Article types:
Review
Деякі особливості клінічних проявів та лікування інфекції Helicobacter pylori
pages: 44-47
.jpg)
Рух науки є безкінечним, і, за словами видатного фізика Макса Планка, лауреата Нобелівської премії 1918 р., «…найважливішим є те, що завдання повного використання нової ідеї породжує нові питання і тим самим веде до нових досліджень та нових успіхів». Повною мірою вказане висловлювання можна віднести і до проблеми вивчення гелікобактерної інфекції.
Її відкриття змінило погляди на етіологію та патогенез багатьох хвороб. Майже століття велася дискусія відносно можливої бактерійної природи пептичної виразки. Багато вчених присвятили свої дослідження можливому інфекційному чиннику патології шлунка. Наведемо лише деякі з них. У 1852 р. F. Bidder, C. Schmidt вперше виявили бактерійну уреазу в шлунку тварин. У 1874 р. G. Bottcher i M. Lettulle вперше показали наявність колоній бактерій в дні виразки шлунка собаки. В 1906 р. з’явилося дослідження W. Krienitz, в якому описані спірохети на виразкованій поверхні карциноми шлунка людини. У 1951 р. опубліковано монографію J. Allende про успішне лікування виразки шлунка пеніциліном. В 1955 р. H. Kornberg, R. Davis висунули припущення про бактерійну природу виразки шлунка в людини. В 1975 р. H.W. Steer et al. [77] охарактеризували спіралеподібні бактерії на епітелії шлунка, відкрили їх муколітичні властивості та припустили зв’язок цих мікроорганізмів з виразкоутворенням. Чиста культура бактерій Helicobacter pylori (НР) була виділена в 1982 р. B. Marshall та R. Warren, які у 2005 р. отримали Нобелівську премію в галузі медицини за цикл робіт, присвячених цій інфекції. У подальших дослідженнях показано, що НР має здатність посилювати фактори агресії та суттєво знижувати фактори захисту слизової оболонки шлунка, при цьому порушується цілісність епітелію з утворенням мікродефектів, ушкоджується ендотелій дрібних судин, а це погіршує мікроциркуляцію і трофіку тканин.
Інфікованість НР становить приблизно 60% серед населення Азії, Африки та Латинської Америки. В країнах Західної Європи, США та Японії поширеність НР сягає 35-50%. Але цікавим є такий факт. Більша частина інфікованих залишаються здоровими носіями НР з гістологічно незміненою слизовою оболонкою шлунка. Частота НР-незалежної виразки, за даними різних авторів, становить від 8% до 50%. Інфекційна природа пептичної виразки сумнівів не викликає, але постає питання: які ж фактори в одному випадку «допомагають» НР спричинити виразкування, а в іншому ні? Однозначна відповідь на сьогоднішній день відсутня. «Helicobacter pylori – friend or foe?» (Helicobacter pylori – друг чи ворог?) – так називається робота румунських дослідників, опублікована в 2010 році [17]. В ній автори розглядають різні думки про НР-інфекцію. На жаль, повністю робота недоступна для ознайомлення.
