Роль омега-3-полиненасыщенных жирных кислот в профилактике и терапии хронических неинфекционных заболеваний

В статье суммированы данные современной литературы о влиянии омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ω-3 ПНЖК) на риск развития и особенности течения хронических неинфекционных заболеваний. Так, представлены результаты исследований, посвященных эффектам рецепторных форм ω-3 ПНЖК при когнитивной дисфункции, инсульте, заболеваниях сердца и сосудов, сахарном диабете 2 типа, неалкогольной жировой болезни печени и онкопатологии.

Ключевые слова: омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, эйкозапентаеновая кислота, докозагексаеновая кислота, хронические неинфекционные заболевания.

 

Большое количество литературных данных подтверждают связь между дополнительным поступлением омега-3-по­ли­ненасыщенных жирных кислот (ω-3 ПНЖК) в организм (как с пищей, так и в виде медикаментозных препаратов) и риском развития различных хронических заболеваний. Также показана способность ω-3 ПНЖК модифицировать течение хронических неинфекционных заболеваний. Доказано позитивное влияние ω-3 ПНЖК на когнитивную функцию, течение острого инсульта, толерантность к физической нагрузке, общую смертность, сахарный диабет 2 типа и рак [17].

Физиологическое значение для здорового организма

вверх

Жирные кислоты обычно рассматриваются как достаточно значимый источник энергии и пластический материал, необходимый прежде всего для построения мембран клеток. Тем не менее, биологическая активность этих соединений значительно шире. Эти соединения участвуют в регуляции функции мембран и внутриклеточных сигнальных путей, влияют на активность факторов транскрипции и экспрессии генов, регулируют синтез липидных медиаторов. ω-3 ПНЖК обусловливают подвижность и пластичность мембран.

В организме ω-3 ПНЖК не синтезируются. Поступление длинноцепочечных ω-3 ПНЖК в организм происходит исключительно экзогенным путем из пищи или готовых лекарственных форм. При этом необходимо определенное их соотношение с ω-6-полиненасыщенными жирными кислотами для полноценного включения в метаболизм [35]. Две основные ω-3 ПНЖК – это жирные кислоты с длинной цепью: эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК). Естественным источником этих кислот является жирная морская рыба: лосось, тунец, скумбрия, сельдь, палтус, сардины и другие морепродукты, некоторые растения и ореховые масла. Небольшое количество ДГК содержится в водорослях. Необходимо уточнить, что только растения могут синтезировать ω-3 ПНЖК. Животные и рыба получают эти незаменимые жирные кислоты с пищей. Листья растений и водоросли являются хорошим источником ω-3 ПНЖК. Наибольшее количество ω-3 ПНЖК синтезируют водоросли, произрастающие в холодных водах. Это означает, что количество ω-3 ПНЖК, поступающих с пищей, будет зависеть не только от количества съеденной рыбы, но и от того, чем питалась эта рыба. Другим важным моментом коррекции уровня ω-3 ПНЖК в организме при помощи диеты является относительная нестабильность этих соединений и разрушение их при хранении рыбы и морепродуктов. Содержание ДГК и ЭПК особенно снижается при заморозке продуктов или термической обработке. Учитывая то, что корректировать метаболизм ω-3 ПНЖК при помощи диеты сложно, в большинстве случаев необходимо их введение в виде лекарственных форм [36, 85].

В XX веке впервые было установлено позитивное влияние рыбьего жира на организм человека. Однако изолированные эффекты ЭПК и ДГК стали оценивать только в последние годы. Известно, что потребность в ЭПК и ДГК изменяется на протяжении всей жизни и зависит от возраста. Внутриутробное развитие производных нервной ткани (мозг, сетчатка) в значительной степени зависит от адекватного поступления ДГК в организм матери. Доля ДГК в липидном слое клеточных мембран может составлять до 25%. Было показано, что эффект ω-3 ПНЖК множественный: проти­вовоспалителный, нейропротективный, антигипертензивный, обезболивающий, антиаритмический и противоопухолевый [16, 37, 52, 63, 74,]. Продолжается поиск новых метаболитов и идентификация их биологических эффектов [50].

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты и сердечно-сосудистые заболевания

вверх

В 1946 году A.E. Hansen и G.O. Burr обнаружили, что эскимосы, которые живут в Ньюфаундленде, значительно реже страдают от сердечно-сосудистых заболеваний, и это связано с их рационом, богатым рыбой и морепродуктами [38]. Дальнейшие исследования показали, что протекторный эффект рыбьего жира обусловлен ω-3 ПНЖК [17]. В последующие годы было проведено множество крупномасштабных эпидемиологических исследований с участием гренландских, канадских и аляскинских эскимосов, показавших статистически значимое снижение сердечно-сосудистого риска у людей, потребляющих большое количество ω-3 ПНЖК с пищей [99]. В настоящее время доказаны антитромботический, антиоксидантный и противовоспалительный эффекты ω-3 ПНЖК [63].

Установлена способность ω-3 ПНЖК в виде медикаментозных средств снижать уровень триглицеридов. Так, в дозе 2-4 г в сутки ω-3 ПНЖК (преимущественно эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты) снижают уровень триглицеридов на 30%. Немаловажным является их способность предотвращать развитие панкреатита, часто сопутствующего гипертриглицеридемии [74]. Интересные данные были представлены M.Y. Wei и T.A. Jacobson. Авторы провели мета-анализ и напрямую сопоставили эффекты ДГК и ЭПК. Оба соединения достаточно эффективно снижали содержание триглицеридов, но их влияние на уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) отличалось. При прямом сопоставлении оказалось, что ДГК значимо повышала уровень ЛПНП, тогда как в группе ЭПК отмечалось недостоверное снижение данного показателя. При этом ДГК достоверно повышала и уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [100]. В то же время влияние ЭПК на уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП может различаться у носителей определенных вариантов гена аполипопротеина Е. Так, показано, что у носителей Е4 варианта высокие дозы эйкозапентаеновой кислоты могут приводить к росту содержания общего холестерина и холестерина ЛПНП [73].

