ризику розвитку тяжкої гіпоглікемії;
– у пацієнтів старших 60 років і наявністю ІХС необхідно підтримувати рівень HbA1c в межах 7-7,5%;
– у пацієнтів, у яких досягнення мети лікування пов’язане із збільшенням ризику розвитку тяжкої гіпоглікемії, необхідно йти на компроміс і підтримувати HbA1c в межах 7,5-8%.
Хоча лікування хворих, включених у великі рандомізовані багатоцентрові дослідження, певною мірою відрізняється від щоденного стандартного підходу, а саме тактики лікування, успішно апробовані підходи при проведенні подібних досліджень слід широко впроваджувати в клінічну практику надання допомоги хворим на ЦД.
Цукровий діабет 2 типу: причини невдач в лікуванні і досягненні компенсації
На сьогодні не існує терапії, яка б сповільнила зниження функціонування β-клітин впродовж тривалого періоду часу у хворих на ЦД 2 типу. Таким чином, ЦД 2 типу можна розглядати як «мобільну рухому мішень», оскільки патофізіологічні зміни є динамічними за своєю природою і навряд чи здатні зреагувати адекватно на будь-яку терапію впродовж тривалого періоду часу.
До найпоширеніших помилок належить відсутність диференційованого підходу до призначення ПЦЗП. Так, призначають хворим на ЦД з надмірною масою тіла і ожирінням похідні сульфонілсечовини, а не бігуаніди (метформін), пряме показання до призначення яких — ЦД 2 типу з ожирінням. Ці препарати повинні застосовуватися в першу чергу у хворих з надмірною масою тіла з урахуванням протипоказань. Для досягнення ефекту в лікуванні слід призначати їх в адекватній дозі (бігуаніди в низьких дозах неефективні).
На сьогодні метформін розглядається, як один з основних препаратів вибору при лікуванні ЦД 2 типу. Аналіз рекомендацій останніх років формує думку, що метформін – це ніби «парадний під’їзд» ЦД 2 типу, через який рекомендується пройти практично кожному хворому при лікуванні цієї патології.
Добре відомо, що абсолютно безпечно застосовувати метформін можна насамперед у хворих без явних серцево-судинних і ниркових ускладнень ЦД 2 типу. При цьому, за даними багатьох досліджень, на практиці метформін застосовується значно ширше. Так, більш ніж у половини амбулаторних хворих, які отримують метформін, насправді наявне одне або навіть декілька протипоказань до його прийому. Серед госпіталізованих хворих, які одержують метформін, частка пацієнтів хоча б з одним протипоказанням до його застосування сягає майже 75%. Реально кожний десятий амбулаторний і кожний другий стаціонарний хворий, які приймають метформін, мають декілька протипоказань.
Ситуація пояснюється доволі просто. Справа в тому, що при призначенні метформіну без врахування протипоказань дійсно різко зростає ризик розвитку лактат-ацидозу; сам по собі молочнокислий ацидоз при прийомі метформіну розвивається вкрай нечасто (у 0,03 випадках/1000 пацієнто-років). Тому на практиці лікарю подібна ситуація трапляється в поодиноких випадках. Без сумніву, це створює відчуття «уявної» безпеки. «Уявної» в зв’язку з тим, що в руках лікаря немає точних критеріїв, які б дали змогу обчислити, в якого ж конкретно хворого з високим ризиком лактат-ацидозу він раптом розвинеться. Летальність, пов’язана з лактат-ацидозом, становить 0-0,039 на 1000 пацієнто-років. Тобто якщо лактат-ацидоз раптом «несподівано» розвивається, то ймовірність летального наслідку становить для такого «невдахи» 40-50%.
