К разработке рациональных основ энерготропной терапии

Актуальность рационализации применения метаболических препаратов
Одна из главных черт современного здравоохранения – интенсивное расширение ассортимента лекарственных препаратов и биологически активных добавок. Нет нужды скрывать, что их применение в самых различных областях практической медицины происходит зачастую хаотично. Ни один практикующий врач не может в полной мере контролировать информацию о бурном развитии фармацевтической отрасли, оценивать сравнительные характеристики появляющихся лекарственных средств и соответственно наиболее эффективно использовать потенциальные возможности медикаментозной коррекции.
Исходя из вышеизложенного понятно, что современная медицина, как никогда ранее, нуждается в рационализации подходов к выбору схем лекарственного лечения, наподобие ставшей уже классической рационализации антибиотикотерапии.
Большая группа лекарственных препаратов, которые принято называть метаболическими, пользуется чрезвычайной популярностью у широкого круга врачей. Можно без преувеличения сказать, что лекарства и нелекарственные средства, в разных количествах и соотношениях содержащие аминокислоты и пептиды, витамины и витаминоподобные вещества, коферменты и микроэлементы, применяются во всех областях медицины и по любому поводу. Такая популярность, очевидно, может объясняться как их эффективностью при лечении разнообразных патологических состояний, так и относительной безопасностью. Это сочетание факторов приводит к тому, что врачу легче назначить тот или иной препарат «на всякий случай», чем разбираться в целесообразности такого назначения. Как следствие, из-за бездумного применения, отсутствия методологической базы страдает эффективность лечения, что, в свою очередь, часто порождает сомнения в его принципиальной результативности. Все это диктует необходимость создания рациональной концепции применения лекарственных средств, относимых к метаболическим.
Одна из важных групп таких препаратов представлена средствами, которые мы предлагаем называть энерготропными, то есть усиливающими интенсивность обмена энергии на клеточном уровне. Коэнзим Q₁₀, карнитин, витамины группы В и многие другие вещества данного класса широко используются в современной медицине. Однако, также как и в случае с другими метаболическими препаратами, рациональные основы их применения плохо разработаны, часто недостаточно используются эффективные подходы или переоцениваются неэффективные, лекарства применяются хаотично, без достаточных знаний об их возможностях и особенностях, без планирования стратегии лечения с позиций целесообразности.
Все это происходит на фоне все более активно развивающегося учения о полисистемных нарушениях клеточного энергообмена (митохондриальная патология) [7, 9, 12, 15, 16]. Ключевая область этого раздела медицины – наследственные синдромы, в основе которых лежат мутации генов, ответственных за митохондриальные белки (синдромы Кернса–Сейра, MELAS, MERRF, Пирсона, Барта и др.). Однако класс состояний, характеризующихся митохондриальной недостаточностью, отнюдь не ограничивается этими «первичными» митохондриальными заболеваниями. Огромное количество болезней включает в себя нарушения клеточного энергообмена в качестве «вторичных» звеньев патогенеза: синдром хронической усталости, мигрени, кардиомиопатии, гликогенозы, заболевания соединительной ткани, диабет, рахит, тубулопатии, панцитопения, гипопаратиреоз, печеночная недостаточность и др. Особое значение для практической медицины имеет изучение указанных нарушений в связи с разработкой в этой области эффективных методов терапевтической коррекции.
Все вышесказанное и определило нашу задачу – обсудить в настоящей статье ряд положений, актуальных с точки зрения разработки концепции рационального применения энерготропных препаратов. Понятно, что такая разработка сама по себе должна строиться по возможности упорядоченно. Иными словами, изначально мы должны представить себе, какие именно разделы должны быть включены в эту концепцию, а затем сделать попытку сформировать рациональные принципы решения вопросов в рамках указанных разделов.
Первым шагом представляется формирование самого понятия «энерготропный препарат». Нужна ясность в понимании, что это такое, какие средства соответствуют этому понятию, в отношении каких препаратов будут работать те принципы, разработке которых посвящена данная публикация.
Вторым необходимым шагом является создание ясного представления о том, какие категории больных и в каких случаях нуждаются в лекарственной помощи. Четко очерченная и научно обоснованная область показаний нужна для энерготропных препаратов не менее, чем для любых других.
Наконец, третьим основным разделом должно быть обсуждение возможных технологий применения энерготропных препаратов и работа по формированию принципов коррекции нарушений энергообмена.
Мы отнюдь не претендуем на то, что представляем законченную разработку. Все нижеследующее отражает лишь некоторые выводы, к которым автор пришел на основании изучения современных научных публикаций и опыта работы в рамках исследований, проводимых в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии, Российском государственном медицинском университете и ряде других медицинских учреждений, сотрудникам которых, своим многолетним коллегам, автор выражает глубокую благодарность. В завершающем разделе статьи представлены некоторые примеры решения задач энерготропной коррекции коллективами указанных учреждений.