Был продемонстрирован целый ряд потенциальных положительных эффектов ЭПК на состояние атеросклеротической бляшки. В клинических испытаниях с использованием широкого спектра методов визуализации бляшек ЭПК в дозе 1,8 г/сутки показала положительное влияние на характеристики бляшек [6, 65, 67, 70]. Доказана способность данной полиненасыщенной кислоты снижать уровень провоспалительных цитокинов в бляшке [67]. Также было показано, что ЭПК ингибирует окисление ЛПНП и частиц липопротеинов очень низкой плотности [37]. Ряд исследований, проведенных с участием пациентов с ишемической болезнью сердца, продемонстрировал, что эйкозапентаеновая кислота повышает стабильность бляшки, замедляет ее рост, уменьшает количество макрофагов и пенистых клеток в бляшке. Также показано, что увеличивается количество противовоспалительных липидных медиаторов, называемых резольвинами [14, 15, 34, 88]. Низкие уровни ЭПК в сыворотке ассоциированы с увеличением богатых липидами атеросклеротических бляшек [4]. Было показано, что у пациентов с острым коронарным синдромом уровни ЭПК в сыворотке значительно ниже, чем у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Кроме того, при стабильной ишемической болезни сердца, при низком уровне ЭПК в сыворотке бляшки имеют больший объем липидного ядра и меньшую долю соединительной ткани, т. е. являются потенциально менее стабильными [4]. Даже в случае постоянной терапии статинами низкие уровни ЭПК в сыворотке являются маркером нестабильности атеросклеротической бляшки [97]. Низкий уровень ЭПК при нормальном уровне ДГК у пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ) является предиктором общей смертности и сердечно-сосудистой смертности на протяжении 16 месяцев после события [54]. В многоцентровом исследовании, включавшем 1144 пациента с острым инфарктом миокарда, концентрация ЭПК, но не ДГК в эритроцитах была предиктором частоты внутрибольничной смертности после острого ИМ [40]. ЭПК в большей степени повышает стабильность атеросклеротической бляшки, чем ДГК [18]. В рандомизированном исследовании у пациентов, перенесших каротидную эндартерэктомию (n = 121), которым до оперативного вмешательства были назначены ω-3 ПНЖК/плацебо, было выявлено, что доля ЭПК в каротидных бляшках была значительно выше, однако концентрация ДГК в бляшках не увеличилась [18]. В крупном рандомизированном японском исследовании сообщалось, что терапия ЭПК в комбинации со статинами способствовала снижению на 19% частоты основных коронарных событий за 5 лет по сравнению с монотерапией статином у пациентов с гиперхолестеринемией (р = 0,011). Данный эффект отмечался на фоне снижения уровня триглицеридов и маркеров воспаления [67].

В исследовании JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study; n = 18 645) было оценено влияние ЭПК в дозе 1,8 г/сутки + статин на сердечно-сосудистые события у пациентов с гиперхолестеринемией. Через 5 лет уровень крупных коронарных событий составил 2,8% в группе ЭПК/статины и 3,5% в группе, принимавшей только статины, что представляет собой относительное снижение риска серьезных коронарных событий в группе ЭПК на 19% (р = 0,011) [109]. В настоящее время проводятся два исследования с целью проверки гипотезы о том, что ω-3 ПНЖК в дополнение к стандартной терапии статинами способствуют снижению остаточного сердечно-сосудистого риска. Так, в исследовании REDUCE-IT (The Reduction of Cardiovascular Events with EPA Intervention Trial) изучается эффект приема ЭПК в дозе 4 г/день [13]. В исследовании STRENGTH (Statin Residual Risk Reduction With Epanova in High CV Risk Patients With Hypertriglyceridemia study) – эффект дополнительного назначения ЭПК и ДГК [76, 81]. Результаты этих исследований могут значительно изменить существующие в липидологии взгляды.

С учетом того, что влияние на показатели липидного обмена может значительно различаться у эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот, а также того факта, что действие молекул липидов на обмен веществ достаточно сложное и зачастую разнонаправленное, необходимы исследования других эффектов ω-3 ПНЖК, не связанных с прямым влиянием на уровень холестерина и его фракций.

В исследовании B.C. Bersch-Ferreira et al. были доказаны противовоспалительные эффекты ω-3 ПНЖК у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Так, было показано, что добавление ω-3 ПНЖК к схеме лечения достоверно снижало уровень воспалительных биомаркеров, таких как С-реактивный белок и интерлейкин 1β [12]. Оба показателя, как известно, достаточно важны для оценки прогрессирования атеросклероза и стабильности атеросклеротической бляшки.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было продемонстрировано достоверное повышение уровня сывороточного пептидного гормона, ответственного за регуляцию липолиза в организме, – иризина. Также в данной работе было установлено снижение содержания С-реактивного белка и холестерина ЛПНП [2]. Исследование A.M. Shysh et al. доказало, что ω-3 ПНЖК оказывают кардиопротекторное действие и повышают уровень мРНК генов FATP, GJP43, интерлейкина 1ra и анти­апоптического белка BCL-2 в культуре неонатальных кардиомиоцитов и в изолированных сердцах взрослых особей [92]. Добавление к стандартной терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда ω-3 ПНЖК в рандомизированном клиническом исследовании OMEGA-REMODEL (Omega-3 Acid Ethyl Esters on Left Ventricular Remodeling After Acute Myocardial Infarction) привело к замедлению ремоделирования левого желудочка, уменьшению неинфаркт-ассоциированного фиброза миокарда и снижению биомаркеров системного воспаления в сыворотке [42]. В японском исследовании было установлено, что уровень ЭПК является независимым фактором, влияющим на максимальный диаметр аневризмы брюшной аорты. Кроме того, низкий уровень ЭПК в сыворотке и низкий коэффициент эйкозапентаеновая кислота / аневризма аорты был достоверно связан с темпом увеличения диаметра аневризмы брюшной аорты [3].

Интересные данные были представлены в работе K. Arakawa и H. Himeno. В данное исследование включались пациенты, перенесшие острый ИМ с элевацией сегмента ST, после чрескожного коронарного вмешательства. Пациенты были разделены на две группы в соответствии с уровнем ЭПК и ДГК в сыворотке до чрескожного вмешательства:

• группа 1 (n = 106), ЭПК + ДГК < 155 мкг/мл;
• группа 2 (n = 105), ЭПК + ДГК ≥ 155 мкг/мл.

В группе 1 отмечался достоверно более широкий комплекс QRS (2,42 ± 2,00 против 1,85 ± 2,01, p = 0,015). Также в этой группе была выше частота возникновения желудочковых постреперфузионных аритмий (25 и 11% соответственно, р = 0,006); чаще отмечалось повторное повышение сегмента ST (44 и 22% соответственно, p < 0,001) и более высокие пиковые уровни активности креатининфосфокиназы (3552 ± 241 Ед/л и 2660 ± 242 Ед/л соответственно, p < 0,01). Таким образом, уровень ω-3 ПНЖК в сыворотке перед проведением чрес­кожного вмешательства может быть предиктором менее благоприятного течения заболевания. Авторы расценили низкий уровень ω-3 ПНЖК как маркер более значимого миокардиального повреждения [7].