Інфекцію НР на сьогоднішній день розглядають не тільки як причину ураження шлунково-кишкового тракту. Її називають можливим етіологічним чинником розвитку синдрому Шегрена, геморагічного васкуліту Шенлейна – Геноха (Schonlein – Henoch), автоімунної тромбоцитопенії, мембранозної нефропатії, гострої імунної полінейропатії, ХОЗЛ, бронхіальної астми, бронхоектазій, раку легень, ішемічної хвороби серця, інсультів, первинного синдрому Рейно, первинного головного болю, автоімунного тироїдиту, хвороби Паркінсона, ідіопатичної кропив’янки, локального облисіння, свербіння шкіри, хвороби Бехчета, залізодефіцитної анемії, цирозу печінки, затримки росту, гепатоцелюлярної карциноми та холангіокарциноми, хвороб кишок [1, 11, 14, 16, 27, 28, 37, 39, 42, 46, 51, 62, 67, 72, 88]. Серед осіб, які перенесли черезшкірне коронарне втручання, дослідники у 37% осіб виявили HP [40, 80]. Ці пацієнти були старшими за віком, мали більший рівень креатиніну та частіше вживали інгібітори протонової помпи [40, 80]. Деякі штами НР зв’язують фактор фон Віллебранда (von Willebrand) та взаємодіють із глікопротеїном Ib для індукції агрегації тромбоцитів [24]. Дослідження EUROGAST показало наявність кореляції між поширеністю НР та раку шлунка в різних країнах світу [82]. У 2006 р. опубліковано роботу, в якій вказується, що НР виявлено в зовсім нетиповому місці – на ерозованій поверхні шийки матки (http://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=469).
Серед осіб з цукровим діабетом і позитивним тестом на НР відзначали вищий рівень глюкози крові натще, більшу кількість виражених ендоскопічних ознак шлунково-кишкової патології [2]. Переважання НР-позитивних осіб серед хворих з діабетом було статистично достовірним. Коронарна хвороба серед пацієнтів з діабетом виявлялася частіше у НР-позитивних осіб [2]. Виявлено достовірну кореляцію між НР-позитивним тестом і діабетичними ретинопатією, нейропатією та нефропатією [2]. Асоціація між наявною НР-інфекцією та периферичними судинними хворобами, цереброваскулярною патологією була недостовірною. Дослідження R. Gen et al. [31] показало сприятливий вплив ерадикації НР на інсулінорезистентність, атерогенний профіль ліпідів та низькоступеневе запалення.
Як видно з наведених даних літератури (а це далеко не весь перелік), гелікобактерна інфекція може бути причиною багатьох порушень в організмі людини чи впливати на них.
Показаннями для ерадикації H. pylori є [54]: • дуоденальні виразки та виразки шлунка; атрофічний гастрит; МАLТ-лімфома шлунка; функціональна диспепсія; невизначена диспепсія (в районах з поширенням НР в популяції > 10%); • резекція з приводу раку шлунка; невизначена залізодефіцитна анемія; ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура; тривале використання нестероїдних протизапальних препаратів; шлункова кровотеча на фоні тривалого прийому аспірину; бажання хворого (після обговорення ризику та користі ерадикації). |
Так само неоднозначними є дані літератури щодо схеми лікування гелікобактерної інфекції. За даними J.P. Gisbert [32, 33], незважаючи на досить ефективні схеми ерадикації НР, близько 20% пацієнтів залишаються інфікованим після першої лінії терапії.
Антигелікобактерна терапія, розпочата упродовж 6 місяців після встановлення діагнозу гастроінтестинальної виразки, асоційована зі зниженням ризику госпіталізацій від великих виразкових подій [44].
Рання ерадикація НР асоційована зі зниженням ризику раку шлунка в пацієнтів з пептичною виразкою [93]. Однак S. Take et al. [79] вказують на існування ризику розвитку раку шлунка чи кишок після ерадикації НР та згасання запалення. Виявлено позитивний вплив довготермінової антигелікобактерної терапії НР щодо атрофії шлунка, але не щодо кишкової метаплазії. Всі пацієнти з атрофією слизової тіла шлунка мають бути протестовані на НР, і НР-позитивним хворим слід проводити лікування інфекції [71, 91].
Ерадикація НР має невеликий, але достовірний ефект при лікуванні НР-позитивної невиразкової диспепсії [57]. Протигелікобактерна терапія є більш ефективною, ніж антисекреторна, у запобіганні повторним кровотечам з пептичної виразки [35]. Аналіз впливу препаратів для лікування НР-інфекції на кровотворення показав, що через 2 тижні після ерадикації НР достовірно збільшується кількість тромбоцитів, а кількість лейкоцитів та нейтрофілів достовірно зменшується [5]. Через три місяці достовірно зростає кількість еритроцитів, але зменшується кількість лімфоцитів [5].