Какие препараты являются энерготропными?
Метаболическими принято называть средства, влияющие на самые различные обменные процессы организма. Те метаболически активные средства, мишенью которых являются процессы энергетического обмена, и имеют, по всей видимости, право называться энерготропными. При этом необходимо отметить, что вряд ли следует относить к указанной группе средства, имеющие своей мишенью процессы гормональной (в частности тиреоидной) регуляции энергообмена. Эта отдельная группа препаратов подчиняется хорошо разработанным принципам гормонотерапии и существенно отличается по своим характеристикам от веществ, непосредственно воздействующих на энергетику клетки как таковой. Именно внутриклеточные окислительные процессы анаэробного и аэробного окисления подвергаются воздействию со стороны энерготропных средств. Наибольшее значение в этом отношении имеют препараты, воздействующие на процессы, происходящие в универсальных клеточных органеллах, – митохондриях. Митохондрии выполняют много функций, однако их основная задача – образование молекул АТФ в биохимических циклах клеточного дыхания. Накопленная энергия в последующем используется в других участках клетки. Митохондриальная дисфункция приводит к недостаточности энергообеспечения клеток, нарушению многих других важных обменных процессов, дальнейшему развитию клеточного повреждения, вплоть до гибели клетки. Для клинициста оценка степени митохондриальной дисфункции имеет существенное значение как для формирования представлений о сути и степени происходящих на тканевом уровне процессов, так и для разработки плана терапевтической коррекции патологического состояния. Степень выраженности патологического процесса в том или ином органе связана со степенью зависимости его тканевых элементов от эффективности аэробного окисления. На какие же этапы клеточного метаболизма должен воздействовать лекарственный препарат, чтобы его можно было бы отнести к энерготропным?
Основными биохимическими процессами, происходящими в митохондриях и имеющими отношение к энергообмену, являются: цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), окисление жирных кислот, карнитиновый цикл, транспорт электронов в дыхательной цепи и окислительное фосфорилирование [3, 4, 6, 12]. Несмотря на то что в основе митохондриальных заболеваний могут быть сотни первичных биохимических дефектов, основные изученные звенья патогенеза, на которых и базируются современные подходы к коррекции митохондриальной недостаточности, связаны с нарушением реакций:
• окисления пирувата до ацетил-КоА с помощью пируватдегидрогеназного комплекса, состоящего из 3 различных ферментов, нескольких регуляторных пептидов, 5 коферментов;
• окисления ацетил-КоА до углекислого газа и образования восстановленных носителей электронов NADH и FADH₂. Этот процесс состоит из 9 последовательных реакций цикла Кребса, являющегося общим конечным путем окисления белков, жиров и углеводов;
• реокисления восстановленного коэнзима Q ферментами электронно-транспортной цепи внутренней митохондриальной мембраны (высвобождаемая при этом энергия используется для синтеза АТФ из АДФ и фосфатов);
• транспорта свободных жирных кислот через мембрану митохондрии в виде эфиров карнитина;
• окислительного дезаминирования аминокислот с последующим поступлением их углеродного скелета в цикл Кребса.
Особый интерес представляют такие участники дисметаболических событий, как свободные радикалы – группа молекул, обладающих чрезвычайно высокой реакционной способностью благодаря наличию неспаренных электронов на внешней орбитали. Реактогенность ряда таких молекул клетка может использовать в своих целях. Однако следует иметь в виду, что свободные радикалы, окисляя фактически любые соседние биомолекулы, способны таким образом разрушать «все живое», от чего клетка должна «спасаться» с помощью высокоспециализированной и эффективной системы защиты (антиоксидации).
Согласно классификации Ю.А. Владимирова [1], большинство радикалов, образующихся в организме человека, можно подразделить на природные и чужеродные. Природные радикалы, в свою очередь, подразделяются на три большие группы: первичные, вторичные и третичные. К первичным природным радикалам относятся:
1) семихиноны – открытые в 1932 г. Михаэлисом анион-радикалы, образуются в качестве побочного продукта окислительно-восстановительных реакций. Постоянно образуясь на живых мембранах, в первую очередь на внутренних мембранах митохондрий, они, по всей видимости, являются самыми распространенными свободнорадикальными молекулами в организме;
2) супероксид – анион-радикал кислорода, образующийся из 2-5% молекул кислорода, участвующих в тканевом дыхании;
3) нитроксид (монооксид азота, часто называемый окисью азота) – образуется многими клетками организма под действием специальных ферментов – NO-синтаз.
Именно первичные радикалы используются клетками в своих целях. Поэтому их формирование контролируется специальными ферментными системами. Однако в определенных условиях (например, под действием металлов с переменной валентностью) из первичных радикалов образуются вторичные (радикал гидроксила и радикалы липидов), оказывающие разрушительное действие на организм. Наконец, третичные радикалы – это радикалы антиоксидантов, которые могут быть полезными или вредными для организма в зависимости от ряда условий.
При торможении митохондриальных функций в условиях интоксикации, при гипоксических состояниях различной этиологии образование свободнорадикальных молекул происходит особенно интенсивно. Повышенное количество этих молекул не успевает обрабатываться антиоксидантными системами и повреждающе действует на окружающие структуры. А так как последние представлены прежде всего самими митохондриями, возникает порочный круг, приводящий к еще большей биоэнергетической и функциональной недостаточности, деструкции клеточных структур, некрозу одних клеток и апоптозу других.
Таким образом, принимая во внимание все вышесказанное, энерготропными можно назвать следующие представленные в блоке 1 группы препаратов.