Одним из наиболее клинически значимых эффектов ω-3 ПНЖК является антиаритмическое действие. В основе данного эффекта лежат различные механизмы действия ω-3 ПНЖК. Полагают, что антиаритмическая активность этих соединений может быть обусловлена их способностью воздействовать на метаболизм эйкозаноидов и мембранные фосфолипиды, а также прямым влиянием на неэстерифицированные жирные кислоты в миокарде, инозитольный цикл, сигнальную систему клетки и состояние ионных каналов. Сдвиг соотношения арахидоновая кислота / эйкозапентаеновая кислота приводит к нарастанию концентрации тромбоксана А3 и простогландина I3. При этом уменьшается синтез тромбоксана А2 и простогландина I2. Высокий уровень этих соединений в свою очередь ассоциирован с риском развития аритмии. Большое значение имеет также изменение эластических свойств мембраны кардиомиоцита. Так, помимо полиненасыщенных жирных кислот, в состав мембран входят мононенасыщенные жирные кислоты. Насыщенные жирные кислоты подавляют транспорт кальция в эндоплазматическом ретикулуме. Полиненасыщенные жирные кислоты предупреждают ингибирование натрий-калиевой АТФ-азы, снижая транспорт кальция внутрь клетки [103]. ЭПК и ДГК также могут прямо влиять на активность кальциевых каналов L-типа, что приводит к уменьшению содержания свободного цитозольного иона кальция, который стабилизирует электрическую возбудимость миоцитов для предотвращения фатальной аритмии [37]. Следует отметить, что изменение микросреды липидов в кардиомиоцитах путем включения ω-3  ПНЖК может модулировать функцию ионного канала, способствуя антиаритмическим эффектам [1,  64]. Клинические результаты нескольких исследований, в том числе GISSI-Prevenzione (Gruppo Italiano perlo Studio della Sopravvivenza nel’Infarto miocardico) [47], доказали, что ω-3 ПНЖК снижают риск возникновения аритмий и риск внезапной смерти. Исследование M. Doi и K. Nosaka с участием пациентов после чрескожного коронарного вмешательства на острой стадии ИМ показало, что раннее лечение ЭПК в дозе 1800 мг/сутки снижает количество желудочковых аритмий и содержание С-реактивного белка [27]. Данные исследования, проведенного в Израиле, показали, что терапия ЭПК и ДГК в дозе 3,6 г в течение 6 месяцев способствовала уменьшению количества желудочковых тахиаритмических эпизодов у пациентов с имплантируемым кардиовертером-дефибриллятором и ишемической кардиомиопатией [101].

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты и головной мозг

вверх

Многими исследованиями доказаны антиоксидантные и противовоспалительные эффекты ω-3  ПНЖК, а также их способность усиливать нейроногенез и реваскуляризацию после инсульта [16]. Так, добавление к рациону ω-3 ПНЖК может уменьшить объем инсульта частично путем корректировки активности антиоксидантных ферментов, а частично – непосредственно за счет антиоксидантных свойств [91]. ω-3 ПНЖК могут выступать в роли антиоксиданта в восстановлении пероксидов липидов головного мозга [84]. Добавление ω-3 ПНЖК может уменьшать симптомы церебральной ишемии за счет увеличения антиоксидантной способности, а также уменьшения индукции молекул «шаперонов» – белков, которые способны связываться с другими белками, находящимися в неустойчивом, склонном к агрегации состоянии, и стабилизировать их, обеспечивая процесс спонтанного сворачивания полипептидной цепи белков в третичную структуру, что способствует стабилизации мембраны [108]. Нейропротекция при ишемическом инсульте, обусловленная ДГК, включает улучшение защитной способности нейронов и ингибирование клеточных воспалительных механизмов путем увеличения экспрессии генов Nrf2 и HO-1 [106]. Что касается воспаления, ишемический инсульт вызывает сложные клеточные реакции, включая поступление в очаг клеток воспаления и активацию глиальных клеток [114]. Лейкоциты будут перемещаться в интерстициальные пространства, высвобождая протеолитические ферменты и цитотоксические метаболиты, что вызовет гибель нервных клеток и усилит пагубные последствия ишемического инсульта. Отмечается также агрегация тромбоцитов и выход альбумина за пределы сосуда – экстравазально. Это в свою очередь приводит к выключению капилляров [53]. Противовоспалительное действие ω-3 ПНЖК включает ингибирование превращения арахидоновой кислоты в медиаторы воспаления, прерывание сигнального пути транскрипционного фактора NF-κB и активацию цAMФ протеинкиназы [31]. ДГК является предшественником нейропротектина D1 (NPD1), который может подавлять апоптоз, стимулировать нейрогенез и ингибировать инфильтрацию лейкоцитов и экспрессию провоспалительного гена [10]. ω-3 ПНЖК также обладают иммуномодулирующими свойствами, снижая хемотаксис лейкоцитов и ингибируя экспрессию молекул адгезии [20]. ЭПК и ДГК могут проявлять нейропротекторные эффекты, индуцируя экспрессию рецепторов хемоаттрактантов и ингибируя активацию макрофагов и микроглии, а также миграцию нейтрофилов и моноцитов. ДГК также может увеличить генерацию антиапоптотических белков, таких как Bcl-xL и Bcl-2, которые ингибируют воспалительную реакцию, опосредованную микроглиальными клетками [28]. В культуре глиальных клеток ДГК проявляет иммуносупрессивные эффекты, уменьшая фосфорилирование n-концевой киназы c-Jun (JNK) и ингибируя активацию AP-1 [23]. Активация JNK: играет решающую роль в нейровоспалении и гибели клеток, вызванной ишемическим инсультом [69]; повышает фосфорилирование c-Jun, ключевого компонента AP-1; запускает программу гибели клеток и вызывает зависимое от транскрипции воспаление [58]. Снижение уровня сигнального пути JNK / AP-1, которое включает уменьшение фосфорилирования c-Jun и JNK, а также ингибирование ДНК-связывающей активности AP-1, обеспечивает нейропротективный эффект ДГК при церебральном ишемическом инсульте [56].