Квадротерапію слід вважати першою лінією терапії з огляду на високу ймовірність наявності кларитроміцин-резистентних НР, бо вона дає більшу ерадикацію з хорошою безпекою та переносимістю [53]. Додавання вісмуту і пролонгована терапія НР може перебороти резистентність бактерії до кларитроміцину та зменшити бактеріальне навантаження. Двотижнева потрійна терапія, вісмутовмісна квадротерапія збільшують ерадикацію до 93% і можуть рекомендуватися як перша лінія ерадикації [78]. За даними Е. Rimbara et al. [69], у більшості країн світу квадротерпія, що включає інгібітори протонової помпи та три антимікробні засоби (кларитроміцин, метронідазол/тінідазол, амоксицилін) чи інгібітори протонової помпи + вісмут + тетрациклін + метронідазол, дає добрі результати. Від стандартної потрійної терапії (інгібітор протонової помпи + амоксицилін + кларитроміцин) автори вказаного дослідження рекомендують утримуватися [69]. В той же час потрійна антигелікобактерна терапія добре переноситься та розглядається бразильськими вченими як перша лінія ерадикації НР [26].
У дослідженні І. Nadir et al. [59] вивчалися дві схеми лікування. Перша включала 30 мг лансопразолу, 1 г амоксициліну та 500 мг кларитроміцину (препарати приймали двічі на добу) протягом 14 днів. У другій схемі використовували 30 мг лансопразолу та 1 г амоксициліну 2 рази на добу впродовж 7 днів, далі 500 мг метронідазолу 2 рази на добу, тетрациклін 500 мг 4 рази на добу і лансопразол 30 мг 2 рази на добу. Ерадикація НР в другій групі була достовірно вищою, а частота побічних ефектів достовірно нижчою [59].
У ще одній роботі [96] досліджували дві групи пацієнтів: перша приймала 7-денну терапію рабепразолом 10 мг 2 рази на добу, моксифлоксацином 400 мг 1 раз на добу та амоксициліном 1000 мг 2 рази на добу, друга – рабепразол 10 мг 2 рази на добу, сульфат вісмуту 150 мг 3 рази на добу, кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу, метронідазол 400 мг 2 рази на добу. У першій групі ерадикація НР була вищою, а побічні ефекти менш вираженими. Автори пропонують вказану терапію використовувати як другу лінію для лікування НР-інфекції [96].
Основана на моксифлоксацині потрійна терапія є високоефективною як друга лінія лікування НР [8]. Проте A. Та et al. [81] вважають, що лікування комбінацією моксифлоксацину, тетрацикліну та лансопразолу викликає більше побічних ефектів і не дає повноцінної ерадикації НP.
Однотижнева потрійна терапія першої лінії з левофлоксацином, амоксициліном та езомепразолом 20 чи 40 мг 2 рази на добу чи рабепразолом 10 мг 2 рази на добу приводить до ерадикації НР у 75,4-87,1% осіб [64]. У дослідженні W.J. Bochenek et al. [9] одна група пацієнтів приймала пантопразол 40 мг, кларитроміцин 500 мг та метронідазол 500 мг; або пантопразол, клариритроміцин і амоксицилін 1000 мг; чи пантопразол і кларитроміцин; друга – ті ж схеми, але без пантопразолу. Лікування тривало 7 днів. Схема, в якій використовували пантопразол, кларитроміцин та метронідазол, показала найвищу ерадикацію [9].
Послідовна терапія для ерадикації НР є головною інновацією у лікуванні НР-інфекції. Вона передбачає 10-денне послідовне комбіноване використання спочатку подвійної, а потім потрійної терапії: в перші 5 днів – інгібітор протонової помпи + амоксицилін (1 г 2 рази на добу), в наступні 5 днів інгібітор протонової помпи + кларитроміцин (500 мг) + тінідазол (500 мг 2 рази на добу) [38, 97].