Необходимо учитывать некоторую условность представленной классификации, поскольку некоторые вещества могут выполнять разные функции в клеточном метаболизме. Тем не менее многие из представленных в таблице средств достаточно хорошо известны, и анализу накопленного клинического опыта практического применения каждого из них можно посвятить целые монографии.

Обоснованная область применения энерготропных препаратов
Выявление области патогенетически целесообразного использования – одно из обязательных условий разработки рациональной концепции применения лекарственных средств. Предлагаем перечень показаний к использованию энерготропных препаратов, составленный на основании наших данных, а также сведений других авторов (блок 2). Постараемся остановиться на обосновании ряда позиций этого списка.

Митохондриальные болезни
Понятие «митохондриальные болезни» сформировалось в медицине в конце ХХ века благодаря открытым незадолго до этого наследственным заболеваниям, основными этиопатогенетическими факторами которых являются мутации генов, ответственных за синтез митохондриальных белков [12, 15, 16]. В первую очередь были изучены болезни, связанные с мутациями митохондриальной ДНК, открытой в начале 60-х годов. Эта ДНК, имеющая относительно простую структуру и напоминающая по своему строению кольцевую хромосому бактерий, была достаточно быстро детально изучена (полная первичная структура митохондриальной ДНК человека опубликована в 1981 г.), и уже в конце 80-х годов была доказана ведущая роль ее мутаций в развитии ряда наследственных заболеваний. К последним относятся: наследственная атрофия зрительных нервов Лебера, синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия с «рваными» красными волокнами в скелетных мышцах), синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром Кернса–Сейра (пигментный ретинит, наружная офтальмоплегия, блокада сердца, птоз, мозжечковый синдром), синдром Пирсона (поражение костного мозга, панкреатическая и печеночная дисфункции) и др. Число описаний этих болезней с каждым годом возрастает, уточняются эпидемиологические сведения (по последним данным, совокупная частота наследственных болезней, связанных с мутациями митохондриальной ДНК, достаточно высока – 1:5000).
В меньшей степени изучены наследственные митохондриальные дефекты, связанные с повреждением ядерного генома. На сегодняшний день их известно сравнительно немного (среди них различные формы младенческих миопатий, болезни Альперса, Лея, Барта, Менкеса, синдромы недостаточности карнитина, некоторых ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи митохондрий). Вместе с тем можно предположить, что их число должно быть гораздо больше, ведь гены, кодирующие информацию 98% митохондриальных белков, находятся именно в ядре.
В целом можно сказать, что изучение болезней, причиной которых являются наследственные нарушения митохондриальных функций, произвело своего рода революцию в современных представлениях о медицинских аспектах энергетического обмена человека. Помимо вклада в теоретическую патологию и медицинскую систематику, одним из главных достижений медицинской «митохондриологии» стало создание эффективного диагностического инструментария (клинические, биохимические, морфологические и молекулярно-генетические критерии полисистемной митохондриальной недостаточности), позволившего оценивать полисистемные нарушения клеточного энергообмена.