Исследования последних лет продемонстрировали положительное влияние ω-3 ПНЖК при субарахноидальном кровоизлиянии. Безусловно, одним из важных протекторных механизмов при субарахноидальном кровоизлиянии является способность ω-3 ПНЖК снижать синтез тромбоксана А3, играющего ключевую роль в развитии воспаления [43]. После субарахноидального кровоизлияния увеличивается концентрация свободных жирных кислот, а ω-3 ПНЖК способны влиять на их метаболизм [83]. Доказано, что использование ω-3 ПНЖК может снизить длительность церебральной ишемии после субарахноидального кровоизлияния [9].

При геморрагическом инсульте эффект применения ω-3 ПНЖК зависит от дозы [79]. Низкие уровни ω-3 ПНЖК защищают от повышенного риска тромбоза, в то время как высокие уровни могут вызывать окислительное повреждение и стать дополнительным фактором риска возникновения геморрагического инсульта [77]. Более того, высокие уровни ассоциированы с потерей функций и более длительным реабилитационным периодом [24].

Также в экспериментальном исследовании было доказано, что ЭПК и ДГК подавляли продукцию провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухолей α и интерлейкина 6, – в том числе в клетках микроглии. Кроме того, ЭПК и ДГК увеличивают отношение LC3-II/LC3-I, показатель аутофагии. Соответственно, эти ω-3 ПНЖК могут подавлять нейровоспаление через SIRT1-опосредованное ингибирование реакции микроглиального NF-κB-стресса [45].

В исследовании WHI-MS (Women’s Health Initiative Memory Study) было выявлено, что высокие уровни ДГК и ЭПК позволяют снизить риск развития деменции у женщин старшей возрастной группы [5]. Показано, что уровень эндогенной ЭПК может быть маркером возрастного снижения когнитивной функции. Так, лица с более высоким содержанием этого соединения имели менее значимую потерю скорости реакции в течение трех лет наблюдения [32]. Показано, что добавление ЭПК и ДГК к схеме терапии способствовало сохранению лучшего настроения у пожилых людей [95]. Интересно значение полиненасыщенных жирных кислот в профилактике болезни Альцгеймера и ведении пациентов с этим заболеванием. В мета-анализе, включавшем 7 исследований, соответствующих критериям рандомизированных плацебо-контролируемых, продемонстрировано, что экзогенные ω-3 ПНЖК способствуют предотвращению возникновения болезни Альцгеймера. В то же время препараты лишь умеренно улучшали когнитивную функцию и только у пациентов с незначительной выраженностью заболевания [21]. Показана способность рецептурных форм ЭПК и ДГК улучшать показатели памяти у здоровых лиц старших возрастных групп [51].

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты и онкопатология

вверх

Было продемонстрировано, что ω-3 ПНЖК способствуют снижению частоты возникновения нескольких видов опухолей и связанных с ними осложнений [8, 52].

Исследование H. Miyata выявило, что добавление ω-3 ПНЖК к рациону питания пациентов, больных раком пищевода, способствовало уменьшению частоты повреждения здоровой слизистой оболочки в ходе химиотерапии, снижению риска развития таких побочных эффектов, как стоматит и диарея. Отмечен гепатопротекторный эффект во время химиотерапии при сопутствующем назначении ω-3 ПНЖК [61]. В мета-анализе M.C. Mocellin, R. Fernandes et al. было доказано, что добавление ω-3 ПНЖК благоприятно влияет на маркеры воспаления у пациентов с хирургическим вмешательством по поводу рака желудка [62]. В исследовании, проведенном в Китае, было показано, что ω-3 ПНЖК способны ингибировать рост трех подтипов клеточных линий рака молочной железы человека [57]. Во многих исследованиях была доказана роль ДГК и ЭПК в уменьшении риска развития рака предстательной железы [11, 33, 55, 82], повышении чувствительности к химиотерапии и снижении риска прогрессирования заболевания и появления метастазов [41, 71]. Кроме того, диетические ω-3 ПНЖК усиливают эффект гормональной терапии при андрогензависимом раке простаты [71].

Недавний мета-анализ показал, что введение в схему лечения ω-3 ПНЖК ассоциировалось с уменьшением частоты послеоперационных инфекционных осложнений и госпитализаций после операции при колоректальном раке, а также с уменьшением содержания воспалительных цитокинов [104].

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты и сахарный диабет

вверх

В рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано благоприятное воздействие добавления ω-3 ПНЖК на метаболические и воспалительные биомаркеры у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: окружность талии; содержание глюкозы, инсулина, Hb1_Ac, лептина, триглицеридов и резистина; отношение лептин/адипонектин; индекс HOMA [46]. В проспективном исследовании в рамках исследования PREDIMED (Prevenciуn con Dieta Mediterranea) было доказано, что у лиц пожилого и старческого возраста с диабетом 2 типа потребление по меньшей мере 500 мг/сутки ω-3 ПНЖК связано с уменьшением риска диабетической ретинопатии [86].

Американское исследование с участием пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа показало, что добавление к схеме терапии ЭПК в дозе 1,86 г и ДГК в дозе 1,5 г в сутки уменьшало прогрессирование альбуминурии. Эффект был отмечен у пациентов, которые принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Таким образом, добавление ЭПК и ДГК можно рассматривать как дополнительную терапию для снижения риска развития альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца, принимающих ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокатор рецепторов к ангиотензину [30].

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты и неалкогольная жировая болезнь печени

вверх

В настоящее время опубликовано 17 исследований, посвященных изучению влияния ω-3 ПНЖК на маркеры неалкогольной жировой болезни печени, и в 12 из них подтверждено снижение жировых отложений в печени на фоне приема ω-3 ПНЖК.

Таким образом, ω-3 ПНЖК, вероятно, могут рассматриваться как важный инструмент для лечения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени [19].

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты и общая смертность

вверх

В исследовании Women’s Health Initiative Memory Study, которое включало 6501 женщину в возрасте от 65 до 80 лет, установлена ассоциация между уровнем ненасыщенных жирных кислот в эритроцитах и риском смерти [67]. В ходе исследования, которое продолжалось 14,9 лет, умерла 1851 женщина (28,5%). Уровни ЭПК и ДГК в эритроцитах были достоверно выше у выживших пациенток (р < 0,002). Исследователи сделали вывод, что более высокие уровни ω-3 ПНЖК были связаны с уменьшением риска смертности от всех причин [5, 25, 39]. Низкие уровни ДГК ассоциированы с высокой смертностью от всех причин у пациентов с сердечной недостаточностью. Данная связь была подтверждена как для пациентов с нормальным индексом массы тела, так и с кахексией [75]. Добавление ЭПК к терапии у пациентов, проходящих диализ в связи с почечной недостаточностью, снижало смертность от всех причин [44].

