Ургентні прояви побічних реакцій з боку шкіри при медичному застосуванні лікарських засобів. Синдром Лайєлла

Шкіра являє собою складний орган, що поряд із багатьма іншими функціями виконує роль захисного бар’єра між навколишнім середовищем та організмом.
З ураженнями шкіри стикаються не лише дерматологи, а й лікарі інших спеціальностей: алергологи, ревматологи, інфекціоністи та ін. Гострі патологічні стани з боку шкіри можуть бути наслідком загострення її хронічних захворювань (атопічного дерматиту, екземи тощо), коли відбувається прогресування процесу та приєднання вторинної інфекції. Однак з-поміж гострих станів, що супроводжуються ураженням шкіри, є й такі, що виникають у результаті застосування різних медикаментів і потребують обов’язкового стаціонарного лікування. Несвоєчасний та неадекватний початок терапії у таких випадках може призвести до летальних наслідків.
До можливих тяжких ургентних проявів побічних реакцій (ПР) з боку шкіри, що виникають, зокрема, при застосуванні лікарських засобів (ЛЗ), належать генералізована кропив’янка й ангіоневротичний набряк (набряк Квінке), гострі бульозні дерматози: мультиформна ексудативна еритема (МЕЕ), синдром Стівенса-Джонса (ССД) і синдром Лайєлла (розповсюджений токсичний епідермальний некроліз – ТЕН).
Незалежно від етіологічного фактора МЕЕ має гострий початок, що характеризується ураженням шкіри і слизових оболонок. Висипання мають поліморфний характер – від плям, папул, везикул до пухирів. При найбільш тяжких формах МЕЕ, коли з’являються ознаки епідермального некролізу (позитивний симптом Нікольського), відбувається ураження кількох слизових оболонок із глибокими виразково-некротичними змінами. Стан, коли епідермальний некроліз сягає 10% площі шкірного покриву, розцінюють як ССД. Ознаками ССД медикаментозної етіології є чіткий зв’язок між розвитком шкірного ураження і прийомом медикаменту, а також відсутність рецидивування при відміні препарату, застосування якого спричинило виникнення патологічного стану. Для ССД медикаментозного ґенезу характерні тяжкий перебіг, швидке прогресування захворювання, розповсюдженість та вираженість шкірного процесу і його трансформація у синдром Лайєлла, що є найтяжчою формою бульозного ураження шкіри (рис. 1). Зазвичай МЕЕ та ССД іншої етіології мають більш сприятливий перебіг і не трансформуються в ТЕН.
Перед розвитком ТЕН процес проходить стадії від МЕЕ до ССД і завершується розповсюдженим епідермальним некролізом, коли уражується 30-100% шкіри. Час розвитку ТЕН може становити від кількох годин до декількох днів. Більшість вітчизняних та іноземних науковців і клініцистів уважають, що МЕЕ, ССД і ТЕН є стадіями одного процесу різного ступеня тяжкості, відрізняючись за розповсюдженістю і глибиною ураження шкіри та слизових оболонок. Нині також виокремлюють проміжний стан ССД/ТЕН, при якому епідермальний некроліз сягає 10-30%. У разі коли понад 30% шкіри уражено епідермальним некролізом, ставлять діагноз ТЕН.
Традиційно ТЕН у всьому світі називають синдромом Лайєлла, за прізвищем лікаря, який вперше описав це захворювання у 1956 р. До цього було опубліковано 11 повідомлень, в яких описувалися аналогічні стани у 14 хворих, але під іншими назвами (гострий пемфігус, епідермоліз некротичний поліморфний, синдром обпаленої шкіри, токсико-алергічний епідермальний некроліз і т. ін.). Синдром привернув увагу лікарів багатьох спеціальностей особливою тяжкістю перебігу і несприятливим прогнозом. У 1967 р. після опитування лікарів Великобританії Лайєлл представив дані про 128 випадків синдрому, що дозволило йому виділити 4 форми захворювання: медикаментозну, стафілококову, ідіопатичну та змішану (остання зустрічалася найчастіше).
Натепер синдром Лайєлла залишається недостатньо вивченим. Його етіологію зазвичай важко визначити, але у 30-50% випадків його виникнення пов’язують із застосуванням ЛЗ. Серед препаратів, здатних спричинити появу і розвиток синдрому Лайєлла, виділяють антибіотики (зокрема β-лактамного ряду), нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЛЗ), сульфаніламіди, протисудомні та ЛЗ інших фармакологічних груп (вакцини, сироватки, препарати γ-глобуліну крові) (табл. 1).
Окрім того, етіологічним фактором розвитку ТЕН можуть бути герпетичні інфекції. ТЕН також може спостерігатися при таких захворюваннях, як панкреатит, гепатит, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, цукровий діабет та ін. У такий спосіб можуть дебютувати або клінічно проявлятися деякі системні аутоімунні, шкірні й гематологічні захворювання.