«Вторичные» митохондриальные дисфункции
Упомянутый выше диагностический инструментарий позволил на сегодняшний день выделить большое число хронических заболеваний, одним из патогенетических звеньев которых является вторичная митохондриальная недостаточность. Их перечень далеко не полон и расширяется по сей день.
Все эти нарушения полиморфны, могут иметь различную степень выраженности и представлять интерес для медицинских специалистов самых различных областей – невропатологов, кардиологов, неонатологов, нефрологов, хирургов, урологов, оториноларингологов, пульмонологов и др.
По нашим данным, не менее трети всех детей-инвалидов в симптомокомплексе своих заболеваний имеют признаки полисистемного нарушения клеточной энергетики. Следует отметить, что за последние годы значительно увеличилось число детей с заболеваниями, сопровождающимися высокой вероятностью тканевой гипоксии.
Проведенные недавно в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии исследования у детей, поступивших в генетическую клинику с недифференцированными нарушениями физического и нервно-психического развития, показали, что у половины из них отмечены нарушения клеточного энергообмена. Сотрудниками этого института впервые обнаружено наличие митохондриальных нарушений при таких патологиях у детей: болезни соединительной ткани (синдромы Марфана и Элерса–Данло), туберозный склероз, ряд неэндокринных синдромов, сопровождающихся задержкой роста (остеохондродисплазии, синдромы Аарскога, Сильвера–Рассела и др.), выявлено влияние митохондриальной недостаточности на течение ряда кардиологических, наследственных, хирургических и других заболеваний. Совместно с сотрудниками Смоленской медицинской академии описана декомпенсирующая митохондриальная недостаточность при сахарном диабете 1 типа у детей со сроком заболевания более 5 лет.
Особо следует отметить полисистемные митохондриальные дисфункции, вызванные экопатогенными факторами. Среди последних – как хорошо известные (например, угарный газ, цианиды, соли тяжелых металлов), так и описанные сравнительно недавно (в первую очередь побочные действия ряда лекарственных веществ – азидотимидина, вальпроатов, аминогликозидов и некоторых других). Кроме того, к этой же группе относятся митохондриальные дисфункции, вызванные рядом алиментарных нарушений (прежде всего дефицит витаминов группы В).
Наконец, отдельно нужно упомянуть о том, что, по мнению многих исследователей, увеличение числа митохондриальных дисфункций является если не основным, то одним из важнейших механизмов старения. На международном симпозиуме по митохондриальной патологии, состоявшемся в Венеции в 2001 г., было сообщено об открытии специфических мутаций митохондриальной ДНК, появляющихся при старении [11]. Эти мутации не обнаруживаются у молодых пациентов, а у лиц пожилого возраста определяются в различных клетках организма с частотой свыше 50%.

Энергодефицитный диатез
На основании комплекса работ последних лет нами выдвинуто положение о наличии различных типов индивидуального энергетического статуса организма и существовании скрытой формы относительной индивидуальной недостаточности цитоэнергетического статуса организма – энергодефицитного диатеза [17]. Представляется вероятным, что это состояние достаточно широко распространено, накладывает свой отпечаток на течение различных болезней и требует специфической «энерготропной» коррекции. Для пациентов с энергодефицитным диатезом характерно своеобразие индивидуального течения многих болезней, когда обычное лечение недостаточно эффективно. Так, именно при энергодефицитном диатезе у детей наблюдается повышенная частота острых респираторных заболеваний, соединительнотканных нарушений, вегетативных дисфункций, нарушено заживление ран (склонность к келоидному типу рубцевания).