В настоящее время продолжаются исследования, в которых изучается связь между приемом рецептурных форм эйкозапентаеновой и докозагексаеновых кислот и общей смертностью.

В случаях практического использования предпочтение следует отдавать препаратам, содержащим очищенные ω-3 ПНЖК, а не рыбий жир, так как именно для них доказана эффективность в клинических исследованиях. С профилактической целью могут применяться препараты, содержащие 300-500 мг ω-3 ПНЖК. У пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или имеющих высокий/очень высокий сердечно-сосудистый риск, дозы должны быть значительно выше. Для снижения уровня триглицеридов доза ω-3 ПНЖК должна составлять 3 г в сутки. Противовоспалительный эффект доказан для дозы не менее 1 г. Оптимальное антитромботическое и противосвертывающее действие ω-3 ПНЖК проявляется при применении доз 1,0-3,5 г ЭПК+ДГК в сутки. Для профилактики аритмических осложнений у пациентов с ИБС рекомендована доза 1000 мг в сутки.

Список литературы

1. Целуйко В.И. Применение витрум кардио омега-3 у больных гипертрофической кардиомиопатией в сочетании с ишемичес­кой болезнью сердца или гиперхолестеринемией / В.И. Целуйко, Е.А. Бутко // Ліки України. – 2013. – № 7. – С. 97-100.

2. Agh F. et al. Omega-3 fatty acid could increase one of myokines in male patients with coronary artery disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Arch Iran Med. – 2017. – Vol. 20 (1). – P. 28-33.

3. Aikawa T. et al. Low serum levels of EPA are associated with the size and growth rate of abdominal aortic aneurysm // J Atheroscler Thromb. – 2017.

4. Amano T. et al. Impact of omega-3 polyunsaturated fatty acids on coronary plaque instability: an integrated backscatter intravascular ultrasound study // Atherosclerosis. – 2011. – Vol. 218 (1). – P. 110-116.

5. Ammann E.M. et al. Erythrocyte omega-3 fatty acids are inversely associated with incident dementia: secondary analyses of longitudinal data from the Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. – 2017. – Vol. 121. – P. 68-75.

6. Ando K. et al. Combination therapy of eicosapentaenoic acid and pitavastatin for coronary plaque regression evaluated by integrated backscatter intravascular ultrasonography: a randomized controlled trial // Circulation. – 2015. – Vol. 132. – Article A12007.

7. Arakawa K. et al. Impact of n-3 polyunsaturated fatty acids in predicting ischemia/reperfusion injury and progression of myocardial damage after reperfusion in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction // J Cardiol. – 2015. – Vol. 66 (2). – P. 101-7.

8. Azrad M. et al. Current evidence linking polyunsaturated fatty acids with cancer risk and progression // Front Oncol. – 2013. – Vol. 3. – P. 224.

9. Badjatia N. et al. Free fatty acids and delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage // Stroke. – 2012. – Vol. 43 (3). – P. 691-696.

10. Belayev L. et al. Robust docosahexaenoic acid-mediated neuroprotection in a rat model of transient, focal cerebral ischemia // Stroke. – 2009. – Vol. 40 (9). – P. 3121-3126.

11. Berquin I.M. et al. Modulation of prostate cancer genetic risk by omega-3 and omega-6 fatty acids // J Clin Invest. – 2007. – Vol. 117. – P. 1866-1875.

12. Bersch-Ferreira Â.C. et al. Association between polyunsaturated fatty acids and inflammatory markers in patients in secondary prevention of cardiovascular disease // Nutrition. – 2017. – Vol. 37. – P. 30-36.

13. Bhatt D.L. et al. REDUCE-IT Investigators. Rationale and design of REDUCE-IT: Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial // Clin Cardiol. – 2017. – Vol. 40 (3). – P. 138-148.

14. Borow K.M. et al. Biologic plausibility, cellular effects, and mole­cular mechanisms of eicosapentaenoic acid (EPA) in atherosclerosis // Atherosclerosis. – 2015. – Vol. 242. – P. 357-366.

15. Budoff M. Triglycerides and triglyceride-rich lipoproteins in the causal pathway of cardiovascular disease // Am. J. Cardiol. – 2016. – Vol. 118. – P. 138-145.

16. Bu J. et al. The role of omega-3 polyunsaturated fatty acids in stroke // Oxid Med Cell Longev. – 2016. – Vol. 2016. – P. 6906712.

17. Calder P.C. Functional roles of fatty acids and their effects on human health // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. – 2015. – Vol. 39 (suppl. 1). – P. 18S-32S.

18. Cawood A.L. et al. Eicosapentaenoic acid (EPA) from highly concentrated n-3 fatty acid ethyl esters is incorporated into advanced athe­ro­sclerotic plaques and higher plaque EPA is associated with decreased plaque inflammation and increased stability // Atherosclerosis. – 2010. – Vol. 212. – P. 252-259.

19. de Castro G.S., Calder P.C. Non-alcoholic fatty liver disease and its treatment with n-3 polyunsaturated fatty acids // Clin Nutr. – 2017 Jan 19.

20. de Souza M.D. et al. N-3 PUFA induce microvascular protective changes during ischemia/reperfusion // Lipids. – 2015. – Vol. 50 (1). – P. 23-37.

21. Canhada S. et al. Omega-3 fatty acids’ supplementation in Alzhei­mer’s disease: A systematic review // Nutr Neurosci. – 2017. – P. 3:1-10.

22. Chang C.Y. et al. Docosahexaenoic acid reduces cellular inflammatory response following permanent focal cerebral ischemia in rats // J Nutr Biochem. – 2013. – Vol. 24 (12). – P. 2127-37.

23. Choi-Kwon S. et al. Temporal changes in cerebral antioxidant enzyme activities after ischemia and reperfusion in a rat focal brain ischemia model: effect of dietary fish oil // Developmental Brain Research. – 2004. – Vol. 152 (1). – P. 11-18.

24. Clarke J. et al. Dietary supplementation of omega-3 polyunsaturated fatty acids worsens forelimb motor function after intracerebral hemorrhage in rats // Experimental Neurology. – 2005. – Vol. 191 (1). – P. 119-127.

25. Craig M.C. et al. The Women’s Health Initiative Memory Study: findings and implications for treatment // Lancet Neurol. – 2005. – Vol. 4 (3). – P. 190-4.

26. Dietrich H.H., Dacey R.G.Jr. Molecular keys to the problems of cerebral vasospasm // Neurosurgery. – 2000. – Vol. 46 (3). – P. 517-530.