У роботі J.P. Gisbert [32] наведено дуже детальний аналіз різних схем лікування НР-інфекції. Хочемо навести деякі моменти з цієї роботи. Великі клінічні дослідження та мета-аналізи показують частіше використання терапії першої лінії, яка передбачає прийом інгібіторів протонової помпи та двох антибіотиків [34]. У той же час протягом останніх років з’являються повідомлення про зниження ефективності інгібіторів протонової помпи в ерадикації НР-інфекції [6, 7, 65, 87].
Резистентність до кларитроміцину, яка зростає в багатьох географічних зонах, ідентифікується як важливий фактор неефективності антигелікобактерної терапії [23].
Деякі автори пропонують терапію пробіотиками як корисний додаток до традиційної антигелікобактерної терапії [19]. З другого боку, є дослідження, які показують, що вона не має позитивних ефектів на лікування та не збільшує відсоток ерадикації [50].
У разі неефективності терапії інгібіторами протонової помпи, амоксициліном та кларитроміцином можливе застосування іншої комбінації, що включає інгібітори протонової помпи, амоксицилін (не викликає резистентності) та метронідазол (не є антибіотиком першої лінії) [58, 75, 83].
Використання ранітидину й вісмуту субцитрату, замість інгібіторів протонової помпи, разом з амоксициліном та нітроімідазолом показувало добрі результати після 14-денної терапії [66]. У цьому ж дослідженні застосування кларитроміцину показало гірший ступінь ерадикації.
Використання квадротерапії (інгібітор протонової помпи, вісмут, тетрациклін і метронідазол) є оптимальним лікуванням другої лінії у разі неефективності потрійної терапії [54]. Результати використання цього підходу підсумовано в деяких роботах [60, 84, 92].
Левофлоксацин – антибіотик групи фторхінолонів (флуорохінолонів) з добрим спектром активності проти грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів [20]. Деякі дослідження показали, що він є ефективною альтернативою стандартним антибіотикам не тільки першої, але й другої лінії [73, 74, 86]. Розвиток первинної резистентності до цього препарату є ще нечастим [15, 52]. Комбінація інгібіторів протонової помпи з амоксициліном та левофлоксацином розглядається як терапія першої лінії з добрим ефектом ерадикації НР-інфекції [55, 70].
Враховуючи, що резистентність до метронідазолу є поширеною [22, 89], його доцільно використовувати у вісмут-основаній квадротерапії [36]. В деяких дослідженнях наводиться інформація про високу чутливість HP до туберкулостатичних ліків, зокрема дериватів рифампіцину [3].
Фуразолідон продемонстрував високу антимікробну активність проти НР-інфекції [95]; в багатьох дослідженнях ерадикація інфекції при використанні першої лінії терапії, основаної на фуразолідоні, сягає 80% [94]. Первинна резистентність до фуразолідону фактично відсутня [56].
Існують також дані експерементальних досліджень на мишах про сприятливу дію вакцини проти НР-інфекції [21].
Хочемо звернути увагу на побічні дії, що можуть виникати під час прийому складових антигелікобактерних схем лікування (табл. 1, 2).