Адаптогенез
Целесообразно также применение энерготропных препаратов как стимуляторов адаптационных процессов при заболеваниях, не несущих митохондриальной дисфункции в качестве патогенетической составляющей. Эта область наименее изучена, однако, по предварительным данным, полученным в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии, повышенная митохондриальная пролиферация может обладать важным адаптационным потенциалом, компенсирующем функциональный дефект при некоторых заболеваниях (например, при врожденных структурных миопатиях).

Рациональные подходы к способу применения энерготропных препаратов
Как лучше применять энерготропные препараты? Ответ на этот вопрос требует учета некоторых обстоятельств, которые мы постараемся обсудить в настоящем разделе.

Проблема выбора дозы
Сложность проблемы определяется по крайней мере двумя моментами:
1) бытующим требовательным ожиданием заместительного эффекта при терапии митохондриальных болезней;
2) недоверием многих клинических биохимиков и фармакологов к возможности легкого введения тех или иных органических молекул внутрь митохондрии.
Так, например, исключительно из подобных теоретических соображений ставятся под сомнение как обоснованность применения янтарной кислоты, одного из ключевых метаболитов митохондрий, так и достоверность наблюдаемых позитивных эффектов этого препарата. Однако в недавних исследованиях М.Н. Кондрашовой и сотрудников ее школы показано, что терапевтический эффект янтарной кислоты основан не на заместительном принципе, а на сигнальном. Следовательно, совершенно не нужно заполнять все митохондрии во всех клетках организма янтарной кислотой путем искусственного введения в больших количествах. Достаточно назначить микродозы (5-10 мг/кг/сут), чтобы получить эффект. В нашей работе, используя новые диагностические приемы с применением транскутанного мониторирования рО₂ и рСО₂, мы выявили наличие подобного эффекта у L-карнитина. Вполне вероятно, что подобный принцип может быть применен и к другим лекарственным веществам, используемым в терапии полисистемных нарушений цитоэнергетики.
Вместе с тем недоверие к возможности введения тех или иных молекул в митохондрию в настоящее время значительно поколеблено благодаря открытию большого и сложного комплекса транспортных систем, обслуживающих эти органеллы [14].
Сегодня нет единого мнения относительно того, какая длительность курса может быть оптимальной при энерготропной терапии. Естественно, во многих случаях (например, при лечении хронических заболеваний) необходимо достаточно длительное лечение, особенно если принимать во внимание вероятность заместительного механизма действия. Однако, исходя из клинического опыта и рекомендаций патофизиологов, можно сказать, что длительное (постоянное) применение энерготропных препаратов (во всяком случае некоторых) не нужно. Целесообразнее использовать схемы с периодическими назначением (1-3 месяца) и отменой (примерно на такой же или несколько больший период).
Таким образом, актуально использование как высокодозовых длительных, так и низкодозовых кратковременных схем применения энерготропных препаратов. К сожалению, так как выявление сигнальных и заместительных составляющих эффекта для большинства энерготропных препаратов дело будущего, выбор схемы применения до сих пор зависит от искусства врача.

Необходимость комплексной терапии
Как уже указывалось, спектр потенциальных патологических нарушений клеточного энергообмена чрезвычайно велик (повреждения различных звеньев цикла Кребса, дыхательной цепи, бета-окисления и др.). И хотя спектр энерготропных препаратов также достаточно широк, далеко не всегда имеется возможность выявить конкретное точечное повреждение митохондрий и точно подобрать подходящий лекарственный препарат. В связи с этим наиболее эффективными в широкой клинической практике могут быть комплексы энерготропных препаратов, обладающие способностью воздействовать сразу на несколько ключевых этапов клеточного энергообмена.
Отношение к объекту воздействия (будь то митохондриальный пул или организм в целом) как к «черному ящику» имеет принципиальное значение. Такое отношение равносильно медицинским подходам, относящим организм к целостным системам и возражающим против представлений о человеке как об арифметической сумме эффектов отдельных молекулярных факторов. Отсюда следует важный прагматический вывод: даже не зная молекулярной природы заболевания, необходимо подбирать терапевтическое воздействие исходя из ключевых характеристик синдрома, например наличия признаков недостаточности клеточного энергообмена. В то же время в мировой практике активно обсуждаются подходы к терапии митохондриальной недостаточности неясной этиологии. При этом на первое место по значимости выдвигаются такие препараты, как L-карнитин, коэнзим Q₁₀, цитохром С и их комбинации с другими вышеперечисленными лекарственными средствами [2, 13].