27. Doi M. et al. Early eicosapentaenoic acid treatment after percutaneous coronary intervention reduces acute inflammatory responses and ventricular arrhythmias in patients with acute myocardial infarction: a rando­mized, controlled study // Int J Cardiol. – 2014. – Vol. 176 (3). – P. 577-82.

28. Duling B.R. The preparation and use of the hamster cheek pouch for studies of the microcirculation // Microvascular Research. – 1973. – Vol. 5 (3). – P. 423-429.

29. Du X. et al. Combined effects of vitamin E and omega-3 fatty acids on protecting ambient PM2.5-induced cardiovascular injury in rats // Chemosphere. – 2017. – Vol. 173. – P. 14-21.

30. Elajami T.K. et al. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids attenuate progression of albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease // J Am Heart Assoc. – 2017. – Vol. 6 (7). pii: e004740.

31. Esterbauer H. et al. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynone­nal, malonaldehyde and related aldehydes // Free Radical Biology and Medicine. – 1991. – Vol. 11 (1). – P. 81-128.

32. Fougère B. et al. Omega-3 fatty acid levels in red blood cell membranes and physical decline over 3 years: longitudinal data from the MAPT study // Geroscience. – 2017. – Vol. 39, Issue 4. – P. 429-437.

33. Fradet V. et al. Dietary omega-3 fatty acids, cyclooxygenase-2 genetic variation, and aggressive prostate cancer risk // Clin Cancer Res. – 2009. – Vol. 15. – P. 2559-2566.

34. Gdula-Argasinska J. et al. In-3 Fatty acids as resolvents of inflammation in the A549 cells // Pharmacol. Rep. – 2015. – Vol. 67. – P. 610-615.

35. Gerster H. Can adults adequately convert alpha-linolenic acid (18:3n-3) to eicosapentaenoic acid (20:5n-3) and docosahexaenoic acid (22:6n-3)? // Int J Vitam Nutr Res. – 1998. – Vol. 68 (3). – P. 159-73.

36. Gladyshev M.I. et al. Fatty acid composition and contents of seven commercial fish species of genus Coregonus from Russian subarctic water bodies // Lipids. – 2017.

37. Hallaq H. et al. Modulation of dihydropyridine-sensitive calcium channels in heart cells by fish oil fatty acids // Proc Natl Acad Sci USA. – 1992. – Vol. 89. – P. 1760-1764.

38. Hansen A.E., Burr G.O. Essential fatty acids and human nutrition // Journal of the American Medical Association. – 1946. – Vol. 132 (14). – P. 855-859.

39. Harris W.S. et al. Red blood cell fatty acid levels improve GRACE score prediction of 2-yr mortality in patients with myocardial infarction // Int. J. Cardiol. – 2013. – Vol. 168. – P. 53-59.

40. Harris W.S. et al. Red blood cell polyunsaturated fatty acids and mortality in the Women’s Health Initiative Memory Study // J Clin Lipidol. – 2017. – Vol. 11 (1). – P. 250-259.e5.

41. Hedelin M. et al. Association of frequent consumption of fatty fish with prostate cancer risk is modified by COX-2 polymorphism // Int J Cancer. – 2007. – Vol. 120. – P. 398-405.

42. Heydari B. et al. Effect of omega-3 acid ethyl esters on left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: The OMEGA-REMODEL randomized clinical trial // Circulation. – 2016. – Vol. 134 (5). – P. 378-91.

43. Hirai A. et al. The effects of the oral administration of fish oil concentrate on the release and the metabolism of [14C]arachidonic acid and [14C]eicosapentaenoic acid by human platelets // Thrombosis Research. – 1982. – Vol. 28 (3). – P. 285-298.

44. Inoue T. et al. Eicosapentaenoic acid (EPA) decreases the all-cause mortality in hemodialysis patients // Intern Med. – 2015. – Vol. 54 (24). – P. 3133-7.

45. Inoue T. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids suppress the inflammatory responses of lipopolysaccharide-stimulated mouse microglia by activating SIRT1 pathways // Biochim Biophys Acta. – 2017. – Vol. 1862 (5). – P. 552-560.

46. Jacobo-Cejudo M.G. et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation on metabolic and inflammatory biomarkers in type 2 diabetes mellitus patients // Nutrients. – 2017. – Vol. 9 (6). pii: E573.

47. Jialal I. et al. GISSI-Prevenzione trial // Lancet. – 1999. – Vol. 354 (9189). – P. 1554; author reply 1556-7.

48. Kobayashi A. et al. Oxidative stress sensor Keap1 functions as an adaptor for Cul3-based E3 ligase to regulate proteasomal degradation of Nrf2 // Molecular and Cellular Biology. – 2004. – Vol. 24 (16). – P. 7130-7139.

49. Koji T. et al. Augmenting mechanism of contractile response to the stimulation of thromboxane A2-receptor in the middle cerebral artery of bovine // The Japanese Society on Surgery for Cerebral Stroke. – 2002. – Vol. 30. – P. 41-45.

50. Kuda O. Bioactive metabolites of docosahexaenoic acid // Biochimie. – 2017. – Vol. 136. – P. 12-20.

51. Külzow N. et al. Impact of omega-3 fatty acid supplementation on memory functions in healthy older adults // J Alzheimers Dis. – 2016. – Vol. 51 (3). – P. 713-25.

52. Larsson S.C. et al. Dietary long-chain n-3 fatty acids for the prevention of cancer: A review of potential mechanisms // Am J Clin Nutr. – 2004. – Vol. 79. – P. 935-945.

53. Lee J.-M. et al. Brain tissue responses to ischemia // Journal of Clinical Investigation. – 2000. – Vol. 106 (6). – P. 723-731.

54. Lee S.H. et al. Blood eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid as predictors of all-cause mortality in patients with acute myocardial infarction–data from Infarction Prognosis Study (IPS) registry // Circ. J. – 2009. – Vol. 73. – P. 2250-2257.

55. Leitzmann M.F. et al. Dietary intake of n-3 and n-6 fatty acids and the risk of prostate cancer // Am J Clin Nutr. – 2004. – Vol. 80. – P. 204-216.

56. Li Y. et al. Protective effect of celastrol in rat cerebral ischemia model: down-regulating p-JNK, p-c-Jun and NF-κB // Brain Research. – 2012. – Vol. 1464. – P. 8-13.