Препарати |
Побічні ефекти |
| Омепразол (Гасек, Лорсек, Лосек, Лосепразол, Омез, Хеліцид, Церол) |
Діарея або закрепи, біль у животі, сухість у роті, порушення смаку, стоматит, транзиторне підвищення рівня білірубіну та активності печінкових ферментів, зміна апетиту, шлунково-кишковий кандидоз (езомепразол); головний біль, запаморочення, сонливість, парестезії, депресія і галюцинації, фотофобія (пантопразол); артралгії; порушення зору; брохоспазм (рабепразол); панцитопенія. |
| Пантопразол (Контролок, Пантаз, Пантокар, Пульцет) |
|
| Лансопразол (Ланцерол, Ланзап, Лансопрол) |
|
| Рабепразол (Барол, Геердін, Парієт, Рабелок) |
|
| Езомепразол (Нексіум) |
Антибіотики |
Побічні ефекти |
|
Амоксицилін (Амоксил, Оспамокс, Хіконцил) |
Діарея, свербіж у ділянці ануса; псевдомембранозний та геморагічний коліти; інтерстиційний нефрит; агранулоцитоз, гемолітична анемія, тромбоцитопенія |
|
Кларитроміцин (Кламед, Кларицин, Кларицит, Кларбакт, Кларимакс, Клацид, Фромілід) |
Нудота, блювання, діарея, біль у животі, псевдомембранозний коліт; стоматит, глосит, головний біль, зміна смаку, відчуття страху, безсоння, нічні кошмари; підвищена активність ферментів печінки, холестатична жовтяниця |
|
Левофлоксацин (Офтаквікс) |
Печіння у очах, погіршання зору та поява ниток слизу; затвердіння повік, папілярна реакція кон’юнктиви, набряк повік, дискомфорт в очах, біль в очах, кон’юнктивальна ін’єкція, кон’юнктивальні фолікули, сухість ока, еритема повік, подразнення, контактний дерматит, фотофобія та алергічні реакції; головний біль і риніт; контактна екзема; делірій [49]; істотне посилення дії варфарину [85] |
|
Моксифлоксацин (Авелокс) |
Гемодинамічні порушення, периферичні набряки, біль у животі, диспепсичні прояви різного ступеня, стоматит, підвищення рівня γ-глутамілтранспептидази, амілази, гіперглікемія, гіперліпідемія, гіперурикемія, підвищення рівня лактатдегідрогенази, зміна кольору язика, дисфагія, холестатична жовтяниця, запаморочення, головний біль, тремор, парестезії, підвищення м’язового тонусу, порушення координації, амнезія, емоційна лабільність, розлади мови, порушення мислення, зниження тактильного відчуття, судоми, біль у грудній клітці, біль у спині, біль у ногах; лейкопенія, зниження чи підвищення рівня протромбіну, еозинофілія, тромбоцитопенія, зниження рівня тромбопластину, анемія; задишка, бронхоспазм; алергічні реакції, висипання, набряк обличчя, свербіння, пітливість; вагінальний кандидоз, вагініт |
|
Тетрациклін, доксициклін (Вібраміцин Д, Доксибене, Медоміцин) |
Гемолітична анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія, еозинофілія; алергічні реакції, гіпотензія, ангіоневротичний набряк, загострення системного червоного вовчака, задишка, сироваткова хвороба, периферичні набряки, кропив’янка; анорексія; головний біль, шум у вухах; припливи; біль у животі, порушення травлення, кандидоз аногенітальної ділянки, езофагіт і виразки; порушення функції печінки; реакції фоточутливості шкіри, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз; артралгії, міалгії; підвищення рівня залишкового азоту |
|
Метронідазол |
Біль в епігастрії, нудота, блювання, діарея; запалення слизової рота, смакові розлади, анорексія; висипання, свербіж, кропив’янка; ангіоневротичний набряк, периферична сенсорна нейропатія; головний біль, судоми, запаморочення, атаксія; сплутаність свідомості, галюцинації; диплопія, міопія; агранулоцитоз, нейтропенія та тромбоцитопенія, холестатичний гепатит; під час лікування сеча може набувати червоно-коричневого забарвлення |
|
Тінідазол |