Тому слід докласти чимало зусиль, щоб звести небезпеку до мінімуму. По-перше, регулярно і послідовно оцінювати можливі протипоказання не лише перед призначенням метформіну, але й в процесі прийому препарату. Повторну оцінку протипоказань слід здійснювати принаймні щорічно, а також при приєднанні будь-яких супутніх захворювань, особливо при виникненні серцево-судинних ускладнень. По-друге, слід безумовно відміняти прийом метформіну за обставин, які трапляються доволі часто: загальна анестезія (метформін відміняється не пізніше ніж за 72 години), периопераційний період, гострі інфекційні захворювання і загострення хронічних, рентгеноконтрастні дослідження, гострий коронарний синдром. Крім того, при терапії метформіном необхідний регулярний лабораторний контроль гемоглобіну (один раз на півроку) і щорічний контроль рівня сечовини, креатиніну, печінкових ферментів. При дотриманні цих досить простих правил можна повною мірою розраховувати на потенційну безпечність метформіну.
У хворих, яким неправильно діагностовано тип ЦД і відповідно призначено неадекватну терапію, метаболічні процеси найчастіше знаходяться в стані декомпенсації або субкомпенсації. Гіперінсулінемія, глюкозотоксичність сприяють швидкому розвитку ускладнень діабету і виснаженню інсулярного апарату. Недооцінка функціонального стану печінки в лікуванні ЦД 2 типу також погіршує лікувальний ефект цього захворювання. Печінка відіграє важливу роль в підтриманні гомеостазу глюкози. Все це зумовлює необхідність використання гепатопротекторної терапії або призначення ентеросорбентів при декомпенсації вуглеводного обміну у хворих на ЦД 2 типу.
У деяких випадках порушення дієтотерапії хворими на ЦД 2 типу змушує лікаря до необґрунтованого призначення хворому інсулінотерапії при високих показниках С-пептиду. Недотримання хворими дієтичного режиму – одна з головних причин невдач при лікуванні цього захворювання. Якщо в більшості випадків удається досягти виключення з дієти легкозасвоюваних вуглеводів, то досягти відповідності кількості калорій масі тіла і характеру енергетичних витрат – доволі важка справа. Це часто призводить до підвищення доз ПЦЗП, збільшення маси тіла, що в свою чергу є причиною неефективності лікування цього захворювання. В цих випадках велику роль відіграє усвідомлення хворим значення дієтотерапії в лікуванні ЦД і запобігання ускладненням, а також поінформованості щодо свого захворювання. Багато хворих, особливо із сільської місцевості (де показники HbA1c значно вищі в порівнянні з мешканцями міст), не мають навіть елементарних знань щодо дієтичного режиму, ролі фізичних навантажень і взагалі особливостей життя з ЦД.
Оптимальні фізичні навантаження в комплексному лікуванні ЦД також підвищують ефективність метаболічного контролю. Відомо, що дозовані індивідуальні фізичні навантаження сприяють зниженню глікемії при початковій її концентрації нижче 14 ммоль/л. У той же час фізичне навантаження при рівні глікемії вище 14 ммоль/л призводить до ще більшого його підвищення. Тому фізичне навантаження має бути дозованим, адекватним і контрольованим.
Які ж основні причини того, що понад 75% хворих в Україні і надалі перебувають в стані декомпенсації ЦД?
З одного боку, пацієнти не завжди виконують рекомендації лікаря стосовно зміни способу життя, а також недостатньо регулярно здійснюють самоконтроль. З другого боку, самі лікарі не завжди активно дотримуються алгоритмів спостереження за хворими на ЦД 2 типу.
Сучасний комплексний підхід до лікування ЦД 2 типу передбачає: зміну способу життя (корекція харчування і збільшення фізичної активності), раннє і своєчасне призначення ПЦЗП та інсулінотерапії, навчання хворих (здійснення самоконтролю рівня глікемії), проведення ранньої профілактики та лікування подальших ускладнень.
На жаль, використання у вигляді монотерапії наявних на сьогодні ПЦЗП навіть у максимальній дозі не забезпечує підтримання нормального рівня HbA1с (<7%) впродовж тривалого часу. Це пов’язано з тим, що немає препарату, який би діяв одночасно на всі механізми, що лежать в основі розвитку ЦД 2 типу.
Аналіз всіх класів ПЦЗП показує, що біологічний ефект буде максимальним при титрації до максимальних доз. Однак використання максимальної дози може призвести до збільшення частоти побічних ефектів (гіпоглікемія або шлунково-кишкові розлади) без істотного впливу на гіперглікемію.