57. Lin G. et al. ω-3 free fatty acids and all-trans retinoic acid synergistically induce growth inhibition of three subtypes of breast cancer cell lines // Sci Rep. – 2017. – Vol. 7 (1). – P. 2929.

58. Liu Y. et al. The protective effect of nordihydroguaiaretic acid on cerebral ischemia/reperfusion injury is mediated by the JNK pathway // Brain Research. – 2012. – Vol. 1445. – P. 73-81.

59. Mason R.P. et al. Eicosapentaenoic acid inhibits oxidation of ApoB-containing lipoprotein particles of different size in vitro when administered alone or in combination with atorvastatin active metabolite compared with other triglyceride-lowering agents // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2016. – Vol. 68. – P. 33-40.

60. McEntee M.F. et al. Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids enhance hormone ablation therapy in androgen-dependent prostate cancer // Am J Pathol. – 2008. – Vol. 173. – P. 229-241.

61. Miyata H. et al. Randomized study of the clinical effects of ω-3 fatty acid-containing enteral nutrition support during neoadjuvant chemo­thera­py on chemotherapy-related toxicity in patients with esophageal cancer // Nutrition. – 2017. – Vol. 33. – P. 204-210.

62. Mocellin M.C. et al. A meta-analysis of n-3 polyunsaturated fatty acids effects on circulating acute-phase protein and cytokines in gastric cancer // Clin Nutr. – 2017. pii: S0261-5614(17)30169-3.

63. Mori T.A. Marine OMEGA-3 fatty acids in the prevention of cardiovascular disease // Fitoterapia. – 2017. – Vol. 123. – P. 51-58.

64. Mozaffarian D., Wu J.H. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: effects on risk factors, molecular pathways, and clinical events // J Am Coll Cardiol. – 2011. – Vol. 58. – P. 2047-2067.

65. Nagahara Y. et al. The impact of eicosapentaenoic acid on prevention of plaque progression detected by coronary computed tomography angio­graphy // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37 (Suppl. 1). – P. 1052 [abstract P5235].

66. Nakao F. et al. Involvement of Src family protein tyrosine kinases in Ca2+sensitization of coronary artery contraction mediated by a sphingosylphosphorylcholine-Rho-kinase pathway // Circulation Research. – 2002. – Vol. 91 (10). – P. 953-960.

67. Nelson J.R. et al. Potential benefits of eicosapentaenoic acid on athero­sclerotic plaques // Vascul Pharmacol. – 2017. – Vol. 91. – P. 1-9.

68. Nguemeni C. et al. Dietary supplementation of alpha-linolenic acid in an enriched rapeseed oil diet protects from stroke // Pharmacological Research. – 2010. – Vol. 61 (3). – P. 226-233.

69. Nijboer C.H. et al. Inhibition of the JNK/AP-1 pathway reduces neuronal death and improves behavioral outcome after neonatal hypo­xic-ischemic brain injury // Brain, Behavior, and Immunity. – 2010. – Vol. 24 (5). – P. 812-821.

70. Niki T. et al. Effects of the addition of eicosapentaenoic acid to strong statin therapy on inflammatory cytokines and coronary plaque components assessed by integrated backscatter intravascular ultrasound // Circ. J. – 2016. – Vol. 89. – Р. 450-460.

71. Norrish A.E. et al. Prostate cancer risk and consumption of fish oils: A dietary biomarker-based case-control study // Br J Cancer. – 1999. – Vol. 81. – P. 1238-1242.

72. Oh D.Y. et al. GPR120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects // Cell. – 2010. – Vol. 142 (5). – P. 687-698.

73. Olano-Martin E. et al. Contribution of apolipoprotein E genotype and docosahexaenoic acid to the LDL-cholesterolresponse to fish oil // Atherosclerosis. – 2010. – Vol. 209 (1). – P. 104-10.

74. Oscarsson J., Hurt-Camejo E. Omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid and their mechanisms of action on apolipoprotein B-containing lipoproteins in humans: a review // Lipids Health Dis. – 2017. – Vol. 16 (1). – P. 149.

75. Ouchi S. et al. Low docosahexaenoic acid, dihomo-gamma-linolenic acid, and arachidonic acid levels associated with long-term mortality in patients with acute decompensated heart failure in different nutritional statuses // Nutrients. – 2017. – Vol. 9 (9). pii: E956.

76. Outcomes study to assess statin residual risk reduction with EpaNova in high CV risk patients with hypertriglyceridemia (STRENGTH) [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.clinicaltrials.gov NCT02104817.

77. Park Y. et al. Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids increase oxidative stress in rats with intracerebral hemorrhagic stroke // Nutrition Research. – 2009. – Vol. 29 (11). – P. 812-818.

78. Patel A.A., Budoff M.J. Effects of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on lipoproteins in hypertriglyceridemia // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. – 2016. – Vol. 23. – P. 145-149.

79. Pedersen H.S. et al. N-3 fatty acids as a risk factor for haemorrhagic stroke // The Lancet. – 1999. – Vol. 353 (9155). – P. 812-813.

80. Pelser C. et al. Dietary fat, fatty acids, and risk of prostate cancer in the NIH-AARP diet and health study // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. – 2013. – Vol. 22. – P. 697-707.

81. Pemafibrate to reduce cardiovascular outcomes by reducing trigly­cerides in diabetic patients (PROMINENT). [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.prnewswire.com/news-releases/landmark-trial-entitled-prominent-to-explore-the-prevention-of-heart-disease-in-diabetic-patients-with-high-triglycerides-and-low-hdl-c-300201581.html. Accessed January 21, 2017

82. Pham T.M. et al. Fish intake and the risk of fatal prostate cancer: Findings from a cohort study in Japan // Public Health Nutr. – 2009. – Vol. 12. – P. 609-613.

83. Pilitsis J.G. et al. Free fatty acids in human cerebrospinal fluid following subarachnoid hemorrhage and their potential role in vaso­spasm: a preliminary observation // Journal of Neurosurgery. – 2002. – Vol. 97 (2). – P. 272-279.

84. Rebiger L., Lenzen S., Mehmeti I. Susceptibility of brown adipocytes to pro-inflammatory cytokine toxicity and reactive oxygen species // Bioscience Reports. – 2016. – Vol. 36 (2).

85. Refsgaard H.H. et al. Free polyunsaturated fatty acids cause taste deterioration of salmon during frozen storage // J Agric Food Chem. – 2000. – Vol. 48 (8). – P. 3280-5.