Припливи; гарячка, атаксія, депресія, судоми, запаморочення, головний біль, гіперестезія, парестезії, периферична нейропатія, сенсорні порушення, порушення сну, сплутаність свідомості, біль у животі, анорексія, діарея, глосит, металічний присмак у роті, стоматит, нудота, блювання, псевдомембранозний коліт; лейкопенія; шкірні висипання, свербіння, кропив’янка, ангіоневротичний набряк; темне забарвлення сечі, рідко: дизурія, нетримання сечі, цистит |
|
Орнідазол |
Сонливість, головний біль, шлунково-кишкові розлади, гепатотоксична дія, порушення з боку ЦНС; шкірні реакції, реакції гіперчутливості, лейкопенія, нейтропенія, потемніння кольору сечі, при внутрішньовенному введенні – болючість і тромбози в місці введення |
|
Фуразолідон |
Нудота, блювання, зниження апетиту |
|
Вісмуту субцитрат (Віс-Нол, Гастро-Норм, Де-Нол) |
Нудота, головний біль, діарея, погіршення самопочуття, висипання на шкірі, свербіння шкіри; у великих дозах – зворотна енцефалопатія внаслідок накопичення вісмуту в ЦНС |
У літературі ми знайшли інформацію про зниження ефекту клопідогрелю при одночасному прийомі з омепразолом [61], виникнення персистуючого кашлю при застосуванні омепразолу [43] та гіперпігментації шкіри [68]. Нейропсихічні розлади при використанні рабепразолу описані в роботі C.A. Alfonzo et al. [4]. Езомепразол здатен викликати фоточутливість [76]. Крім того, при вживанні інгібіторів протонової помпи може виникати гіпомагнеземія [41], міопатії та міалгії [18], постійне пригнічення кислотності та абсорбції вітамінів та інших речовин може мати негативний вплив на організм людини [47]. Треба відзначити, що проведений М. Bodmer et al. [10] аналіз даних із літератури не підтримує версію про збільшення ризику переломів унаслідок прийому інгібіторів протоновї помпи. Слід зауважити, що для пантопразолу, рабепразолу, езомепразолу та лансопразолу характерні ураження шкіри різного ступеня, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса – Джонсона (ексудативна злоякісна еритема).
Ми звернули увагу на опубліковані результати дослідження G.B. Jensen et al. [48], де вказано, що у хворих з коронарною хворобою спостерігається збільшення кардіоваскулярної та всіх видів смертності після прийому короткого курсу (2 тижні) кларитроміцину (трайл CLARICOR). Крім того, кларитроміцин здатний викликати рабдоміоліз [12].
Важливо, що для амоксициліну та кларитроміцину характерні важкі ураження шкіри, включно з синдромом Стівенса – Джонсона, та різного ступеня алергічні реакції.
Спільними побічними ефектами левофлоксацину та моксифлоксацину (у останього вони значно переважають) є подовження інтервалу QT [25], важка гіпоглікемія у старших хворих на цукровий діабет та молодих здорових осіб [90, 28], артралгії та міалгії [63]; для офлоксацину/левофлоксацину описаний випадок рабдоміолізу [45]. У той же час є дослідження, що показують відсутність у моксифлоксацину негативного впливу на гомеостаз глюкози [30].
Свідомо описуємо побічні дії відомих та достатньо широко використовуваних препаратів. Наші пацієнти в переважній більшості не мають виключно однієї патології. Наявність супутніх хвороб вимагає призначення препаратів, які можуть посилювати чи послаблювати дію антигелікобактерних препаратів і, навпаки, останні теж можуть мати певний вплив на супутню патологію. Хочемо звернути увагу всіх лікарів на те, що призначення терапії потребує дуже детального обстеження кожного конкретного пацієнта, аналізу анамнестичних даних.
Список літератури знаходиться в редакції
/thumbs/widget_RFT2011_04_21_9abfaad1ce858eba7abdcd53604c9a3b.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_03_92e5f95fa6cbb282cb6ae68f861ff60a.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_02_96a985ad3475b615b4176c7c2a6eba65.jpg)
/thumbs/widget_RFT2011_01_07e9f2a1b57e3f5c817688d0a66ff8a0.jpg)