Необходимость учета хронотерапевтических принципов
В современной медицине усиливается понимание важности хронотерапевтического подхода к применению лекарств. Учет биологических (в первую очередь суточных) ритмов организма может существенно влиять на эффективность применяемой терапии [5]. Относительно энерготропных средств данных такого рода в литературе немного, однако наша практика и опыт коллег свидетельствуют об актуальности разработок в этой области. До тех пор пока не будут получены точные данные исследований, посвященных разработке хронобиологических схем применения энерготропных препаратов, можно, на наш взгляд, руководствоваться следующим общим принципом. Применение лекарств, стимулирующих процессы клеточного энергообмена должно происходить главным образом утром и в первой половине дня. Особенно это хорошо известно в отношении препаратов карнитина, прием которых вечером может существенно нарушать сон (видимо, из-за стимуляции активности нервной системы). Вместе с тем в литературе имеются и противоположные мнения по поводу некоторых энерготропных витаминов. Так, например, Е.В. Неудахин рекомендует такие препараты, как рибоксин и оротат калия (повышающие активность цикла Кребса), назначать во вторую половину дня и вечером [5]. Правда, речь в его работе идет о лечении грудных детей с гипотрофией, а в этом возрасте циркадный ритм по понятным причинам имеет свои особенности.

Мониторирование лечебного эффекта
Безусловно, главной оценкой эффективности того или иного препарата является клиническая. Однако уже на ранних этапах энерготропной терапии знание о потенциальной эффективности назначенного лечения может помочь в подборе его схемы. При индивидуальном выборе препаратов важную роль играет тестирование лечебного эффекта с помощью легкодоступных методов диагностики. Понятно, что к последним нельзя относить биопсию мышц или молекулярно-генетическое исследование. По нашему опыту, удобным методом мониторирования лечебного воздействия и подбора индивидуальных комплексов энерготропных препаратов является цитохимический анализ активности митохондриальных ферментов лимфоцитов периферической крови.
Интерес к цитохимическому анализу активности митохондриальных ферментов лимфоцитов для диагностики полисистемных митохондриальных нарушений объясняется сравнительной простотой и низкой травматичностью взятия и обработки крови. Ранее в совместном с группой Р.П. Нарциссова исследовании этих показателей у больных с разными формами митохондриальной недостаточности нами была выявлена достоверная корреляция параметров лимфоцитарных гранул и показателей митохондриальной недостаточности в скелетной мышце [8]. Таким образом, у многих больных с полисистемной митохондриальной недостаточностью диагностическая биопсия мышц может быть заменена цитохимическим анализом клеток периферической крови. Количество гранул является ориентировочным, но не достаточным параметром. Уменьшение количества гранул, как правило, соответствует относительно тяжелым полисистемным митохондриальным нарушениям, а возрастание – более легким (вероятно, сопровождается компенсаторным увеличением количества митохондрий).
Полученные данные свидетельствуют о клинической значимости как простого визуального подсчета гранул, так и компьютерного морфометрического анализа их различных параметров (рисунок). При этом наиболее диагностически ценными являются препараты с выявленными гранулами сукцинатдегидрогеназы, α-глицерофосфатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы. Для более точной дифференциальной диагностики нами совместно с Н.В. Клейменовой, Т.В. Виноградовой, Е.В. Тозлиян и Е.И. Шабельниковой разработаны методы морфометрии цитохимических препаратов, позволяющие отличать, во-первых, проявления полисистемного энергодефицита от неспецифической реактивности митохондрий в лимфоцитах при иммуностимуляции и, во-вторых, признаки «первичных» митохондриальных болезней от «вторичных» полисистемных изменений энергообмена.
Комплексный цитохимический анализ – ценный диагностический инструмент при подборе медикаментозного лечения и оценке динамики митохондриальной недостаточности в процессе терапии. Чувствительность вышеупомянутых показателей позволяет уже вскоре после первого назначения препарата сделать вывод о его эффективности и прогнозировать результат лечения. Очевидно, что морфометрическая оценка изучаемых гранул при различных формах митохондриальной недостаточности также может иметь не только прикладное, но и общетеоретическое значение для изучения цитофизиологии клеточной энергетики.
Стремление к совершенствованию исследований функционального статуса митохондрий заставляет рассматривать многие новые (в том числе неинвазивные) способы диагностики. В качестве успешного примера можно привести методы транскутанного мониторирования рО₂ и рСО₂. Соотношение этих показателей хорошо характеризует митохондриальную активность в различных тканевых компонентах кожи и подкожножирового слоя. Нами получены данные о возможности эффективного слежения за состоянием полисистемного статуса тканевого энергообмена с помощью транскутанных мониторов («Радиометр», Дания). При этом можно оценивать степень полисистемной митохондриальной недостаточности, выявлять детей с энергодефицитным диатезом, оценивать эффект энерготропных лекарственных препаратов при их индивидуальном подборе в процессе лечения [10].