Якщо ТЕН пов’язаний із застосуванням ЛЗ, найбільш імовірним є алергічний механізм його розвитку (ІІІ-ІV типи алергічних реакцій), коли препарат відіграє роль гаптену, що фіксується на білках клітин шкіри. Побутує думка, що ТЕН – алергічна реакція, зумовлена цитотоксичним імуноглобуліном M. Досить важко буває визначити, які саме препарати і в яких кількостях стали причиною розвитку ТЕН. Не виключено, що при неодноразовому застосуванні безпечних ЛЗ протягом багатьох років під час застудних захворювань накопичується їх «критична маса». Можна припустити, що відбувається своєрідна тривала полівалентна сенсибілізація організму, коли поступово до небезпечних рівнів підвищується чутливість людини до певних речовин. Після цього настає мить, коли спрацьовує «пусковий механізм», і навіть нешкідливий для однієї людини ЛЗ у іншої (з набутою чи вродженою підвищеною чутливістю до певних чинників) може спричинити розвиток тяжкої патологічної реакції.
Як правило, синдром Лайєлла починається гостро, з підвищення температури до 39-40 ^оС. На шкірі та слизових оболонках з’являються еритематозні плями (еритематозна стадія), які протягом 2-3 днів перетворюються на плюсклі тонкостінні пухирі неправильної форми (бульозна стадія) зі схильністю до злиття, що згодом легко розриваються з утворенням розповсюджених ерозивних поверхонь (десквамаційна стадія). У розпалі хвороби уражена поверхня нагадує опік окропом ІІ-ІІІ ступенів. Позитивними є симптоми Нікольського (відшарування епідермісу) та Асбо-Ганзена (при натискуванні на пухир збільшується його розмір унаслідок відшарування епідермісу по периферії пухиря під дією підвищеного тиску його вмісту) (рис. 2). Ураження слизової оболонки порожнини рота починається з афтозного і прогресує до некротично-виразкового стоматиту. З боку статевих органів спостерігаються вагініт, баланопостит. Також уражується кон’юнктива ока. Спочатку з’являється геморагічний кон’юнктивіт, що трансформується у виразково-некротичний. Процес може набувати генералізованого характеру, супроводжуватися дистрофічними змінами внутрішніх органів (печінки, нирок, кишечника, серця та ін.), токсичним ураженням нервової системи. У мазках-відбитках з ерозії при фарбуванні за Романовським-Гімзі виявляються клітини з великими ядрами. При цьому між ядром і оболонкою клітини залишається вузька ділянка протоплазми (клітини Танка). Загальна симптоматика характеризується наростаючою інтоксикацією, що є наслідком втрати рідини і білків крізь уражені ерозивні поверхні, а також порушенням водно-сольового балансу, розвитком інфекційних уражень (часто пневмонією, вторинним інфікуванням шкіри), шлунково-кишковими кровотечами.
ТЕН може виникнути у пацієнтів будь-якого віку, однак на відміну від стафілококового синдрому обпеченої шкіри, у дітей першого року життя зустрічається рідше, ніж у дорослих, хоча випадки синдрому Лайєлла описані навіть у новонароджених. ТЕН може спостерігатися вже через 2 дні після застосування ЛЗ, що викликав специфічну аутоімунну реакцію проти епідермоцитів, хоча зазвичай виникнення цього стану відбувається через 2 тижні.
Лікування ТЕН включає десенсибілізацію, дезінтоксикацію та антимікробну терапію.
Хворих із ТЕН потрібно терміново госпіталізувати до реанімаційного відділення чи відділення інтенсивної терапії. Підозрювані у виникненні ТЕН ЛЗ слід негайно відмінити. Таких пацієнтів лікують як опікових хворих у максимально стерильних умовах, щоб запобігти екзогенному інфікуванню. На уражені ділянки шкіри місцево наносять гель чи крем солкосерилу. Розкривати пухирі не рекомендується. Ротову порожнину слід обробляти 3% розчином перекису водню, 10% розчином поташу, 5% розчином калію перманганату, олією обліпихи. У кон’юнктивальний мішок закладають очну гідрокортизонову мазь 3-4 рази на добу, закапують 1% розчином коларголу по 1 краплі тричі на день. Проводять туалет статевих органів.
Системна терапія передбачає застосування глюкокортикоїдів. Перевагу віддають внутрішньовенному введенню метилпреднізолону в дозі 0,25-0,5 г/добу, у найбільш тяжких випадках – 1 г/добу, протягом 5-7 днів із наступним зниженням дози. Проводять дезінтоксикаційне і гідратаційне лікування. Антибіотикотерапію виконують у разі приєднання вторинної інфекції. Слід застосовувати найменш алергізуючі препарати, наприклад еритроміцин, левоміцетин, лінкоміцин.