Для досягнення основної мети терапії захворювання необхідно змінити раніше встановлений стереотип лікування хворих на ЦД 2 типу і перейти до більш агресивної тактики лікування: раннього початку комбінованої терапії.
Частина хворих самостійно припиняє прийом ПЦЗП. Не дивно, що наслідки відміни цих препаратів серйозні. Шестирічне спостереження за перебігом ЦД у 13 309 хворих, які на тривалий час відмовлялися від прийому рекомендованих ліків, показало, що вони в 1,9 разів частіше госпіталізувалися за екстреними показаннями, а загальна смертність в цій групі в 2,9 рази перевищувала аналогічний показник серед контингенту з належною прихильністю до лікування. Найчастіше пацієнти припиняли приймати акарбозу (50%), рідше – метформін (27%) і похідні сульфанілсечовини (16%). Таким чином, при проведенні тривалої терапії слід враховувати, що її ефективність залежить не тільки від активності діючої речовини лікарських препаратів, але й від прихильності хворих до лікування.
Не все, звісно, залежить від лікаря. Негативні емоції, які нерідко супроводжують пацієнта на шляху від дверей поліклініки до крісла в лікарському кабінеті чи лабораторії, не сприяють регулярному відвіданню лікувального закладу, та й повноцінний контакт хворого з лікарем по телефону далеко не завжди можливий. Однак певні підходи до багаторічного спілкування з пацієнтом можуть бути ефективними. Класики медицини завжди звертали серйозну увагу насамперед на деонтологічні аспекти поведінки лікаря в лікувальному процесі. Лікар має володіти емпатією – здатністю співпереживання, в цьому – його найвище призначення. Але ж конкретні умови професійної діяльності часто деформують особистість. Наприклад, лікар ризикує стати зверхнім. Виникає, як наслідок цього, відчуження, що погіршує контакт. За спостереженнями психологів і психотерапевтів, хворі в образі «ідеального» лікаря насамперед відзначають ті властивості, які відображають емоційне ставлення лікаря до хворого, співпереживання (емпатію). Спеціалісти виділяють три основних типи взаємодії лікаря і пацієнта.
Перший тип контакту – керівництво, при якому лікар займає провідну, активну позицію, а хворий залишається порівняно малоактивним. Другий тип взаємодії – «доброзичливе» партнерство, для якого притаманне прагнення лікаря стимулювати від самого початку лікування активність і відповідальність у хворого за результат терапії. Третій тип взаємодії – керівництво-партнерство, при якому в процесі спілкування взаємодія між лікарем і пацієнтом змінюєтьтся в напрямку від керівництва до партнерства внаслідок того, що хворий стає активним учасником лікувального процесу. При сумарній оцінці оптимальності і продуктивності контактів високий її ступінь спостерігається при «доброзичливому» партнерстві і керівництві-партнерстві. Керівництво як тип контакту необхідне і ефективне при слабкій особистій мотивації, пасивній установці і невисокому інтелектуальному рівні хворих. Всі зазначені питання також сприяють підвищенню ефективності лікування хворих на ЦД.
У Рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology – ESC) та Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету зазначено: особи з високим ризиком розвитку ЦД 2 типу повинні змінити свій спосіб життя, що призведе до профілактики не лише ЦД, але й ССЗ. Виявлення і корекція факторів ризику серцево-судинних ускладнень залишається важливим завданням у лікуванні пацієнтів з ЦД із ССЗ.
На основі результатів проведених досліджень, представлених минулого року на щорічних конгресах Європейського товариства кардіологів, Європейського товариства з вивчення артеріальної гіпертензії (European Society of Hypertension – ESH), Американської колегії кардіологів (American College of Cardiology – ACC), були виділені так звані «традиційні» фактори, або маркери, високого ризику (високі рівні загального холестерину, ЛПНЩ, тригліцеридів і низький рівень ЛПВЩ) і «нетрадиційні» маркери високого ризику (гіперінсулінемія, прозапальні цитокіни, високі концентрації малих щільних частинок ЛПНЩ) розвитку серцево-судинних ускладнень. Було встановлено, що «нетрадиційні» маркери високого ризику розглядаються як постійна складова метаболічних порушень у хворих з надмірною масою тіла за абдомінальним типом.