86. Sala-Vila A. et al. Dietary marine ω-3 fatty acids and incident sight-threatening retinopathy in middle-aged and older individuals with type 2 diabetes: prospective investigation from the PREDIMED Trial // JAMA Ophthalmol. – 2016. – Vol. 134 (10). – P. 1142-1149.

87. Sato M. et al. Involvement of Rho-kinase-mediated phosphorylation of myosin light chain in enhancement of cerebral vasospasm // Circulation Research. – 2000. – Vol. 87 (3). – P. 195-200.

88. Serhan C.N. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology // Nature. – 2014. – Vol. 510. – P. 92-101.

89. Shintani Y., Kawasaki T. The impact of a pure-EPA omega-3 fatty acid on coronary plaque stabilization: a plaque component analysis with 64-slice multi-detector row computed tomography // J Am. Coll. Cardiol. – 2012. – Vol. 59. – Article E1731.

90. Shirao S. et al. Sphingosylphosphorylcholine is a novel messenger for rho-kinase-mediated Ca2+ sensitization in the bovine cerebral artery. – P. unimportant role for protein kinase C // Circulation Research. – 2002. – Vol. 91 (2). – P. 112-119.

91. Shirley R. et al. Oxidative stress and the use of antioxidants in stroke // Antioxidants. – 2014. – Vol. 3 (3). – P. 472-501.

92. Shysh A.M. et al. N-3 long chain polyunsaturated fatty acids increase the expression of PPARγ-target genes and resistance of isolated heart and cultured cardiomyocytes to ischemic injury // Pharmacol Rep. – 2016. – Vol. 68 (6). – P. 1133-1139.

93. Song T.-J. et al. Low plasma proportion of omega 3-polyunsaturated fatty acids predicts poor outcome in acute non-cardiogenic ischemic stroke patients // Journal of Stroke. – 2015. – Vol. 17 (2). – P. 168-176.

94. Tanaka N. et al. Administration of high dose eicosapentaenoic acid enhances anti-inflammatory properties of high-density lipoprotein in Japanese patients with dyslipidemia // Atherosclerosis. – 2014. – Vol. 237. – P. 577-583.

95. Tokuda H. et al. Long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation improves mood in elderly Japanese men // J Oleo Sci. – 2017. – Vol. 66 (7). – P. 713-721.

96. Ueda M. et al. Therapeutic impact of eicosapentaenoic acid on ischemic brain damage following transient focal cerebral ischemia in rats // Brain Research. – 2013. – Vol. 1519. – P. 95-104.

97. Urabe Y. et al. Association between serum levels of n-3 polyunsaturated fatty acids and coronary plaque detected by coronary computed tomography angiography in patients receiving statin therapy // Circ. J. – 2013. – Vol. 77. – P. 2578-2585.

98. Wakabayashi N. et al. Protection against electrophile and oxidant stress by induction of the phase 2 response: fate of cysteines of the Keap1 sensor modified by inducers // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. – 2004. – Vol. 101 (7). – P. 2040-2045.

99. Watanabe Y., Tatsuno I. Omega-3 polyunsaturated fatty acids for cardiovascular diseases: present, past and future // Expert Rev Clin Pharmacol. – 2017 May 29. – P. 1-9.

100. Wei M.Y., Jacobson T.A. Effects of eicosapentaenoic acid versus docosahexaenoic acid on serum lipids: a systematic review and meta-analy­sis // Curr Atheroscler Rep. – 2011. – Vol. 13 (6). – P. 474-83.

101. Weisman D. et al. Effect of supplemented intake of omega-3 fatty acids on arrhythmias in patients with ICD: fish oil therapy may reduce ventricular arrhythmia // J Interv Card Electrophysiol. – 2017.

102. Weylandt K.H. et al. Omega-3 fatty acids and their lipid mediators. – P. towards an understanding of resolvin and protectin formation. Omega-3 fatty acids and their resolvin/protectin mediators // Prostaglandins and Other Lipid Mediators. – 2012. – Vol. 97 (3-4). – P. 73-82.

103. Xiao Y.F. et al. Blocking effects of polyunsaturated fatty acids on Na+ channels of neonatal rat ventricular myocytes // Proc Natl Acad Sci USA. – 1995. – Vol. 92. – P. 11000-11004.

104. Xie H., Chang Y.N. Omega-3 polyunsaturated fatty acids in the prevention of postoperative complications in colorectal cancer: a meta-analysis // Onco Targets Ther. – 2016. – Vol. 9. – P. 7435-7443.

105. Xiong X.-Y., Yang Q.-W. Rethinking the roles of inflammation in the intracerebral hemorrhage // Translational Stroke Research. – 2015. – Vol. 6 (5). – P. 339-341.

106. Xue B. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids antagonize macrophage inflammation via activation of AMPK/SIRT1 pathway // PLoS ONE. – 2012. – Vol. 7 (10).

107. Yamano T. et al. Impact of eicosapentaenoic acid treatment on the fibrous cap thickness in patients with coronary atherosclero­tic plaque: an optical coherence tomography study // J. Atheroscler. Thromb. – 2015. – Vol. 22. – P. 52-61.

108. Yang D.-Y. et al. Detrimental effects of post-treatment with fatty acids on brain injury in ischemic rats // NeuroToxicology. – 2007. – Vol. 28 (6). – P. 1220-1229.

109. Yokoyama M. et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis // Lancet. – 2007. – Vol. 369. – P. 1090-1098.

110. Yoneda H. et al. Does eicosapentaenoic acid (EPA) inhibit cerebral vasospasm in patients after aneurysmal subarachnoid hemorrhage? // Acta Neurologica Scandinavica. – 2008. – Vol. 118 (1). – P. 54-59.

111. Yoneda H. et al. A prospective, multicenter, randomized study of the efficacy of eicosapentaenoic acid for cerebral vasospasm: the EVAS study // World Neurosurgery. – 2014. – Vol. 81 (2). – P. 309-315.

112. Yoon S. et al. Vasospasm following subarachnoid hemorrhage: evidence against functional upregulation of Rho kinase constrictor pathway // Neurological Research. – 2002. – Vol. 24 (4). – P. 392-394.

113. Zhang M. et al. Omega-3 fatty acids protect the brain against ischemic injury by activating Nrf2 and upregulating heme oxygenase 1 // Journal of Neuroscience. – 2014. – Vol. 34 (5). – P. 1903-1915.

114. Zúñiga J. et al. N-3 PUFA supplementation triggers PPAR-α activation and PPAR-α/NF-κB interaction: anti-inflammatory implications in liver ischemia-reperfusion injury // PLoS ONE. – 2011. – Vol. 6 (12).