В Україні протягом 1996-2006 рр. відділом фармакологічного нагляду Державного фармакологічного центру МОЗ України зареєстровано 12 випадків синдрому Лайєлла (табл. 2).
П’ять випадків (41,7%) виникло при медичному застосуванні НПЗЛЗ, з них 3 спричинені використанням препаратів диклофенаку натрію; 5 випадків (41,7%) ТЕН сталися внаслідок антибіотикотерапії, з них 4 – при лікуванні антибіотиками пеніцилінового ряду; 1 випадок (8,3%) виник при призначенні глюкокортикоїдного ЛЗ, 1 (8,3%) – комбінованого сульфаніламідного препарату. Серед постраждалих було 8 (66,7%) жінок і 4 (33,3%) чоловіки. У двох випадках (17%) перебіг ТЕН закінчився летально. Слід зазначити, що у 5 випадках (41,7%) синдром Лайєлла був наслідком парентерального введення ЛЗ, у 5 (41,7%) – перорального і у 2 (16,6%) – місцевого застосування медикаментів. Здебільшого (58%) цей патологічний стан був спричинений застосуванням вітчизняних ЛЗ.
Останній випадок виникнення ТЕН в Україні зареєстрований 12.11.2006 р. у Київській області у 18-річної жінки, яка амбулаторного застосовувала препарат, що містить 500 мг амоксициліну і 125 мг клавуланової кислоти, по 1 таблетці двічі на день із приводу катаральної ангіни. Симптоми ТЕН з’явилися у неї через 2 дні після початку лікування зазначеним ЛЗ. Алергологічний анамнез пацієнтки не обтяжений. Одночасно з підозрюваним ЛЗ хвора приймала метамізол натрію (по 500 мг тричі на день). Пацієнтка пов’язувала розвиток ПР із застосуванням комбінованого препарату – амоксицилін/клавуланової кислоти. ПР почалася раптово, характеризувалася різким підвищенням температури тіла, запамороченням, відчуттям болю в очах, появою висипань, що поширилися по всьому тілу, у зв’язку з чим хвора була госпіталізована до відділення пульмонології Броварської центральної районної лікарні. При огляді: пульс – 88 уд/хв, АТ – 140/80 мм рт. ст., на шкірі і слизових оболонках уртикарний висип із геморагіями; вушні раковини, шкіра обличчя, слизові оболонки статевих органів набряклі; на вушних раковинах, підборідді – відшарування епідермісу. Кон’юнктива очей гіперемована, на її поверхні – геморагії, у кон’юнктивальних мішках – серозно-гнійні виділення. Носове дихання утруднене, слизова оболонка носа гіперемована, набрякла, червона облямівка губ укрита геморагічною кіркою. Слизова оболонка ротоглотки набрякла, гіперемована, укрита білим нальотом. Призначено лікування: місцево – целестодерм мазь, закапування у кон’юнктивальний мішок імуноглобуліну, офтадексу, кромофарму, інтерферону. Парентерально вводили дексаметазон, преднізолон, хлористий кальцій, фізіологічний розчин, димедрол, фуросемід, також використовували тіатриазолін. Протягом доби стан хворої не покращився, 13.11.2006 р. її було переведено до відділення інтенсивної терапії, однак стан пацієнтки продовжував погіршуватися. Наступного дня після огляду алергологом Київської обласної клінічної лікарні вона була переведена до реанімаційного відділення Київської обласної клінічної лікарні № 1, де продовжила лікування, що виявилося досить ефективним. Через 2 тижні хвора була виписана додому.
Отже, описаний клінічний випадок синдрому Лайєлла для пацієнтки мав сприятливе завершення. На жаль, зазвичай прогноз ТЕН несприятливий, смертність від нього, згідно з даними різних авторів, сягає 30-70%. Слід зазначити, що небезпека і тяжкість ТЕН пов’язані не лише з внутрішнім мультисистемним ураженням, тяжким ушкодженням слизових оболонок та шкіри, але й з імовірністю розвитку сепсису, оскільки ерозії заселяються золотистим стафілококом та грамнегативною флорою. До того ж надання допомоги далеко не завжди є своєчасним, адже ТЕН є досить рідкісним захворюванням і не всім лікарям відомі його основні симптоми. Первісно тяжкий стан хворого часто не дозволяє з’ясувати подробиці історії хвороби та подій, що їй передували. Коли ж перед лікарем постає розгорнута картина захворювання, зокрема значне відшарування епідермісу, патологічний процес заходить настільки далеко, що навіть екстрені заходи не допомагають.
Таким чином, усім лікарям слід завжди пам’ятати, що медичне застосування ЛЗ може спричиняти розвиток ПР, зокрема з боку шкіри, особливо це стосується певних фармакологічніх груп препаратів. Не слід зневажати шкірними проявами ПР, адже вони можуть мати тенденцію до прогресування, що може призвести до трагічних наслідків.