Примеры успешного применения энерготропных препаратов в лечении различных заболеваний
Схемы лекарственной коррекции цитоэнергетической недостаточности у детей активно разрабатываются в настоящее время в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии и в Российском государственном медицинском университете. По нашим данным, примерно у 45% пациентов с митохондриальными энефаломиопатиями и не менее чем у 10% больных другими заболеваниями, сопровождающимися тканевой гипоксией, при надлежащем лечении инвалидизация может быть существенно снижена (вплоть до полного снятия инвалидности).
Так, данные Е.А. Николаевой свидетельствуют о том, что при митохондриальных энцефаломиопатиях комплексная энерготропная терапия позволяет добиться существенного клинического эффекта во всех сферах проявления патологического процесса. Результатом лечения являются увеличение массы тела; уменьшение выраженности сердечно-сосудистых нарушений, проявлений энцефалопатии и миопатии; снижение частоты приступов рвоты, судорог, а также утомляемости. Некоторые примеры свидетельствуют о том, что эффективность правильно подобранной энерготропной терапии даже при тяжелых «первичных» митохондриальных синдромах может быть поразительной. В качестве одного из примеров можно привести историю болезни ребенка с синдромом Барта, клиническая картина которого характеризуется задержкой роста и психомоторного развития, миопатиями, кардиомиопатиями, нарушениями со стороны крови. Многолетнее лечение комплексом препаратов, включавшим в себя коэнзим Q₁₀ (Кудесан), цитохром С, L-карнитин (Элькар) и некоторые другие, привело к тому, что в подростковом возрасте главной проблемой этого мальчика с тяжелым наследственным заболеванием стали попытки избежать воинского учета.
При заболеваниях, включающих в свой симптомокомплекс «вторичную» митохондриальную недостаточность, также можно добиться улучшения качества жизни больных (яркий пример: значительная стимуляция роста энерготропными препаратами L-карнитином, коэнзимом Q₁₀ и другими у низкорослых детей c различными неэндокринными наследственными заболеваниями – до 6-7 см в год). При некоторых заболеваниях благодаря энерготропной терапии впервые была продемонстрирована возможность относительного успеха в лечении (например, при лечении синдрома Ретта и туберозного склероза впервые удалось добиться улучшения когнитивных и эмоциональных функций).
Существенный позитивный эффект применения энерготропных препаратов наблюдался и в ряде других отделений нашего института: урологическом (при комплексном лечении гидронефроза и гиперактивного мочевого пузыря), ожоговом центре (при реабилитации детей после ожогов), кардиологии (при лечении кардиомиопатий, миокардиодистрофии и нарушений сердечного ритма), пульмонологии (при лечении ряда хронических заболеваний легких) и др.
В исследованиях, выполненных совместно со специалистами Российского государственного медицинского университета (группа С.О. Ключникова), применение средств метаболической коррекции оказывало существенное влияние на состояние здоровья детей дошкольного возраста с различными вариантами нарушения речевого развития (общее недоразвитие речи, дислалия, задержка психоречевого развития), у детей с соединительнотканной дисплазией и в группе так называемых часто болеющих детей. В лечении этих групп детей были применены комплексы, включающие коэнзим Q₁₀ (Кудесан), L-карнитин (Элькар) и другие энерготропные препараты. Указанное лечение дети получали, как правило, длительно, в течение 2-3 месяцев, после чего они проходили повторное обследование, позволившее выявить существенную положительную динамику в состоянии здоровья. Отмечались: минимизация предъявляемых жалоб, улучшение сна и аппетита, исчезновение или уменьшение выраженности ряда клинических признаков заболеваний, нормализация лабораторных показателей; повышение устойчивости к физическим и интеллектуальным нагрузкам.