ЦД, ожиріння і артеріальна гіпертензія (АГ) – інтернаціональна проблема сучасної медицини, зумовлена множинними асоційованими факторами ризику серцево-судинних ускладнень. На сьогодні в світі спостерігається справжня епідемія – 30% населення земної кулі страждає на ожиріння (не враховуючи осіб, які мають просто надмірну масу тіла). Ожиріння – це не лише надмірний об’єм жирової тканини, якому притаманна тенденція до прогресування за відсутності специфічної терапії, але й складний комплекс метаболічних порушень, які призводять до розвитку АГ і ЦД. Серед осіб з надмірною масою тіла АГ трапляється в 5-6 разів частіше, ніж в людей з нормальною вагою. Це можна пояснити тим, що метаболічні зміни, які відзначаються при ожирінні, є провідними ланками в патогенетичних механізмах підвищення АТ.
Патогенетичний зв’язок абдомінального ожиріння із ССЗ прослідковується досить чітко: ступінь вираженості коронарного атеросклерозу, частота ІМ та інсультів у хворих з надмірною масою тіла реєструються значно частіше, ніж в осіб з нормальною вагою.
Збільшення маси тіла за рахунок високої пропорції вісцеральної жирової тканини значною мірою пов’язане з розвитком ЦД, АГ і низки інших метаболічних факторів ризику ССЗ. Залежність між ожирінням і АГ була документально підтверджена у Фрамінгемському дослідженні (Framingham Heart Study), яке показало, що при збільшенні ІМТ значно зростає поширеність АГ в різних вікових групах населення незалежно від статі. Відзначено, що одним з важливих факторів розвитку АГ є нещодавнє збільшення маси тіла; за даними Фрамінгемського дослідження, у 70% випадків вперше виявлена АГ асоціювалася з нещодавнім збільшенням маси тіла або ожирінням.
Незалежно від статі, збільшення маси тіла супроводжується підвищенням АТ, поєднаного з активацією симпатичного тонусу, спричиненого інсулінорезистентністю, порушенням рівня ліпідів плазми в бік атерогенної дисліпідемії. Такі зміни мають тенденцію до прогресування при дефіциті естрогенів, гормонів щитоподібної залози. Отже, ожиріння – один із чинників метаболічних порушень, які призводять до розвитку ЦД, АГ та ІХС.
Враховуючи вищевикладене, корекція інсулінорезистентності як провідного чинника в симпатикотонії, є важливим компонентом у загальній схемі лікування ЦД, АГ, що поєднуються з ожирінням. Однак на сьогодні жодний таблетований цукрознижувальний препарат не показаний для використання з метою профілактики цього захворювання.
Тільки комплексне лікування ЦД 2 типу з використанням адекватної медикаментозної цукрознижувальної терапії, дієтотерапії, помірних фізичних навантажень, корекції ліпідного обміну, печінкових функцій, методів контролю і самоконтролю сприяє поліпшенню метаболічних процесів при ЦД 2 типу, збільшенню тривалості життя хворого, збереженню його працездатності, профілактиці ускладнень ЦД.
Лікування ЦД – процес тривалий і складний, насамперед через гетерогенність захворювання, яке потребує всебічної оцінки не лише ендокринолога, імунолога, але й інших спеціалістів (невролог, окуліст, кардіолог, терапевт, гастроентеролог). Слід враховувати, що успіх лікування хворого з діагнозом «ЦД будь-якого типу» лише частково (від 0,01% до 30%) залежить від спеціаліста і методології. Якщо ж пацієнт не виконує призначень, досягти компенсації ЦД неможливо навіть з використанням найновіших препаратів і підходів до лікування.
Список літератури знаходиться в редакції
/thumbs/widget_RFT2011_04_21_9abfaad1ce858eba7abdcd53604c9a3b.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_03_92e5f95fa6cbb282cb6ae68f861ff60a.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_02_96a985ad3475b615b4176c7c2a6eba65.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_01_07e9f2a1b57e3f5c817688d0a66ff8a0.jpg)