Заключение
Все вышесказанное свидетельствует о необходимости целенаправленных научно-прикладных разработок, направленных на создание современных принципов энерготропного лечения (по отработке состава энерготропных комплексов, тщательному подбору доз активных веществ, определению оптимальных схем назначения, в том числе с учетом хронобиологических ритмов).
Важным является вопрос о возможности комплексного применения энерготропных препаратов. Приведенные выше примеры свидетельствуют о необходимости именно комплексного использования таких средств. Однако при каждой нозологической форме должны разрабатываться свои специализированные комплексы, включающие патогенетически наиболее значимые компоненты клеточного энергообмена (например, коэнзим Q₁₀, L-карнитин, цитохром С, янтарная кислота и др.).
Перспективная возможность широкого применения энерготропных препаратов при многочисленных заболеваниях, а также при профилактических и реабилитационных мероприятиях свидетельствует о целесообразности постановки вопроса об экономической эффективности их использования. Данный аспект требует специального анализа с привлечением не только специалистов-фармакологов, клиницистов, но и организаторов здравоохранения. Результаты наших исследований свидетельствуют в пользу экономической целесообразности такого подхода, реализация которого позволит повысить качество жизни у пациентов с различными заболеваниями.
Основной своей задачей мы считаем начало дискуссии по теме энерготропной коррекции. В рамках такой дискуссии и может быть впоследствии сформировано то, что полноправно будет называться рациональной концепцией энерготропной терапии. Чрезвычайно важно, чтобы такая дискуссия активно поддерживалась ведущими научными изданиями, в том числе и журналом «Рациональная фармакотерапия».

Литература
1. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский образовательный журнал. – 2000. – № 6 (12). – С. 13-19.
2. Казанцева Л.З., Юрьева Э.А., Николаева Е.А. и др. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями. – Москва: МЗ РФ, 2001. – (Методические указания № 99/160).
3. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. – М.: Высшая школа, 1992.
4. Ленинджер А. Основы биохимии / Под ред. В.А. Энгельгардта. – М.: Мир, 1985.
5. Неудахин Е.В., Таболин В.А. Хронотерапевтический подход к применению лекарственных препаратов в педиатрии // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. – 2004. – № 1 (2). – С. 4-11.
6. Северин Е.С., Алейникова Т.Л., Осипов Е.В. Биохимия. – М: Медицина, 2000. – 164 с.
7. Сухоруков В.С. Врожденные дисфункции митохондриальных ферментов и их роль в формировании тканевой гипоксии и связанных с ней патологических состояний // В кн.: Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / Под ред. Л.Д. Лукьяновой и И.Б. Ушакова. – М.: Истоки, 2004. – С. 439-455.
8. Сухоруков В.С., Нарциссов Р.П., Петричук С.В. и др. Сравнительная диагностическая ценность анализа скелетной мышцы и лимфоцитов при митохондриальных болезнях // Архив патологии. – 2000. – № 62 (2). – С. 19-21.
9. Сухоруков В.С., Николаева Е.А. (ред.). Нарушение клеточного энергообмена у детей. – М.: Атес Медика Софт, 2004. – 79 с.
10. Царегородцев А.Д., Сухоруков В.С. Актуальные проблемы и перспективы развития диагностических технологий в педиатрии // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. – 2006. – № 1. – С. 3-9.
11. Attardi G. Role of mitochondrial DNA in human aging. Mitochondrion 2001; 1 (1): S1.
12. Luft R. (1994); The development of mitochondrial medicine Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8731-8738.
13. Materials of the 5 European Meeting on Mitochondrial Pathology (Italy 2001). Mitochondrion 2001; 1 (1).
14. Passarella S., Atlante A., Valenti D., de Bari L. The role of mitochondrial transport in energy metabolism. Mitochondrion 2003; 2 (5): 319-343.
15. Scheffler L.E. A century of mitochondrial research: achievements and perspectives. Mitochondrion 2001; 1 (1): 3-31.
16. Shapira A.H.V. Mitochondrial disorders. Biochim Biophys Acta 1999; 1410 (2): 99-102.
17. Sukhorukov V.S. Energy deficient diathesis as energy metabolism disadaptation in children. Mat. of VIII World Congress of Int. Soc. for Adaptive Medicine, Moscow 2006, II-1.19. – Р. 54.